Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. Ревматические болезни

Подождите немного. Документ загружается.

Прогноз

Жизненный прогноз при СШ благоприятный, но он существенно

ухудшается у больных с системными проявлениями, особенно при развитии

лимфопролиферативных опухолей.

СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ

Системные васкулиты (СВ) – гетерогенная группа заболеваний, при

которых ишемия и некроз тканей возникает вследствие воспаления

кровеносных сосудов (первичного или вторичного характера по отношению к

основному заболеванию). Клинические проявления васкулитов зависят от

типа, размера и локализации пораженных сосудов, а также активности

системного воспаления. В зависимости от калибра пораженных сосудов

выделяют следующие основные формы СВ:

I. Преимущественное поражение сосудов крупного калибра

 Гигантоклеточный (височный) артериит;

 Артериит Такаясу.

II. Преимущественное поражение сосудов среднего калибра

 Узелковый полиартериит;

 Болезнь Кавасаки.

III. Преимущественное поражение сосудов мелкого и среднего калибра

 Гранулематоз Вегенера;

 Синдром Черджа–Стросса;

IV. Преимущественное поражение сосудов мелкого калибра

 Микроскопический полиангиит (полиартериит);

 Пурпура Шенлейна–Геноха (геморрагический васкулит);

 Эссенциальный криоглобулинемический васкулит;

V. Смешанные состояния (поражение сосудов мелкого, среднего и

крупного калибра)

Болезнь Бехчета;

Облитерирующий тромбангиит

Эпидемиология

СВ относятся к числу относительно редких заболеваний, однако в

последние годы отмечена тенденция к увеличению их распространенности.

Чаще встречаются у мужчин, чем у женщин, могут развиваться в любом

возрасте, но чаще у лиц среднего возраста, за исключением геморрагического

васкулита и болезни Кавасаки, для которых характерно преобладание чаще

больных детского и юношеского возраста. Пик заболеваемости СВ нередко

приходится на зиму и весну.

Этиология

Этиология большинства первичных СВ неизвестна. Только некоторые

формы СВ (и у отдельных больных) удается четко связать с определенными

причинными (или «триггерными») факторами. Так в развитии

геморрагического васкулита имеют значение разнообразные бактериальные

микроорганизмы (стрептококки, стафилококки), вирусы (гепатита В и С,

парвовирус В

, Эпштейна-Барр и др.). Причиной узелкового полиартериита

помимо вируса гепатита В является гиперчувствительность к разнообразным

лекарственным препаратам (антибиотикам, антитуберкулезным и

антивирусным средствам, сывороткам, вакцинам). Гиперчувствительность к

табаку, как полагают, вызывает облитерирующий тромбангиит. При

гранулематозе Вегенера развитию заболевания или его обострению часто

предшествует бактериальная инфекция верхних дыхательных путей, особенно

вызванная золотистым стафилококком и Pneumocystis jiroveci.

Патогенез

Выделяют несколько основных патогенетических механизмов, которые

определяют клинические особенности той или иной формы СВ.

Поражение сосудов, связанное с иммунными комплексами:

 геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна–Геноха);

 эссенциальный криоглобулинемический васкулит;

 узелковый полиартериит, ассоциированный с инфицированием вирусом

гепатита В.

Поражение сосудов, связанное с антинейтрофильными

цитоплазматическими антителами (АНЦА):

 гранулематоз Вегенера;

 микроскопический полиангиит;

 синдром Черджа–Стросса.

Поражение сосудов, связанное с органоспецифическими антителами:

 синдром Гудпасчера (антитела к базальной мембране клубочков почек);

 болезнь Кавасаки, гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу

(антиэндотелиальные антитела).

Поражение сосудов, связанное с нарушением клеточного иммунного

ответа и образованием гранулем:

 гигантоклеточный артериит;

 артериит Такаясу;

 гранулематоз Вегенера.

Особенно большое патогенетическое значение имеют антинейтрофильные

цитоплазматические антитела (АНЦА), реагирующие с различными

ферментами цитоплазмы нейтрофилов (протеиназой-3, миелопероксидазой и

др.), являющимися антигенами. Протеиназа-3 и миелопероксидаза

экспрессируются на мембране нейтрофилов при стимуляции цитокинами

(фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-8) или в процессе апоптоза

нейтрофилов. Связывание ферментов с АНЦА приводит к активации

нейтрофилов и индукции ими хемотаксиса, продукции оксида азота,

гиперэкспрессии молекул адгезии на мембране нейтрофилов и эндотелиальных

клеток, синтезу интерлейкина-8, а также тканевого фактора и тромбомодулина.

Происходит прилипание лейкоцитов и лимфоцитов к эндотелию и

трансэндотелиальная миграция этих клеток в ткани.

Важное значение в патогенезе СВ имеют антитела, реагирующие с цито-

кининдуцированными детерминантами (антигенами) эндотелия, что

обусловливает его повреждение. АНЦА обладают способностью к

перекрестному взаимодействию с эндотелием, т.е. проявляет активность

антиэндотелиальных антител.

При некоторых формах васкулитов, особенно связанных с лекарственной

гиперчувствительностью и инфекциями, также играют важную роль иммунные

комплексы, при гранулематозных васкулитах – клеточные иммунные реакции.

Клинические исследования

Диагностика СВ основывается на результатах клинических,

биохимических, серологических, гистологических и инструментальных

исследований.

Лабораторные нарушения неспецифичны. У большинства больных

выявляются нормохромная анемия, лейкоцитоз, тромбоцитоз, увеличение СОЭ

и СРП. Уровень СРП, как правило, коррелирует с активностью СВ. часто

увеличивается ЦИК. Увеличение уровня печеночных ферментов наблюдается

у больных, инфицированных вирусом гепатита В и С. Изменения анализов

мочи и показателей функционального состояния почек могут наблюдаться при

гранулематозе Вегенера, геморрагическом васкулите, узелковом

полиартериите.

Бактериологическое исследование крови и бронхоальвеолярный лаваж

проводят для исключения инфекции. При подозрении на узелковый

полиартериит и криоглобулинемический васкулит назначается соответственно

определение маркеров вирусов гепатита В и С, ВИЧ, а также по мере

необходимости- цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр, парвовируса В19.

Определение АНФ, РФ назначают в целях дифдиагностики с системным

ревматическим заболеванием, АНЦА – для подтверждения диагноза

гранулематоза Вегенера, микроскопического полиангиита, синдрома Черджа-

Стросса, криоглобулинов – при подозрении на криоглобулинэмический

васкулит, антитела к фосфолипидам – для исключения первичного

антифосфолипидного синдрома, АБМК – при возможном синдроме

Гудпасчера.

Важное место в диагностике СВ занимает морфологическое исследование

биоптатов. При исследовании пораженных участков кожи, почек и легких

положительные результаты выявляются почти в 100% случаев.

Для диагностики узелкового полиартериита, болезни Такаясу и

облитерирующего тромбангиита рекомендуется проведение ангиографии,

позволяющей выявить формирование характерных микроаневризм, стеноз или

окклюзию сосудов. В последнее время с этой целью широко используется

ультразвуковая допплерография (при болезни Такаясу и облитерирующем

тромбангиите) – более доступный и менее травматичный метод.

Диагностика поражений легких, а также определение локализации

процесса при гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите,

гигантоклеточном артериите, артериите Такаясу осуществляется с помощью

рентгенографии легких, компьютерной и магнитно-резонансной томографии.

Используют также функциональные легочные тесты (спирометрию,

исследование диффузионной способности легких), бронхоскопию.

Лечение

ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

К основным группам ЛС, используемым при СВ, относятся

глюкокортикоиды короткого действия (преднизолон, метилпреднизолон) и

цитостатики (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн). При ряде форм СВ

используются экстракорпоральные методы очищения крови (плазмаферез)

и введение внутривенного иммуноглобулина.

МОНОТЕРАПИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ – основной метод лечения

гигантоклеточного артериита и артериита Такаясу, а также некоторых

системных некротизирующих васкулитов (синдрома Черджа-Стросса),

криоглобулинемического васкулита, тяжелых форм геморрагического

васкулита. В связи с высокой частотой прогрессирования заболевания

монотерапия ГКС не используется для лечения гранулематоза Вегенера,

микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита.

В начале заболевания ГКС обычно назначают в несколько приемов в дозе

1 мг/кг/сут, а затем через 7–10 дней при положительной динамике

клинических и лабораторных показателей переходят на однократный прием в

утренние часы. Длительность подавляющей терапии ГКС составляет 3-4

недели. После достижения эффекта дозу ГКС уменьшают по 5 мг в 2 недели с

постепенным замедлением скорости снижения до поддерживающей (0,15-0,2

мг/кг/сут), которая назначается от года до 3-5 лет.

У больных, рефрактерных к стандартной терапии, а также для индукции

ремиссии при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите и

облитерирующем тромбангиите используют пульс-терапию

метилпреднизолоном (0,5–1,0 внутривенно в течение 3 дней). При тяжелом

быстропрогрессирующем поражении сосудов, почек и легких назначается

комбинированная терапия глюкокортикоидами и цитотоксическими

препаратами. Кроме того, цитотоксические препараты назначают больным, у

которых не удается снизить дозу глюкокортикоидов до поддерживающей из-за

обострения заболевания.

ЦИКЛОФОСФАМИД – является препаратом выбора при системных

некротизирующих васкулитах, особенно генерализованном поражении с

вовлечением жизненноважных органов (гранулематозе Вегенера,

микроскопическом полиангиите, узелковом полиартериите (при отсутствии

маркеров репликации вируса гепатита В)), тяжелых формах геморрагического

васкулита и синдроме Черджа-Стросса.

Лечение циклофосфамидом обычно начинают с дозы 2 мг/кг/сутки

(перорально). При быстропрогрессирующем васкулите циклофосфамид

назначают в дозе 4 мг/кг/сутки или в виде пульс-терапии по 10-15 мг/кг/сутки

с интервалами между первыми тремя курсами 2 недели, затем 3 недели.

Длительность лечения циклофосфамидом до 6 мес. При достижении ремиссии

дозировку препарата уменьшают до 1,5 мг/кг/сутки.

Особое значение имеет титрование дозы циклофосфамида, на фоне

лечения которым концентрация лейкоцитов не должна быть ниже

3000–3500/мм

, а нейтрофилов – ниже 1000–1500/мм

. В начале лечения

контроль лейкоцитов осуществляется через день, а после стабилизации их

количества - не реже одного раза в две недели.

У пациентов с почечной недостаточностью (сывороточный креатинин

>500 мкмоль/л) доза циклофосфамида должна быть снижена на 25-50 %.

МЕТОТРЕКСАТ- в дозе 15 мг/нед (максимально 20-25 мг/нед), в

сочетании с ГКС применяют для индукции и поддержания ремиссии при

АНЦА-ассоциированных васкулитах без тяжелого поражения почек и легких,

при рефрактерном течении артериита Такаясу и гигантоклеточного артериита.

АЗАТИОПРИН- применяют для достижения ремиссии (в дозе 2-3 мг/кг/

сутки), при рефрактерном течении артериита Такаясу и гигантоклеточного

артериита, при непереносимости метотрексата и циклофосфамида, для

поддержания ремиссии при других васкулитах.

ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН – препарат выбора для

лечения болезни Кавасаки. При других формах васкулитах применяется в

случаях рефрактерного течения или наличия противопоказаний для

цитостатических препаротов (при инфекционных осложнениях, беременности,

до и после хирургического лечения).

ПЛАЗМАФЕРЕЗ - основные показания: острое прогрессирующее

течение заболевания, проявляющееся быстропрогрессирующим нефритом

(уровень креатинина>500 мкмоль/л) и тяжелым васкулитом, а также

эссенциальный криоглобулинемический васкулит и узелковый полиартериит,

ассоциированный с вирусом гепатита В, тяжелое течение некротических

васкулитов. Назначают 7-10 процедур в течение 14 дней (удаление плазмы в

объеме 60 мл/кг с замещением ее равным объемом 5% человеческого

альбумина), в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (15

мг/кг/сутки) и циклофосфамидом (10 мг/кг/сутки).

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

При наличии маркеров репликации вирусов гепатита В или С применяют

интерферон – альфа. Однако в связи с высокой частотой побочных эффектов в

последнее время при инфекции вирусом гепатита В чаще назначают

Ламивудин в дозе 100 мг/сутки длительностью до 6 мес. в сочетании с ГКС и

плазмаферезом. При инфицировании вирусом гепатита С комбинированную

терапию дополняют Рибавирином (800-1000 мг/сутки).

МИКОФЕНОЛАТ МОФЕТИЛ (2 г/сут), ЛЕФЛУНОМИД (40

мг/сутки) в сочетании с преднизолоном (10 мг/сутки) можно применять для

поддержания ремиссии у больных с гранулематозом Вегенера при

непереносимости или неэффективности метотрексата или азатиоприна.

СУЛЬФАМЕТОКСАЗОЛ/ТРИМЕТОПРИМ -в дозе 160/800 мг 2 раза в

день применяют для лечения гранулематоза Вегенера при ограниченных

формах (поражение ЛОР-органов), в период индукции ремиссии для

профилактики инфекционных осложнений, вызываемых Pneumocystis jiroveci.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА- назначается при артериите

Такаясу и гигантоклеточном артериите в дозе 80-100 мг/сутки для

блокировании агрегации тромбоцитов и освобождения из них веществ,

стимулирующих пролиферацию интимы, совместно со статинами.

ПЕНТОКСИФИЛЛИН- применяют для лечения при СВ

с вазоспастическим и ишемическим синдромами, поражениях кожи и

почек.

РЕФРАКТЕРНОЕ ТЕЧЕНИЕ ВАСКУЛИТА

Наряду с назначением микофеналата мофетила, лефлуномида применяют

биологические препараты: антилимфоцитарный глобулин, антитела к CD

52,

инфликсимаб, ритуксимаб.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Показано при наличие критических, клинически значимых (регионарная

ишемия) стенозов или окклюзий магистральных артерий при артериите

Такаясу, облитерирующем тромбангиите, развитии необратимых

(перифическая гангрена) изменений тканей, субглоточном стенозе при

гранулематозе Вегенера (проводится механическая дилятация трахеи в

сочетании с местным введением ГКС).