Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. Ревматические болезни

Подождите немного. Документ загружается.

ПОЛИМИОЗИТ/ДЕРМАТОМИОЗИТ (ПМ/ДМ)

Эпидемиология

Частота ПМ/ДМ в популяции колеблется от 2 до 10 случаев заболеваний

на 1 млн населения в год. Первичный ДМ и ПМ чаще отмечается у женщин,

чем у мужчин (соотношение 2,5:1); при опухолевом миозите и ювенильном

дерматомиозите соотношение равно 1:1. При миозите, ассоциированным со

смешанным заболеванием соединительной ткани (СЗСТ), соотношение числа

женщин и мужчин составляет 10:1.

Этиология

Инфекционные факторы, по-видимому, играют роль в этиологии ПМ/ДМ.

Начало заболевания (особенно у больных ювенильным ДМ) чаще приходится

на зиму и раннюю весну и совпадает по времени с эпидемиями инфекций.

Генетическая предрасположенность. ПМ/ДМ чаще, чем в популяции в

целом, развивается у монозиготных близнецов и кровных родственников

пациентов. Носительство определенных HLA (HLA-B8/DR3, В14 и В40) более

тесно связано не с самим заболеванием, а с определенными иммунными

нарушениями, в первую очередь, гиперпродукцией миозит-специфических

аутоантител. Так, установлено, что HLA DR3,значительно чаще встречаются у

пациентов с наличием антител Jo-1, чем при других формах миозитов.

Патогенез

Основное значение в патогенезе ПМ/ДМ имеют клеточные и гуморальные

иммунные реакции. При развитии ПМ/ДМ происходит инфильтрация

пораженной мышцы Т- и В-лимфоцитами, а также макрофагами,

находящимися в активированном состоянии. В случае ДМ основную роль

играют CD4+ Т-лимфоциты, макрофаги и В-лимфоциты; в случае ПМ —

цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты. Наряду с этим, имеет место проявление

цитотоксической активности Т-клеток в отношении миофибрилл.

Многочисленные данные свидетельствуют о важной роли гуморального

иммунного ответа, приводящего к комплемент-зависимому повреждению

микрососудов; этот тип ответа преобладает при ДМ.

В патогенезе ПМ большое значение имеют клеточные цитотоксические

реакции, опосредуемые CD8+ Т-лимфоцитами, при этом отсутствуют

признаки васкулопатии или иммунокомплексного поражения сосудов.

Клиника

Варианты дебюта заболевания довольно разнообразны. У большинства

пациентов отмечаются недомогание, общая слабость, поражение кожи с

последующим, постепенно прогрессирующим (в течение нескольких недель)

нарастанием слабости в проксимальных группах мышц. У некоторых больных,

особенно у детей и лиц молодого возраста, может наблюдаться острое начало,

характеризующееся быстрым развитием миалгий, лихорадки и похудания. У

мужчин пожилого возраста возможно развитие миозита с "включениями".

Особенностями этого варианта являются очень медленное развитие мышечной

слабости (в течение 5-10 лет) в дистальных группах мышц. У пациентов с

амиотрофическим ДМ основным проявлением заболевания в течение очень

долгого времени является типичное поражение кожи при отсутствии

мышечной слабости. При наличии "антисинтетазного" синдрома,

характеризующегося острым началом, интерстициальным поражением легких,

лихорадкой, симметричным артритом, феноменом Рейно, поражением кожи

кистей по типу "руки механика", наиболее ранними проявлениями заболевания

могут быть феномен Рейно, полиартралгии и одышка, обусловленная

интерстициальным легочным фиброзом. Достаточно редко (в 5% случаев)

заболевание может начинаться с поражения мышц глотки и гортани, ведущих

к дисфонии, дисфагии, аспирационной пневмонии, что ошибочно может

трактоваться как проявление инсульта.

Поражение мышц

Ведущим признаком ДМ/ПМ является симметричная слабость

проксимальных групп мышц верхних и нижних конечностей и мышц,

участвующих в сгибании шеи. Это приводит к затруднениям при вставании с

низкого стула, посадке в транспорт, умывании и причесывании, подъеме

головы с подушки. Наряду с этим появляется неуклюжая ковыляющая

походка; больные часто падают и не могут подняться без посторонней

помощи. Поражение мышц глотки, гортани и пищевода приводит к дисфонии,

затруднению при глотании пищи, приступам кашля. Вовлечение в

патологический процесс дистальной мускулатуры наблюдается редко, в

основном, при миозите с "включениями". Помимо мышечной слабости у

больных могут отмечаться миалгии, уплотнения, отек мышц и их

болезненность при пальпации. У пациентов, длительно страдающих ПМ/ДМ,

особенно при отсутствии адекватной терапии, возможно развитие мышечных

атрофий.

Поражение кожи

Для ДМ характерны:

 гелиотропная сыпь - пурпурно-красные эритематозные высыпания на

веках (симптом «очков»), скулах, крыльях носа, в зоне "декольте" и на

верхней части спины;

 признак Готтрона - пурпурно-красная, шелушащаяся, слегка

приподнимающаяся или плоская сыпь на разгибательной поверхности кистей

над суставами;

 эритема на разгибательной поверхности конечностей над локтевыми и

коленными суставами.

При ДМ и ПМ могут встречаться: «рука механика» (покраснение,

шелушение и растрескивание кожи ладоней), околоногтевая эритема,

телеангиэктазии, фотодерматит, кожный зуд.

Поражение суставов

Двустороннее симметричное поражение чаще мелких суставов кистей и

лучезапястных, реже — локтевых и коленных. Напоминает поражение при

ревматоидном артрите. Обычно имеет преходящий характер, быстро

купируется при назначении глюкокортикоидов, иногда предшествует

развитию мышечной слабости.

Описано развитие хронического деформирующего артрита с подвывихами

суставов кистей, но без эрозивных изменений по рентгенологическим данным.

Кальциноз

Развивается на поздних стадиях ПМ/ДМ, чаще при ювенильном ДМ.

Кальцификаты чаще локализуются подкожно или в соединительной ткани,

вокруг мышечных волокон, а также в зонах микротравматизации над

локтевыми и коленными суставами, на сгибательных поверхностях пальцев и

ягодицах.

Поражение легких

Поражения легких могут проявляться:

 поражением межреберных и диафрагмальных мышц, что приводит к

экспираторной одышке и дыхательной недостаточности;

 развитием аспирационной пневмонии вследствие нарушения глотания;

 быстропрогрессирующим фиброзирующим альвеолитом,

характеризующимся непродуктивным кашлем, быстро прогрессирующей

дыхательной недостаточностью;

 медленно прогрессирующим фиброзирующим альвеолитом с

постепенным развитием одышки и присоединением кашля;

 фиброзирующим альвеолитом с субклиническим течением, который у

некоторых больных выявляется только при специальном обследовании

(компьютерной томографии).

Для диагностики поражения легких и выявления легочной гипертензии

используются рентгенологическое исследование, ЭХОКГ, по показаниям -

компьютерная томография.

Поражение сердечно-сосудистой системы

Поражение сердца нередко отмечается у больных ДМ/ПМ, но в

большинстве случаев протекает бессимптомно. Иногда при специальном

обследовании (суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру) выявляются

нарушения ритма и проводимости. Застойная сердечная недостаточность,

обусловленная развитием миокардита или миокардиофиброзом, развивается

редко.

Синдром Рейно чаще наблюдается при ДМ, антисинтетазном синдроме и

у больных с перекрестным синдромом. Описаны также инфаркты

околоногтевого ложа, петехии, сетчатое ливедо.

Поражение почек

Поражение почек наблюдается редко. Возможно развитие протеинурии и

нефротического синдрома. Выраженная миоглобинурия может приводить к

ОПН.

Диагностика

Изменения в общем анализе крови неспецифичны. Редко наблюдаются

увеличение СОЭ, анемия.

При биохимическом исследовании крови может выявляться увеличение

концентрации креатинфосфокиназы (КФК), КФК-МВ, альдолазы, АЛТ, АСТ,

ЛДГ. Уровень КФК отличается более высокой чувствительностью и

специфичностью по сравнению с другими лабораторными показателями.

При иммунологическом исследовании обнаруживают появление "миозит-

специфических" антител — антител к аминоацилсинтетазам транспортной

РНК (антисинтетазные антитела): к гистидин (Jo-1), треонил (PL-7), глицин

(EJ), лизин, изолейцин (OJ), аланин (PL-12) тРНК-синтетазам и некоторые

другие. Антитела Jo-1 выявляются у половины больных ПМ/ДМ, другие

антисинтетазные антитела — в 5% случаев. Продукция антисинтетазных

антител сочетается с развитием "антисинтетазного" синдрома.

Игольчатая электромиография (ЭМГ)

При игольчатой ЭМГ выявляют признаки патологической спонтанной

активности миофибрил (потенциалы фибрилляции, сложные повторяющиеся

разряды и др.) при раздражении и в покое, а также короткие

низкоамплитудные полифазные потенциалы при сокращении мышц.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

МРТ мышечной ткани позволяет провести раннюю диагностику

заболевания благодаря выявлению отека мышечной ткани, являющегося

индикатором активности болезни.

Мышечная биопсия

Для подтверждения диагноза ДМ/ПМ во всех случаях необходима

биопсия мышц. Наиболее характерным признаком этих заболеваний является

хроническая воспалительная инфильтрация мононуклеарными клетками, в

основном лимфоцитами, локализующаяся в мышцах, вокруг сосудов и фасций,

а также дегенерация, некроз и фагоцитоз миофибрилл. Наряду с этим

выявляются признаки васкулопатии, проявляющиеся поражением

эндотелиальных клеток (некроз, капиллярный тромбоз). На поздних стадиях

ПМ и ДМ могут также обнаруживаться атрофия мышечных фибрилл, фиброз,

замещение жировой тканью.

Диагностические критерии ПМ/ДМ (К. Tanimoto et al, 1995)

1. Поражение кожи:

 гелиотропная сыпь (пурпурно-красные эритематозные высыпания

на веках);

 признак Готтрона (пурпурно-красная, шелушащаяся, атрофическая

эритема или пятна на разгибательной поверхности кистей над

суставами);

 эритема на разгибательной поверхности конечностей над

локтевыми и коленными суставами

2. Проксимальная мышечная слабость (верхние и нижние конечности и

туловище)

3. Повышение уровня КФК и/или альдолазы в сыворотке

4. Боли в мышцах при пальпации или миалгии

5. Миогенные изменения при ЭМГ (короткие полифазные потенциалы

моторных единиц со спонтанными потенциалами фибриляции)

6. Обнаружение антител Jo-1 (антитела к гистидил тРНК-синтетазе)

7. Недеструктивный артрит или артралгии

8. Признаки системного воспаления (лихорадка более 37°С, увеличение

концентрации С-реактивного белка или увеличение СОЭ более 20 мм/час).

9. Морфологические изменения, соответствующие воспалительному

миозиту (воспалительные инфильтраты в скелетных мышцах с дегенерацией

или некрозом мышечных фибрилл, активный фагоцитоз или признаки

активной регенерации)

Диагноз ДМ (чувствительность 94,1%, специфичность 90,3%)

устанавливают при наличии, по крайней мере, одного типа поражения кожи и

не менее четырех других признаков (пункты 2—9). Диагноз ПМ

(чувствительность 98,9%, специфичность 95,2%) устанавливают при наличии

не менее четырех признаков (пункты 2—9).

МИОЗИТ, СОЧЕТАЮЩИЙСЯ СО

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Миозит, ассоциирующийся с опухолями, составляет примерно 20% от

всех случаев ИВМ. На фоне злокачественных новообразований

преимущественно возникает ДМ, а не ПМ. Частота заболевания одинакова у

мужчин и женщин (1:1). Опухоли могут развиваться до появления признаков

ИВМ, одновременно с ними или после их появления. Частота злокачественных

новообразований при ПМ/ДМ в 12 раз выше, чем в популяции.

Риск злокачественных новообразований выше при наличии васкулита,

некроза кожи, амиотрофического дерматомиозита.

Риск злокачественных новообразований ниже при наличии: легочного

фиброза, миозит-специфических аутоантител, других системных проявлениях

СЗСТ.

Локализация и тип опухолей, сочетающихся с миозитом, совпадает с их

распределением по частоте в соответствующей возрастной группе. Наиболее

вероятными новообразованиями являются рак яичника и носоглоточный рак.

Для исключения опухолевого генеза миозита во всех случаях ДМ/ПМ

необходимо проводить традиционный онкопоиск.

МИОЗИТ С ВНУТРИКЛЕТОЧНЫМИ

ВКЛЮЧЕНИЯМИ

Миозит с "включениями" чаще развивается у мужчин пожилого возраста.

Этот вариант миозита характеризуется очень медленным развитием слабости и

атрофии не только в проксимальных, но и в дистальных группах мышц,

асимметричностью поражения, незначительным повышением КФК, редким

сочетанием с СЗСТ и злокачественными новообразованиями, отсутствием

миозитспецифических и других антител, резистентностью к

глюкокортикоидам.

Морфологическими признаками при исследовании мышц являются:

«очерченные вакуоли», крупные внутриядерные и

внутрицитоплазматические включения , определяемые при световой

микроскопии, и микротубулярные элементы, выявляемые при электронной

микроскопии.

МИОЗИТ, СОЧЕТАЮЩИЙСЯ С СЗСТ

(ПЕРЕКРЕСТНЫЙ СИНДРОМ)

Симптомы миопатии в рамках перекрестного синдрома могут

превалировать в клинической картине ССД, СКВ, РА, синдрома Шегрена,

системных васкулитов. Для перекрестных синдромов характерны: большая

частота синдрома Рейно и полиартрита; очень высокие титры АНФ (при

отсутствии миозит-специфических аутоантител); хороший ответ на ГК;

увеличение КФК (в той же степени, что и при идиопатическом ПМ/ДМ); такие

же гистологические изменения в мышцах, как и при идиопатических формах

заболевания.

Лечение

Препаратами выбора являются глюкокортикостероиды (ГКС)

короткого действия.

В зависимости от тяжести заболевания начальная доза

ПРЕДНИЗОЛОНА колеблется от 1 до 2 мг/кг/сутки, но не более 100 мг в

сутки. Поскольку улучшение состояния больных ПМ/ДМ развивается

медленнее, чем при других ревматических заболеваниях (в среднем через 1—3

месяца), при отсутствии положительной динамики в течение 4 недель следует

увеличить дозу ГКС. После достижения эффекта (нормализация мышечной

силы и КФК) дозу ГКС постепенно снижают до поддерживающей, каждый

месяц примерно на 1/4 от первоначальной.

Пульс-терапия ГКС применяется, главным образом, при ювенильном

миозите. В этом случае она может предотвратить быстрое прогрессирование

миопатии и развитие кальциноза. При ПМ/ДМ у взрослых пульс-терапию ГКС

следует применять при быстром прогрессировании дисфагии (риск

аспирационной пневмонии) и развитии системных проявлений (миокардита,

альвеолита).

Другие препараты

В настоящее время рекомендуется раннее назначение цитостатиков,

прежде всего, метотрексата, позволяющее быстрее перевести больных на

поддерживающую дозу ГКС.

МЕТОТРЕКСАТ назначается внутрь или подкожно в дозе 7,5—25 мг в

неделю. Лечение следует назначать с 7,5 мг в неделю, постепенно увеличивая

дозу до оптимальной.

АЗАТИОПРИН уступает по эффективности метотрексату.

Максимальный эффект этого препарата развивается позже (в среднем через 6

—9 месяцев). Азатиоприн назначается внутрь в дозе 2 —3 мг/кг в сутки (100—

200 мг/сутки), поддерживающая доза составляет 50 мг в день.

ЦИКЛОФОСФАМИД редко эффективен при ПМ/ДМ, но является

препаратом выбора при интерстициальном легочном фиброзе; в этом случае

циклофосфамид назначается по 1- 2 мг/кг/день.

АНТИМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ГИДРОКСИХЛОРОХИН)

иногда позволяют контролировать кожные проявления ДМ. Их используют

также для поддерживающей терапии в сочетании с низкими дозами ГКС.

Пациентам с резистентными к ГКС формами ПМ/ДМ, а также при

наличии прогрессирующего интерстициального легочного фиброза,

назначают:

 ЦИКЛОСПОРИН А внутрь по 2,0—3,5 мг/кг/сутки.

 МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ - селективный

иммунодепрессант антиметаболического действия. Применяется в

начальной дозе 500 мг 2 раза в день с дальнейшим увеличением до 1000

мг 2 раза в день

 ВНУТРИВЕННЫЙ ИММУНОГЛОБУЛИН — эффективный

метод лечения ДМ (особенно ювенильного) у пациентов с рефрактерным