Ребров А.П., Скрябина Е.Н., Александрова О.Л., Никитина Н.М. Ревматические болезни

Подождите немного. Документ загружается.

-ММФ и ЦФ обладает одинаковой

эффективностью

НПВП

Используют для купирования конституциональных и мышечно-скелетных

проявлений СКВ, а также умеренно выраженного серозита. У больных СКВ

чаще, чем у больных с другими заболеваниями, при их применении

развивается нарушение функции почек и наблюдаются некоторые необычные

побочные эффекты (гепатит, асептический менингит).

Аминохинолиновые лекарственные средства

Препараты этой группы эффективны при поражениях кожи, суставов,

конституциональных нарушениях; предотвращают обострения у пациентов с

умеренно выраженной активностью болезни; снижают уровень липидов и

уменьшают риск тромботических осложнений.

В первые 3-4 месяца доза гидроксихлорохина составляет 400 мг/сутки,

затем - 200 мг/сутки. Наиболее опасным побочным эффектом является

ретинопатия, поэтому в процессе лечения необходимо один раз в год

проводить полное офтальмологическое обследование.

Глюкокортикоиды (ГКС)

ГКС короткого действия (преднизолон и метилпреднизолон) являются

наиболее эффективными ЛС для лечения СКВ. Перед их назначением

необходимо исключить инфекцию, которая может симулировать обострение

СКВ (лихорадка, легочные инфильтраты, гематурия с лейкоцитурией и др.).

Доза ГКС зависит от активности заболевания:

 небольшие дозы (< 10 мг/сутки) назначают при низкой активности;

 средние дозы ГКС (20- 40 мг/сутки) рекомендуют при умеренной

активности (обострение артрита, полисерозита, гемолитическая анемия,

тромбоцитопения и др.) в течение 4 недель с постепенным снижением до

поддерживающей дозы;

 высокие дозы (1 мг/кг/сутки и более) показаны при высокой активности

СКВ (риск быстрого развития необратимых поражений жизненно важных

органов). Длительность приема высоких доз ГКС в зависимости от

клинического эффекта колеблется от 4 до 12 недель. Снижение дозы следует

проводить постепенно под тщательным клинико-лабораторным контролем, а

поддерживающие дозы (5—10 мг/сутки) необходимо принимать в течение

многих лет;

 пульс-терапия (500-1000 мг метилпреднизолона в/в капельно в течение

не менее 30 минут три дня подряд) является эффективным методом лечения,

позволяющим достичь быстрого контроля многих проявлений СКВ, а в

дальнейшем вести пациентов на более низких дозах ГКС. При длительном

приеме ГКС особое значение имеют профилактика и тщательное отслеживание

побочных эффектов (остеопороза, инфекции, артериальной гипертензии и др.).

Цитотоксические лекарственные средства

Цитотоксические ЛС назначаются при СКВ в следующих случаях:

 при наличии высокой активности болезни;

 при активном волчаночном нефрите;

 при невозможности достигнуть достаточного эффекта только с

помощью ГКС;

 при необходимости уменьшения суточной дозы ГКС в случае

сохраняющейся воспалительной активности.

Выбор цитотоксических ЛС зависит от особенностей течения, характера

поражения внутренних органов и эффективности предшествующей терапии.

ЦИКЛОФОСФАМИД (ЦФ) является ЛС выбора при:

 волчаночном нефрите (пролиферативном, мембранозном);

 тяжелом поражении ЦНС;

 тромбоцитопении;

 легочных геморрагиях;

 интерстициальном легочном фиброзе;

 генерализованном васкулите.

Основная схема лечения циклофосфаном состоит в программном

введении ЦФ (в/в болюсное введение в дозе 0,5—1 г/м

ежемесячно в течение

шести месяцев, а затем каждые три месяца в течение двух лет) в сочетании с

пероральным приемом ГКС. Возможно применение комбинированной пульс-

терапии циклофосфамидом и метипредом (преднизолоном) по вышеуказанной

схеме.

АЗАТИОПРИН, МЕТОТРЕКСАТ И ЦИКЛОСПОРИН А показаны для

терапии менее тяжелых, но резистентных к ГКС проявлений СКВ, а также в

качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей вести

пациентов на более низких дозах ГКС. Наряду с этим, вышеуказанные ЛС

имеют и индивидуальные особенности в лечении этого заболевания.

Азатиоприн наиболее часто применяется в дозах 100-150 мг в день для

поддержания ремиссии волчаночного нефрита после программной терапии

циклофосфамидом, для лечения поражений кожи и серозитов; возможно также

его использование при резистентных к ГКС формах аутоиммунной

гемолитической анемии и тромбоцитопении.

Метотрексат в дозе 10-15 мг в неделю эффективен при стойком

суставном синдроме и некоторых формах поражения ЦНС.

Циклоспорин А (< 5 мг/кг/сут) - препарат второго ряда для лечения

нефротического синдрома, связанного с мембранозным волчаночным

нефритом, а также при резистентной к другим видам терапии

тромбоцитопении.

Показанием для назначения внутривенного иммуноглобулина при СКВ

являются тяжелые поражения ЦНС, выраженная тромбоцитопения,

присоединение бактериальной инфекции.

МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ

У больных с рефрактерным к циклофосфамиду волчаночным нефритом

показано лечение микофенолата мофетилом (ММФ). Кроме того, ММФ

благодаря наличию цитостатической, а не цитотоксической активности реже

вызывает побочные эффекты, чем циклофосфамид и азатиоприн.

Терапевтическая доза ММФ составляет 2-3 г с сутки, поддерживающая – 1 г в

сутки; препарат принимается внутрь в 2 приема.

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫЕ ПРОЦЕДУРЫ

Плазмаферез используют для лечения наиболее тяжелых больных с

быстро нарастающим нарушением функций жизненно важных органов в

сочетании с активной терапией ЦФ и ГКС. Он эффективен при цитопении,

криоглобулинемии, васкулите, поражении ЦНС, тромботической

тромбоцитопенической пурпуре. Плазмаферез проводится курсом по 3-6

процедур через день или 2 раза в неделю, а также синхронно с программной

терапией ЦФ и ГКС – 1 раз в месяц в течение 6 месяцев–1 года. Для

предупреждения синдрома «рикошета» плазмаферез сочетается с

последующей пульс-терапией ЦФ и ГКС.

При развитии ХПН показаны программный гемодиализ и трансплантация

почки.

Согласно рекомендации EULAR (2007) также необходимо выполнение

следующих рекомендаций:

 Соблюдение рекомендаций общего характера: применение

солнцезащитных кремов, отказ от курения, контроль веса, физические

упражнения

 Выбор исходных доз ГКС, тактики снижения ГКС, длительности

терапии в зависимости от диагноза, активности заболевания; при

стабилизации состояния – использование ГКС в минимально возможных

дозах

 Оценка сопутствующей патологии (в первую очередь, наличие

язвенной болезни, артериальной гипертензии, сахарного диабета, очагов

хронической инфекции) и факторов риска развития побочных эффектов

 Для предупреждения побочных эффектов ГКС - назначение

препаратов кальция и витамина Д при дозе ГКС>7,5 мг в день и

длительности терапии >3 месяцев или бифосфонатов - в зависимости от

показателей МПКТ и наличия факторов риска; по показаниям –

использование гастропротекторов (применение высоких и средних доз

ГКС, наличие факторов риска развития гастропатии), статинов.

Прогноз

Смертность при СКВ в три раза выше, чем в популяции. В настоящее

время выживаемость больных существенно повысилась и достигает через 10

лет после постановки диагноза 80%, а через 20 лет — 60%. В начале

заболевания смертность больных СКВ связана с тяжелым поражением

внутренних органов (почек и ЦНС) и интеркуррентной инфекцией, а на

поздних стадиях болезни часто обусловлена атеросклеротическим поражением

сосудов.

К факторам, ассоциирующимся с неблагоприятным прогнозом,

относятся: поражение почек (особенно диффузный пролиферативный

гломерулонефрит), артериальная гипертензия, начало заболевания в детском и

подростковом возрасте, мужской пол, поражения ЦНС (кома, судороги,

поперечный миелит), волчаночный пневмонит (геморрагический альвеолит),

тромбоцитопения, антифосфолипидный синдром, высокая активность

заболевания, присоединение инфекции, осложнения лекарственной терапии.

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

Системная склеродермия (ССД) — аутоиммунное заболевание

соединительной ткани с характерным поражением кожи, сосудов, опорно-

двигательного аппарата и внутренних органов, в основе которого лежат

нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз.

Эпидемиология

Системная склеродермия - достаточно редкое заболевание. Частота ССД

колеблется от 3,6 до 19,0 на 1 млн. населения в год. Заболевание чаще

встречается у женщин (соотношение 5-7 к 1) в возрасте 30—60 лет.

Классификация

Выделяют следующие основные формы ССД:

 пресклеродермия

 диффузная кожная склеродермия

 лимитированная кожная склеродермия

 перекрестный синдром

 склеродермия без склеродермы (висцеральная форма ССД)

 ювенильная склеродермия

 индуцированная склеродермия

Этиология

Этиология ССД сложна и недостаточно изучена. В развитии заболевания

имеют значение следующие факторы:

 экзогенные: инфекция охлаждение, травма, вибрация, длительный

контакт с поливинилхлоридом, кремниевой пылью, а также медикаментозные

воздействия (блеомицин, L-триптофан);

 эндогенные: нейроэндокринные сдвиги, стресс, беременность,

менопауза, генетические маркеры (НLА А9, В35, В8, DR1, DR3, DR5, DR11,

DR52).

Патогенез

Основу патогенеза составляют нарушения иммунитета,

фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующие на уровне

основных клеточных (иммунокомпетентные клетки- эндотелий-фибробласты-

клетки крови) и рецепторно-лигандных систем (молекулы клеточной адгезии,

факторы роста, цитокины).

Активация сосудистого эндотелия и гладкомышечных клеток приводят к

утолщению интимы, сужению просвета сосудов микроциркуляторного русла,

тромбозам. Дисфункция эндотелия - наиболее ранний этап патогенеза ССД,

лежащий в основе эндотелийзависимой регуляции кровотока,

вазоспастических реакций (синдром Рейно). О степени повреждения

эндотелия судят по повышению уровня фактора фон Виллебранда,

растворимых клеточных молекулах адгезии (pVCAM-1, Е-селектин и др.),

уменьшению содержания ангиотензинпревращающего фермента.

Большое значение имеет иммунное воспаление с нарушением клеточного

и гуморального иммунитета - активация Т-клеток и дисрегуляция в системе

Th1- Th2 – клеток, повышение уровня отдельных цитокинов, наличие

специфических антител (антицентромерных, антитопоизомеразных – анти-Scl-

70, РНК-антител, АНЦА, антител к эндотелию, различным компонентам

соединительной ткани). Иммунные нарушения предшествуют развитию

быстро прогрессирующего фиброза в дерме, суставах, легких и других

органах.

Характерное для ССД коллагено- и фиброзообразование занимает

центральное место в патогенезе ССД и определяет нозологическую специфику

заболевания. Фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов ведет

к избыточной продукции компонентов межклеточного матрикса, увеличению

неофибриллогенеза и генерализованному фиброзу.

Клиника

Клиническая картина ССД отличается большой полиморфностью и

полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от

маломанифестных, относительно благоприятных форм, до генерализованных,

быстро прогрессирующих и фатальных.

Из общих проявлений заболевания наиболее характерна потеря массы

тела и лихорадка (чаще - субфебрилитет), наблюдающиеся в период

генерализации или быстрого прогрессирования ССД.

Выделяют три варианта течения заболевания и три степени активности.

Острое, быстро прогрессирующее течение с высокой степенью активности

ССД характеризуется развитием генерализованного фиброза кожи (диффузная

форма) и внутренних органов (сердца, легких, почек) в первые два года от

начала заболевания. При этом течении наблюдаются выраженные изменения

лабораторных показателей. Раньше при остром течении ССД нередко

наступал летальный исход. Современная активная терапия улучшила прогноз у

этой тяжелой категории больных.

При подостром, умеренно прогрессирующем течении с первой или второй

степенью активности преобладают признаки иммунного воспаления (плотный

отек кожи, артрит, миозит), нередко отмечается оверлап-синдром. Фиброзные

изменения при таком течении выражены в меньшей степени и развиваются

медленнее.

Для хронического медленно прогрессирующего течения ССД с I

(минимальной) степенью активности типична сосудистая патология в дебюте

заболевания (многолетний синдром Рейно), а также постепенное развитие

умеренных кожных изменений (лимитированная форма), нарастание

сосудистых ишемических расстройств, висцеральной патологии (поражение

пищеварительного тракта, легочная гипертензия).

Основные клинические признаки

Синдром Рейно

Синдром Рейно — симметричный пароксизмальный вазоспазм,

характеризующийся последовательным изменением окраски кожи пальцев

(побеление, цианоз, покраснение) и сопровождающийся ощущением

напряжения, онемения и болезненности.

Синдром Рейно нередко является одним из начальных проявлений

заболевания. Он наблюдается в 90% случаев при диффузной форме ССД и в

99% - при лимитированной. Синдром Рейно сочетается с кожным фиброзом

и изъязвлениями кожи пальцев. Тяжесть этого феномена зависит от

интенсивности вазоспазма и выраженности структурных нарушений в

дигитальных артериях, а отсутствие синдрома Рейно ассоциируется с риском

поражения почек.

Поражение кожи

Для ССД характерна стадийность поражения кожи: плотный отек,

индурация, атрофия. Плотный отек кожи всегда начинается с дистальных

отделов верхних и нижних конечностей и может распространяться на

проксимальные отделы, лицо и туловище. В дальнейшем формируется

маскообразное выражение лица, «кисетный» рот, склеродактилия,

сгибательные контрактуры кисти, трофические нарушения (дигитальные

рубчики и язвы, деформация ногтей) появляются гиперпигментации и

депигментации кожи. В развернутой стадии заболевания часто появляются

телеангиэктазии, иногда развивается подкожный кальциноз (синдром

Тибьерже - Вайссенбаха), возникающий в местах с повышенным риском

травматизации (кончики пальцев, локти, колени).

Поражение опорно-двигательного аппарата

 Артрит лучезапястных, коленных и мелких суставов кистей относится к

числу наиболее частых и ранних проявлений ССД; отличается от РА

преобладанием фиброзных, а не деструктивных изменений.

 сгибательные контрактуры возникают из-за поражения связок и

прогрессирующего уплотнения кожи, сочетание их с характерными

деформациями ногтей обозначают как симптом «когтистой лапы»;

 остеолиз ногтевых фаланг развивается вследствие сосудисто-

трофических нарушений и клинически проявляется укорочением и

деформацией пальцев рук и ног;

 миозит (проксимальная мышечная слабость, увеличение КФК,

изменения при ЭМГ и мышечной биопсии);

 атрофия мышц.

Поражение пищеварительного тракта

При ССД наблюдается вовлечение в патологический процесс следующих

отделов пищеварительного тракта:

 пищевода: диффузное расширение, сужение в нижней трети, дисфагия,

ослабление перистальтики, симптомы рефлюкс-эзофагита, возможное развитие

эрозий и язв пищевода;

 желудка и двенадцатиперстной кишки: боли в животе, тошнота и рвота;

 кишечника: метеоризм, боли в животе, синдром нарушения всасывания,

чередование диареи и запоров, частичная непроходимость.