Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Наряду с ацидозом снижение чувствительности тканей, в первую

очередь, ткани скелетных мышц, к инсулину также может влиять на

развитие истощения, которое, кстати, не корректируется ни адаптиро

ванной диетой, ни парентеральным питанием. В качестве фактора

резистентности клеток к инсулину рассматривается повышенный

уровень соматотропного гормона.

Характерный для уремии оксидативный стресс сопровождается

окислением плазменных белков, при этом основной его мишенью

является альбумин (Himmelfarb J., McMonagle Е., 2001). Показана,

с одной стороны, четкая связь истощения при уремии с оксидатив-

ным стрессом, а с другой — связь маркеров оксидативного стресса,

таких как содержание миелопероксидазы в сыворотке крови, с пло

хой выживаемостью пациентов (Kalantar-Zadeh К., Balakrishnan V.S.,

2006).

Следует также иметь в виду, что у больных, находящихся на гемо

диализе, помимо прочего, происходит потеря в диализат белков и

аминокислот (Lim V.S., Kopple J.D., 2000).

При уремии не только активизируется катаболизм белков, но и

нарушается углеводный обмен, в том числе и у больных, у которых

ХПН не вызвана диабетической нефропатией. Снижение клубочковой

фильтрации сопровождается резистентностью к инсулину с ее нарас

танием по мере повышения концентрации в крови азотистых веществ,

снижением интенсивности анаэробного гликолиза, усилением эндо

генной продукции глюкозы и инсулина (Rigalleau V., Gin Н., 2005).

При уремии отмечается повышенное содержание в крови как инсули

на, так и глюкагона (Hoffsten P., Klahr S., 1984), которые, как уже

упоминалось, подавляют аппетит.

Перекисное окисление липидов. Оксидативный стресс является

характерным для уремии биохимическим феноменом, связанным, по

крайней мере отчасти, с активацией супероксид-продуцирующего

фермента НАДФ-Н-оксидазы и снижением активности супероксид-

дисмутазы. Оксидативный стресс при уремии играет роль в патогене

зе артериальной гипертензии (окисление NO и арахидоновой кислоты

и перестройка сосудов), поражения сердца и сосудов (окисление ли-

попротеидов, атерогенез), неврологических нарушений (нитрирование

белков головного мозга, окисление миелина), анемии (укорочение

срока жизни эритроцитов), воспаления (активация ядерного фактора

каппа В), фиброза, апоптоза и ускоренного старения организма

(Tepel М., 2003; Vaziri N.D., 2004).

190

При спектрофотометрическом и иммунологическом исследовании

крови 117 больных ХПН было выявлено, что по сравнению с конт

рольной группой у них было снижено содержание антиоксидантов

(супероксиддисмутазы, витаминов Е и С), но повышена концентрация

продуктов ПОЛ (малонового диальдегида и общих карбонильных

соединений), а также С-реактивного белка (Li Z. et al., 2006). На се

годняшний день установлена связь активации ПОЛ с нефрогенной

анемией, и показано, что коррекция анемии с помощью рекомбинант

ного эритропоэтина ведет к снижению содержания в крови продуктов

ПОЛ и, следовательно, уменьшению вероятности сердечно-сосудис

тых осложнений (Lahera V. et al., 2006), поскольку выраженность ли-

пидоза артерий, как продемонстрировано в эксперименте на кроликах

с введением им продуктов интенсивного окисления белков, четко

коррелирует с ПОЛ (Liu S.X. et al„ 2006).

Существенным моментом в развитии оксидативного стресса при

уремии является повышение миелопероксидазной активности нейтро-

фильных лейкоцитов, связанное с самой уремией, но не с применени

ем диализа (Capeillere-Blandin С. et al., 2006).

Уремическая кардиомиопатия. В опыте с парциальной нефрэк-

томией у крыс с последующим исследованием кардиомиоцитов in vitro

показано, что для ранней уремии характерно нарушение их релакса

ции, связанное, в свою очередь, с нарушением обмена кальция

(McMahon А.С. et al., 2006). Повышенное содержание фосфора в кро

ви через 2 месяца от начала эксперимента приводило у крыс к разви

тию гипертрофии левого желудочка сердца, хотя и не сопровождалось

кальцинозом сосудов (Neves K.R. et al„ 2004).

В другом эксперименте показано, что сыворотка уремических боль

ных вызывает угнетение фермента К

/№

-АТФазы и времени вос

становления длины кардиомиоцитов in vitro после их сокращения

(Periyasamy S.M. et al., 2001).

Имеются данные о развитии при уремии резистентности кардиомио

цитов к гормону роста, сопровождающейся снижением окислительно

го фосфорилирования в миокарде (Zheng Z. et al., 2005). Показано

в эксперименте (Harwood S.M. et al., 2003), что повреждение кардио

миоцитов связано с активностью цистеиновых протеаз — калпаина и

каспазы-3, активность которых повышается при уремии.

Поражение сердечной мышцы сопровождается нарастанием содер

жания в крови белка кардиомиоцитов тропонина, в том числе у боль

ных, не находящихся на гемодиализе. Установлено, что чем ниже

191

клубочковая фильтрация, тем выше уровень тропонина Т (р<0,001),

но не тропонина I, и что высокий уровень тропонина Т у больных

с уремией ассоциируется с плохим прогнозом в отношении выживае

мости (Abbas N.A. et al., 2005).

Среди факторов, влияющих на развитие уремической кардиомио-

патии, помимо оказывающих непосредственное токсическое воздейст

вие на клетки, выделяют также артериальную гипертензию и наруше

ния липидного обмена. Уремическая кардиомиопатия зависит не толь

ко от выраженности ХПН, но и от ее длительности. Одной из причин

развития гипертрофии кардиомиоцитов считают определенную сте

пень энергетического дефицита, возникающую в клетках миокарда уже

на начальной стадии ХПН. Энергетический метаболизм кардиомио

цитов в большей мере, чем в норме, смещен в сторону преимуществен

ного использования жирных кислот в ущерб углеводам. Показано

(Орлов А.В., 1986), что в основе изменений электрических и сократи

тельных свойств миокарда лежит нарушение внутриклеточного обме

на Са

— повышение содержания внутриклеточного ионизированно

го Са

и уменьшение его связывания во внутриклеточных хранили

щах. Вместе с тем влияние анемии, характерной для больных ХПН,

не нашло статистического подтверждения (Shik J., Parfrey P. S., 2005).

Другие авторы (Rasic S. et al., 2004) установили, однако, статистиче

скую связь выраженности патоморфологических проявлений уреми

ческой кардиомиопатии как с анемией (р < 0,001), так и с другими

клиническими проявлениями, такими как повышенное систолическое,

диастолическое и среднее артериальное давление (р< 0,001), а также

с содержанием в крови паратгормона.

Характерное для анемии повреждение эндотелия с нарушением

продукции им сосудорасширяющих веществ, в частности NO, влияет

на развитие артериальной гипертензии, а это в свою очередь — на

состояние сосудов и миокарда (Eckardt K.U., 2001).

Как и в ряде других органов, в сердце при ХПН развивается мел

коочаговый фиброз, на развитие которого влияет повышенное со

держание в крови TGF-J31 (Федулов А.В., 2003). Этому фактору при

надлежит ключевая роль в стимуляции продукции коллагена фиб-

робластами (Weber К.Т., 2000), и существует прямая связь между

содержанием этого вещества в крови и выраженностью фиброза

в миокарде при различных патологических состояниях (Petrov V.V.

et al., 2002).

192

В развитии изменений в сердечной мышце играет роль и усиленная

постнагрузка левого желудочка, обусловленная уплотнением аорты за

счет кальцификации и утолщения интимы. За счет нарушения растя

жимости крупных артерий возникает гипертрофия левого желудочка

и снижается кровоток по венечным артериям (Hausberg М et al

2000).

Недавними исследованиями установлена более высокая, чем в

норме, концентрация в крови пациентов с уремией стероидного гор

мона маринобуфагенина. Показано (Kennedy D.J. et al., 2006), что

введение крысам этого гормона в дозе 10 мкг/кг в день в течение

4 недель сопровождается повышением у них артериального давления,

увеличением массы сердца и времени релаксации левого желудоч

ка таким же, какое может быть получено путем парциальной нефр-

эктомии. Также это сопровождается снижением экспрессии АТФазы

в саркоплазматическом ретикулуме, сердечным фиброзом и лабора

торными признаками системного оксидативного стресса. Проведение

после этого животным иммунизации против маринобуфагенина при

водило к частичному обратному развитию данных изменений.

Помимо прочего обнаружена (Espinosa М. et al., 1999) связь между

гипертрофией левого желудочка у уремических больных и уровнем

в крови ФНО-а, который у больных ХПН составляет 70,4 ±32 пг/мл

по сравнению с 38,5 ±20,8 пг/мл в контроле (р < 0,05), однако вопрос

о том, какие механизмы лежат в основе этой статистической связи,

нуждается в изучении. По данным М. АН и A.D. Fayemi (1982), выра

женность поражения сердечной мышцы коррелирует с прижизненным

нарушением ее функции, оцененной по фракции выброса.

Одним из характерных изменений при уремии является перикар

дит, который встречается примерно у 20% умерших от ХПН, которым

применялся гемодиализ, и у 30% - которым не применялся (Мин

кин Р.Б. с соавт., 1976). В.М. Ермоленко (1974) приводит несколько

иные цифры в отношении встречаемости перикардита: у 46% больных

с терминальной почечной недостаточностью, лечившихся консерва

тивно, и у 24% —получавших гемодиализ. Этот перикардит может быть

серозно-фибринозным или чаще фибринозным. Повышение прони

цаемости микрососудов характерно для уремии, при этом она оказы

вается настолько выраженной, что за пределы сосудов выходят не

только молекулы альбумина, но и молекулы фибриногена, которые,

как известно, в 10 раз крупнее молекул альбумина. Шум трения пери

карда при уремии, обусловленный отложением фибрина в полости

193

Рис. 4.4. Патогенез и морфогенез уремической кардиомиопатии

сердечной сорочки, традиционно обозначают как «похоронный звон»

ввиду близкого летального исхода пациента. По данным В.М. Ермо

ленко (1974), если у больных, не получающих гемодиализа, появляет

ся шум трения перикарда, то продолжительность их жизни после

этого не превышает 22 дней. Применение гемодиализа в большинстве

случаев приводит к исчезновению признаков перикардита.

По наблюдениям Р.Б. Минкина с соавт. (1976), если врач не слы

шал шум трения перикарда, то и на вскрытии перикардит не выявля

ется. Вместе с тем A. Bannerjee и A. Davenport (2006), наблюдавшие

7 случаев острого перикардита, развившегося в финале ХПН у боль

ных, не находившихся на хроническом гемодиализе, показали, что

только у 3 из них имели место боли в груди и лишь у 2 — шум трения

перикарда. Они же отмечают, что подключение больных с развившим

ся уремическим перикардитом к гемодиализу не ведет к обратному

развитию симптоматики и улучшению их состояния. Есть данные

194

(Clarkson В., 1966) о наличии параллелизма между содержанием в кро

ви уратов и частотой развития перикардитов.

Выпотной перикардит представляет существенную проблему для

больных ХПН, поскольку вызывает тампонаду сердечной сорочки, что

затрудняет работу сердца и требует хирургического дренирования.

Артериальная гипертензия. Стойкое повышение артериального

давления при уремии объясняют рядом факторов. Это, в первую оче

редь, задержка в организме Na

и воды, во-вторых, — усиление актив

ности симпатической нервной системы, повышение содержания в кро

ви эндотелина-1, обладающего вазоконстрикторным эффектом, накоп

ление эндогенных ингибиторов синтеза NO и снижение выработки

вазодепрессорных факторов. На развитие вторичной гипертензии

могут влиять повышение внутриклеточного содержания Са

и гипер-

паратиреоз, утрата эластичности обызвествленными стенками артерий

и лечение эритропоэтином. О гиперкатехоламинемии у уремических

больных и ее роли в развитии артериальной гипертензии упоминалось

выше.

Уремическая пневмопатия. Понятие «уремическое легкое» было

введено в 1934 году С. Roubier и М. Plauchu для обозначения рент

генологической картины с уплотнением прикорневых зон легких.

В дальнейшем, однако, было показано, что эти изменения могут на

блюдаться и при перегрузке жидкостью и/или левожелудочковой

сердечной недостаточности.

Патогенез поражения легких при уремии остается в значительной

степени невыясненным. Обнаруживаемые изменения заключаются

в фиброзе и происходящем в финале заболевания выходе фибриногена

в просвет альвеол, бронхов и развитии «уремического отека легких».

С современных позиций отек и фибриновые отложения можно рас

сматривать как проявление острого респираторного дистресс-синдро

ма (ARDS) с дальнейшим развитием фибринозной пневмонии. Учи

тывая общую тенденцию в отношении фиброза и усиленного колла-

генообразования в межальвеолярных перегородках, эти явления

можно объяснить метаболическим ацидозом и влиянием на фибро-

бласты TGF-pi, как это продемонстрировано в сердечной мышце

(Федулов А.В., 2003), хотя работ, касающихся влияния этих факторов

непосредственно в легких, нам не встретилось.

Более неопределенные представления имеются в отношении меха

низма повышения проницаемости аэро-гематического барьера, делаю

щего возможным выход фибриногена в просвет альвеол. Проще всего

195

было бы объяснить это действием высоких концентраций мочевины

на капиллярную стенку, однако этому противоречат данные экспери

мента, при котором при внутривенном введении здоровым собакам

больших доз мочевины значительное ее количество накапливалось

наряду с другими органами и в легких, не вызывая в последних ника

ких морфологических изменений (Ставская В.В., 1976).

Для обозначения изменений в легких в современной литературе

используется термин «асептическое острое повреждение легких».

В эксперименте с моделированием острой почечной недостаточности

путем ишемии и последующей реперфузии почек у мышей или путем

двусторонней нефрэктомии продемонстрировано, что пусковым мо

ментом поражения легких является накопление в их капиллярах

нейтрофильных лейкоцитов, не зависящее от механизма развития

почечной недостаточности. Интенсивность апоптоза и продукции

супероксид-аниона в нейтрофильных лейкоцитах при уремии не от

личается от таковой в нормальных лейкоцитах. Вместе с тем установ

лено, что за счет снижения экспрессии L-селектина на поверхности

лейкоцитов при уремии они в меньших количествах накапливаются

в легочных микрососудах (Zarbock А., 2006).

Уремическая гастроэнтеропатия. Изменения со стороны желу-

дочно-кишечного тракта начинают проявляться при снижении скоро

сти клубочковой фильтрации ниже 10 мл/мин (Hoffsten P., Klahr S.,

1984). Они проявляются анорексией, тошнотой и рвотой, наиболее

выраженными обычно ранним утром. Давно известно, что язвенные

поражения являются характерными для уремии. Различными иссле

дованиями показано, что секреция соляной кислоты в желудке сни

жена у 40-67% больных. Концентрация мочевины в желудочном соке

может быть выше, чем в плазме крови. Также повышено в нем содер

жание Na

, Mg

Cl', а К

— понижено (Гречинская Д.А., 1970).

Высокая инфицированность населения Helicobacter pylori на сего

дняшний день является установленным фактом, в связи с чем ряд

авторов высказывает сомнение, а так ли уж патогенен этот микроор

ганизм, если во многих случаях его наличие расценивается не более

как носительство. Пожалуй, не нуждается в специальных доказатель

ствах то положение, что на исход взаимодействия микро- и макроор

ганизмов гораздо большее влияние оказывает устойчивость макроор

ганизма, нежели патогенность микроорганизма. В силу первой ряд

людей оказываются устойчивыми даже к действию таких крайне па

тогенных возбудителей, как, скажем, чумная палочка. В условиях ха

196

рактерного для уремии снижения иммунитета возникают предпосыл

ки для массивного размножения Н. pylori, действие которого на сли

зистую оболочку заключается в том, что продуктом взаимодействия

выделяемой микробом уреазы и мочевины является аммиак, разруша

ющий защитный слой слизи на поверхности слизистой оболочки же

лудка, в результате чего она начинает повреждаться желудочным со

ком. Неудивительно, что при избытке субстрата и метаболизирующе-

го его фермента в условиях уремии возникают частые и множественные

эрозивно-язвенные поражения. Нельзя также игнорировать и роль

кровоизлияний в слизистой оболочке в связи с геморрагическим синд

ромом, что способно создавать условия для локального нарушения

целостности эпителия за счет тканевой гипоксии.

Вместе с тем характерные для больных с уремией жалобы диспеп-

тического характера и задержка пищевых масс в желудке, как показано

R. Schoonjans с соавт. (2002), не связаны с инфицированностью Н. py

lori, определявшейся по наличию у больных в крови антител к этим

микробам.

По мере нарастания ХПН уровень гастрина в плазме крови растет.

Также оказывается повышенным в крови содержание других относя

щихся к желудочно-кишечному тракту гормонов, таких как холецисто-

кинин, желудочный ингибиторный полипептид и глюкагон, однако,

возможно, что при радиоиммуноанализе в качестве таковых обнару

живаются биологически неактивные гормоны или их фрагменты

(Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Желудочно-кишечные кровотечения часты при ХПН, при этом

местом возникновения их может быть практически весь желудочно-

кишечный тракт — от желудка до прямой кишки.

Хотя фибринозные и язвенные изменения нередко встречаются

в кишечнике, вопрос об их связи с уремией не вполне ясен. Так в экс

перименте с ХПН продолжительностью 3 месяца у крыс, несмотря

на развившуюся уремию, Н. Gabbert с соавт. (1981) никаких воспали

тельных или язвенных изменений в кишечнике животных не наблю

дали. Вероятно, изменения в кишечнике следует рассматривать как

результат иммуносупрессии и активизации аутомикрофлоры, посколь

ку в опыте у животных ни гистологическое строение, ни ферментная

активность, ни скорость физиологической репарации кишечного эпи

телия не меняются.

Нарушается также и гемато-интестинальный барьер. В эксперимен

те установлено, что уремия способствует не только воспалению сли

197

зистой оболочки тонкой кишки, но и транслокации бактерий с боль

шей частотой (40 против 5% в контроле; р = 0,02) в брыжеечные

лимфатические узлы (de Almeida Duarte J.В. et al., 2004).

У больных с ХПН достоверно чаще, чем в популяции, наблюдается

синдром раздраженной кишки (Kahvecioglu S. et al, 2005).

Кожный зуд. Кожный зуд с нарушениями сна наблюдается при

мерно у каждого четвертого больного с уремией, находящегося на

хроническом гемодиализе, при этом показано, что факторами риска

развития этого тягостного симптома являются мужской пол пациента,

высокие показатели содержания в крови азота мочевины, (32-мик-

роглобулинов, гиперкальциемия и гиперфосфатемия, то есть в основ

ном факторы, связанные с самой уремией. Также продемонстрировано,

что прогноз для жизни у таких больных достоверно хуже, чем у не

испытывающих кожного зуда (Narita I. et al., 2006).

Появление зуда при уремии связывают в настоящее время с взаимо

действием между тучными клетками кожи и дистальными окончани

ями немиелинизированных нервных С-волокон. Статистически пока

зано, что у пациентов с зудом ниже уровень альбумина и выше уровень

ферритина в крови по сравнению с больными, у которых этот симптом

отсутствует (Lugon J.R., 2005). При гистологическом исследовании

кожи у пациентов с наличием при жизни симптомов кожного зуда

выявляется увеличение, диффузное распределение и дегрануляция

тучных клеток (Dimkovic N. et al., 1992). Имеются данные (Akhyani М.

et al., 2005) о том, что у больных с зудом чаще обнаруживается нейро

патия, чем при отсутствии зуда (63,8 против 42,1%; р < 0,01), однако

неясно, является ли один феномен следствием другого или они оба —

результат воздействия некоего третьего фактора.

В ряде случаев устанавливается связь кожного зуда с реакцией на

введение гепарина, при этом переход на регионарную гепаринизацию

приводит к почти полному исчезновению зуда (Джавад-Заде М.Д.,

Мальков П.С., 1978).

Иммунодефицит. Одним из характерных осложнений ХПН явля

ются различные инфекции, устойчивость к которым значительно сни

жается из-за снижения фагоцитарной активности нейтрофильных

лейкоцитов (Chonchol М., 2006), хотя количество их в крови даже при

выраженной уремии остается в пределах нормы. В качестве факторов,

обусловливающих такое снижение, рассматривают как действие на

клетки многочисленных токсических веществ и нефрогенной анемии,

так и перегрузку организма железом и бионесовместимость с диали

198

затором. Другим фактором, нарушающим функцию этих клеток, яв

ляется перегрузка их ионами С

а2+

на фоне гиперпаратиреоза и вымы

вания Са

из костей. Это снижает кальциевый сигнал с Fc-y-RIII

рецепторов при контакте с Fc-фрагментами антител, фиксированных

на антигенах, и ухудшает фагоцитоз последних (Massry S., Smogo

rzewski М., 2001).

Установлено (Sardenberg С. et al., 2006), что при уремии для ПМЯЛ

характерны ускоренный апоптоз, снижение фагоцитарной активности

и способности к хемотаксису, что подтверждено в эксперименте с ин

кубацией ПМЯЛ здоровых людей с плазмой, полученной от больных

с ХПН. Другие данные (Anding К. et al., 2003) свидетельствуют о сни

жении у больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, способности

ПМЯЛ разрушать фагоцитированные микроорганизмы, притом что

количество самих ПМЯЛ и их способность продуцировать активные

соединения кислорода остаются в пределах нормы.

Среди токсических факторов сыворотки уремических больных

есть ряд олигопептидов, угнетающих функцию ПМЯЛ. Это грануло-

цит-ингибирующий протеин I (GIP I), аналогичный по структуре

вариабельной части каппа легких цепей и подавляющий различные

функции ПМЯЛ, в том числе их бактерицидные свойства (Horl W.H.

et al., 1990), гранулоцит-ингибирующий протеин II (GIP II), угнетаю

щий поглощение глюкозы и наработку кислородных соединений

внутри ПМЯЛ (Haag-Weber М. et al., 1994); протеин, ингибирующий

дегрануляцию [лейкоцитов] (DIP) (Haag-Weber М., Horl W.H., 1993;

Tschesche Н. et al., 1994); и модифицированный вариант убиквитина,

подавляющий хемотаксис ПМЯЛ (Cohen G. et al., 1998). Угнетают про

дукцию перекиси водорода в ПМЯЛ и гуанидиновые соединения —

гуанидинянтарная и гуанидинпропионовая кислоты (Hiravama А.

et al., 1997).

Также выяснено, что диализ замедляет апоптоз этих клеток. Сни

жение фагоцитарной активности ПМЯЛ происходит пропорциональ

но нарастанию тяжести уремии (Mahajan S. et al., 2005). Установлено

также, что при уремии в крови больных с ХПН, даже не подвергав

шихся диализу, повышено содержание иммуноглобулинов легких це

пей, которые вырабатываются в обычных количествах В-лимфоцитами

и плазматическими клетками и в норме метаболизируются почками,

обнаруживаясь в моче лишь в незначительных количествах. Повышен

ные их концентрации влияют на хемотаксис, поглощение глюкозы и

апоптоз ПМЯЛ, являются факторами, наряду с другими определяю

199