Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

зы-С. Активация специфических изоформ протеинкиназы-С вызыва

ет сокращение элементов цитоскелета эндотелиоцитов, что делает

аэро-гематический барьер более проницаемым. Наконец, некоторые

медиаторы, например, ангиотензины, брадикинин, а-тромбин, тром-

боксан, простациклин и эндотелии, обладают вазомоторным эффек

том, который может быть иным при повреждении эндотелия. Это

может вести к нарушению удаления жидкости из интерстициального

пространства.

ФНО-а подавляет экспрессию гена сурфактантного протеина А

(Miakotina O.L., Snyder J.M., 2002), за счет чего при ARDS может

происходить утрата сурфактанта. Роль ФНО-а и нейтрофильных

лейкоцитов в развитии ARDS доказывается, в частности, тем, что

введение в эксперименте с ишемией/реперфузией легких антител

против ФНО-а или против молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1)

как до реперфузии, так и в ходе нее уменьшает выраженность повреж

дения легких (Chiang С.Н., 2006).

Кроме того, необычно высокие уровни выделяемых поврежденным

эндотелием вазоактивных медиаторов, в том числе соединений азота

и кислорода, способны вызывать нарушение микроциркуляции. Если

эти соединения усиливают местный приток крови или увеличивают

посткапиллярное сопротивление, это может повышать давление крови

в капиллярах, за счет чего выход плазмы в альвеолы будет усиливать

ся (Piantadosi С.А., Schwartz D.A., 2004). В эксперименте с ARDS,

вызванным бактериальным эндотоксином (БЭ), продемонстрирована

и роль гистамина в повышении проницаемости легочных микрососу

дов: интраназальное введение связывающего гистамин белка EV131,

получаемого из членистоногих, ведет к снижению в легких числа ней

трофильных лейкоцитов, концентрации ФНО-а и белка в лаважной

жидкости (Riffel В. et al., 2005).

Данные, касающиеся активации системы комплемента, в частности

с образованием его фракции С5а, являются еще одной составляющей

воспалительной концепции патогенеза ARDS (Hammerschmidt D.E.

et al., 1980; Jacob H.S. et al., 1980). Вместе с работами, демонстрирую

щими повреждение эндотелия протеазами и оксидантами, эти иссле

дования являются базой для концептуальной модели, при которой

синтез циркулирующего медиатора воспаления, в данном случае С5а,

вызывает системную активацию нейтрофильных лейкоцитов, приво

дящую к их агрегации и секвестрации в микрососудах легких и выте

кающему отсюда повреждению аэро-гематического барьера. По такому

механизму развивается непрямое его повреждение при сепсисе и не

торакальных травмах. Активация лейкоцитов и секвестрация только

их или совместно с тромбоцитами описывается в большинстве совре

менных работ, посвященных ARDS (Zimmerman G.A. et al., 2003). На

основе этих представлений ряд авторов рассматривают глюкокорти-

коиды, ингибиторы лейкоцитарных протеаз и антиоксиданты в каче

стве потенциальных препаратов для лечения ARDS.

Хотя роль С5а по-прежнему рассматривается в качестве ключевой

в активации нейтрофильных лейкоцитов, продемонстрировано также

участие в этой активации хемокинов, цитокинов и липидных сигналь

ных молекул (Martin T.R., 1999; Strieter R.M. et al., 1999; Zimmerman G.A.

et al., 2002). Кроме того, нейтрофильные лейкоциты сами являются

продуцентами некоторых этих факторов воспаления (Abraham Е.,

2003).

Помимо роли нейтрофильных лейкоцитов в повреждении аэро-

гематического барьера предполагается также возможное участие мо

ноцитов/макрофагов (Rosseau S., 2000), хотя в современной литера

туре эта роль продемонстрирована только в случаях ARDS, вызванно

го аспирацией рвотных масс.

При ARDS в микрососудах легких происходит также активация

тромбоцитов, в том числе под действием появляющейся здесь в высо

ких концентрациях ацетилгидролазы (Nakos G. et al., 2005), хотя

плохо это или хорошо — остается неясным (Matthay М.А., Zimmer

man G. А., 2005). Действительно, с одной стороны, свертки фибрина,

пломбирующие обнаженные участки базальной мембраны, должны

препятствовать вытеканию плазмы из капилляров. С другой стороны,

активированные тромбоциты выделяют ряд факторов, привлекающих

сюда и активирующих нейтрофильные лейкоциты. Ряд эксперимен

тальных и клинических работ свидетельствуют о том, что механическое

воздействие на легкие при ИВЛ может усиливать описанные провос-

палительные реакции (KueblerW.M.etal., 1999; Ware L.B., Matthay МА.,

2000; Frank J.A. et al., 2002). Некоторые авторы (Герцог X., Перру-

хоуд А., 1987) рассматривают микротромбообразование в капиллярах

межальвеолярных перегородок как причину повышения давления

в системе легочных артерий.

Вместе с тем имеющиеся в литературе данные о биологических

свойствах ряда цитокинов позволяют судить об их влиянии на повы

шение проницаемости аэро-гематического барьера и без участия лей

коцитов (Horvath C.J. et al., 1988). Например, в экспериментах проде-

монстрировано, что при введении лабораторным животным в кровь

рекомбинантного ФНО у них развивается характерная морфологиче

ская картина ARDS с мембраногенным отеком легких, наличием в них

гиалиновых мембран, десквамированных альвеолоцитов, дистелекта-

зов и макрофагов (Мф) (Stephens К.Е. et al., 1988; Ferrari-Baliveira Е.

et al., 1989). ФНО также стимулирует выделение различными клетка

ми простагландинов, лейкотриенов и тромбоцитактивирующего фак

тора (ТАФ), которые также способны повышать проницаемость мик

рососудов. Так же, как ФНО, действует на эндотелий и ИЛ-1, повышая

проницаемость капилляров и посткапиллярных венул и приводя к

выходу плазмы в ткани (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), простаглан-

дин Е2 и лейкотриены (Kumlin М., 1991).

Хотя изменения эндотелия признаются ведущим фактором в пато

генезе ARDS, существенным моментом являются и изменения аль

веолярного эпителия. Вопрос о роли повреждения эпителиальных

клеток и нарушения их функции и механизмах удаления отечной

жидкости из альвеол начал рассматриваться в клинических и экспе

риментальных работах в 1980-90-е годы. Концепция баланса жидкости

в легких включает в себя как образование, так и удаление жидкости

из альвеол. Формирование отека и накопление жидкости в интерсти-

ции и воздухоносных путях могут быть существенными из-за повы

шенной проницаемости аэро-гематического барьера, но если реабсорб

ция жидкости компенсирует ее поступление, может быть шанс на

выздоровление с появлением временного интервала, в течение кото

рого могут быть устранены глубинные причины развившегося ARDS.

Возможно, поэтому пациенты с высоким клиренсом внутриальвео-

лярной жидкости при ARDS выживают чаще других (Ware L.B.,

Matthay М.А., 2001; Matthay М.А. et al., 2002). В дополнение к этим

данным в настоящее время все шире рассматриваются тонкие меха

низмы взаимоотношения альвеолярного отека, воспалительных и

тромботических изменений.

Жидкость проникает в просвет альвеол через межэпителиальные

щели из-за разницы осмотического давления, создаваемой активным

трансэпителиальным транспортом ионов Na

через натриевые каналы,

существующие на апикальной поверхности альвеолоцитов как I, так

и II типа (Johnson M.D. et al., 2002). Транспортные белки, такие как

аквапорин-5, содержащиеся в больших количествах в альвеолоцитах

I типа, выводят воду в альвеолярное пространство трансцеллюлярно

(Borok Z. et al, 1998; Verkman A.S., 1998), однако на сегодняшний день

неизвестно, каким образом регулируется деятельность этих водных

каналов.

Важную роль в развитии ARDS играют альвеолоциты II типа. По

казано, что они участвуют в восстановлении альвеолоцитов I типа

в альвеолярной выстилке, причем необходимым для этого условием

является сохранность эпителиальной базальной мембраны (Bacho-

fen М., Weibel E.R., 1977). Они же, по данным М.A. Matthay (1985),

служат фактором, ответственным за удаление жидкости из просвета

альвеол.

Содержание белка в отечной жидкости у всех пациентов с ARDS

составляет более 75% от такового в плазме крови (Fein A. et al., 1979).

Рассматривались разные версии происхождения этого феномена. Од

ной из них было нарушение синтеза или разрушение сурфактанта под

действием белка плазмы, поступающего в просвет альвеол (Ashbaugh D.G.

et al., 1967). Повреждение сурфактанта должно вызывать нарушение

стабильности альвеол и, следовательно, артериальную гипоксемию,

которая должна служить неблагоприятным фоном, определяющим, по

идее, усиление внутриальвеолярного отека, и, вероятно, нарушать

местный иммунитет (Wright J.R., 2005). Действительно, анализ образ

цов лаважной жидкости из бронхов у пациентов с ARDS демонстри

рует изменение химической структуры как белковых, так и липидных

компонентов сурфактанта (Hallman М. et al., 1982; Gregory T.J. et al.,

1991). Также установлено (Nakos G. et al., 2005) повышение активности

в лаважной жидкости, лаважных клетках и в плазме фосфолипазы А

которая, как известно, способна разрушать фосфолипиды, в том числе

и входящие в состав сурфактанта. И хотя результаты применения

интратрахеального введения сурфактанта не снижают летальности, —

это касается синтетического сурфактанта, тогда как применение сур

фактанта, получаемого из легких свиней, дает на сегодняшний день

обнадеживающие результаты.

Разрушение сурфактанта и нарушение его синтеза можно считать

пусковым моментом развития ARDS при таких состояниях, как не

полное утопление

, термохимическое поражение дыхательных путей

в очагах пожара, ингаляционных поражениях токсическими вещест

вами в условиях аварий на производствах или при применении про

Термин, конечно, несуразный, но он общепринят. В англоязычной литературе

используется более точный, на наш взгляд, термин “near drowning”, что может быть

переведено как «чуть-чуть не утопление».

тивником в условиях боевых действий соответствующих отравляющих

веществ.

Так называемый токсический отек легких является результатом

попадания в дыхательные пути летучих агрессивных химических ве

ществ. В литературе нам встретились описания развития ARDS при

вдыхании паров ртути, трихлорэтилена, хлористого цинка, аммиака,

сероводорода, серной кислоты, возникших в производственных усло

виях, хотя список таких веществ, как можно догадаться, практически

бесконечен. К слову, на этом же эффекте основан и поражающий ме

ханизм боевых отравляющих веществ удушающего действия типа

хлора, иприта и т. п. Нередким осложнением синдрома, вызванного

химическими веществами, оказываются абсцессы легких. В случае

выживания таких пациентов у них в качестве отдаленного последствия

ингаляционных поражений регистрируется пневмофиброз.

Роль разрушения сурфактанта в патогенезе ARDS подтверждается

положительным эффектом от его интратрахеальной инстилляции в

комбинации с ИВЛ у детей с этим синдромом (Stevens Т.Р., Sinkin R. А.,

2007), хотя, по данным WJ. Davidson с соавт. (2006), экзогенное вве

дение сурфактанта больным с ARDS хоть и улучшает зачастую окси-

генацию крови, но летальность не снижает, поэтому, по их заключе

нию, метод не может рассматриваться как дающий эффект у таких

пациентов.

Вместе с тем сурфактант страдает не только под действием внешних

факторов. По мнению A.A. Fowler с соавт. (1983), повреждение сур

фактанта приобретает особенно важное значение при уремии, после

ваготомии, при постперфузионном легочном синдроме.

В условиях первичного дефицита сурфактанта проявляются две

противоположные тенденции: к спадению альвеол и к их отеку. При

этом генерализованный отек встречается редко. Отеку подвергаются

главным образом неспавшиеся альвеолы, в которых сохраняется вы

сокое поверхностное натяжение, а следовательно, и условия для транс

судации и образования гиалиновых мембран. Отечная жидкость, как

правило, обладает низким поверхностным натяжением и часто обра

зует стойкую пену. Именно пенообразование представляет наиболь

шую опасность при отеке легких, вызывая асфиксию. Пузыри отечной

жидкости не исчезают в течение 8 часов, что обусловлено наличием в

их оболочке сурфактанта (Биркун А. А. с соавт., 1981), поэтому в ряде

случаев для борьбы с этим отеком используется аэрозольное введение

этилового спирта в качестве пеногасителя.

Помимо физического смещения и разрушения поверхностного

слоя сурфактанта при отеке может происходить его инактивация

белками плазмы, а также гемоглобином, особенно при токсическом

отеке.

Уменьшение поверхностноактивных свойств легких при наруше

ниях гемодинамики — шоке, кровопотере и т. п. — в большинстве

случаев вызвано снижением интенсивности метаболизма и продукции

сурфактанта в альвеолоцитах в условиях недостаточного кровоснаб

жения альвеолярной стенки и повышением сосудистой проницаемости

с выходом в альвеолярные пространства плазмы и крови, которые,

возможно, являются ингибиторами.

Современные данные свидетельствуют также о существовании

наследственной предрасположенности к развитию ARDS у носителей

определенных генов (Gong M.N., 2006). В частности, существуют раз

личия в частоте развития этого синдрома при прочих равных услови

ях у афроамериканцев и американцев-европеоидов (Barnes К.С., 2005),

что пытаются объяснить доказанной гетерогенностью белкового со

става сурфактанта (Floros J., Pavlovic J., 2003), влияющей на его ус

тойчивость к разрушению.

Весьма интересным с точки зрения понимания механизмов разви

тия гипоксии и гиперкапнии при ARDS, а, возможно, и легочной ги

пертензии является обнаруженный недавно A.G. Moutzouri с соавт.

(2007) факт нарушения эластичности клеточной мембраны эритроци

тов при этом синдроме. Применяя гемореометр и фильтрационный

метод, они установили, что индекс ригидности эритроцитов у больных

с ARDS оказался на 923% (!) выше по сравнению с таковым у здоровых

людей. Какие молекулярные изменения определяют возникающую

ригидность этих клеток и с какими факторами это связано, пока

неясно, но логично предположить, что для того, чтобы прогнать их

через легочные капилляры, правому желудочку необходимо развить

большие усилия. Не это ли обстоятельство определяет существование

при ARDS легочной гипертензии, которая, как уже отмечалось, раз

вивается не сразу, а, возможно, только после приобретения эритро

цитами новых отрицательных физических характеристик? Кроме

того, в этом же исследовании выяснено, что ухудшение данного по

казателя является неблагоприятным для прогноза у конкретного

больного, хотя неясно, сама эта характеристика эритроцитов оказы

вает такое влияние или же она является вторичной по отношению

к другим факторам патогенеза.

Патогенез ARDS имеет определенные особенности в зависимости

от факторов, вызывающих синдром.

Одним из экзогенных факторов развития ARDS является аспира

ция желудочного содержимого, которая обычно развивается у лиц,

находящихся в бессознательном состоянии. В 30% случаев аспирации

ARDS заканчивается летально. В настоящее время выяснено, что хотя

в развитии синдрома нельзя исключить повреждение аэро-гематичес-

кого барьера протеолитическими ферментами желудочного сока, уже

попадания самой соляной кислоты достаточно для развития ARDS,

при этом ведущую роль в таком повреждении играют альвеолярные

Мф. Удаление у крыс в эксперименте альвеолярных Мф путем инт-

ратрахеального введения клодронатных липосом сопровождалось че

рез 6 часов после интратрахеального введения 0,1 N раствора соляной

кислоты снижением на 23-80% (р<0,05) продукции в легких воспа

лительных медиаторов и на 36% количества нейтрофильных лейкоци

тов в легочной ткани (р < 0,01) (Beck-Schimmer В. et al., 2005), в связи

с чем авторы предлагают введение этих липосом в случае возникно

вения аспирации для профилактики развития ARDS.

Рвотные массы по отношению к плазме крови представляют собой

гипертонический раствор, что препятствует эвакуации альвеолоцита-

ми жидкости из альвеол против осмотического градиента. Эта способ

ность, по мнению ряда исследователей, является определяющей в ис

ходе синдрома: выживание пациентов с ARDS в значительной степени

зависит от способности альвеолоцитов I и II типов удалять из альвеол

ионы Na

за счет деятельности К

/Ыа

-АТФазы и соответственно воду.

Понятно, что эта способность зависит от степени сохранности этого

эпителия (Matthay М.А. et al., 2002). Клинические исследования по

казали, что снижение содержания воды в легких различными метода

ми, включая форсированный диурез, в целом улучшают исходы, одна

ко надо иметь в виду, что многие из таких пациентов, находясь в

критическом состоянии, нуждаются в интенсивной инфузионной те

рапии, которая в первые 24 часа дает положительный эффект, однако

при ее продолжении оказывается неэффективной и даже вредной

(Ware L.B., Matthay М.А., 2000).

Нахождение пострадавших в зоне пожара сопровождается термо

химическим поражением дыхательных путей. При гистологичес

ком исследовании легких погибших на пожаре, помимо частиц копоти,

выявляемых на слизистой оболочке трахеи и бронхов, в альвеолах

обнаруживается богатая белком жидкость. Альвеолярный эпителий

при этом не слущен и выглядит сохранным, что, на наш взгляд, сви

детельствует о том, что, вероятно, температура воздуха в дыхательных

путях в этих случаях не достигает показателей, при которых происхо

дит коагуляция белка, — косвенным доказательством этого является

то, что пострадавший, находясь в беспомощном состоянии, живет

какое-то время, за которое успевает развиться отек, тогда как при

более высоких температурах в очаге пожара смерть наступает доста

точно быстро из-за нарушений сердечного ритма, и отек не успевает

развиться. Вместе с тем логично ожидать, что повышение температуры

воздуха в альвеолах должно сопровождаться: а) контракцией белков

цитоскелета, что должно приводить к деформации и сокращению

клеток, и б) блокадой энергетики клеток аэро-гематического барьера,

поскольку оптимальной для функционирования всех ферментов яв

ляется температура 37 ±1° С. Первое должно способствовать выходу

воды и компонентов плазмы в просвет альвеол, а второе — нарушению

всасывания этой воды из альвеол, а также прекращению продукции

сурфактанта.

В этих условиях происходит не только нарушение синтеза, но и

разрушение существующего сурфактанта, в котором, вероятно, веду

щую роль играет не температурный, а химические факторы в виде

паров различных агрессивных веществ, наиболее токсичными из ко

торых являются фенолы, выделяющиеся при горении пластиков,

древесно-стружечных плит и линолеума. На этом фоне у таких по

страдавших быстро развивается пневмония, что может служить объ

яснением того обстоятельства, что автору, несмотря на довольно боль

шой опыт судебно-гистологических исследований, практически не

приходится наблюдать в легких у таких умерших развернутой гисто

логической картины ARDS: они умирают или раньше, обычно еще

в зоне пожара, когда соответствующие изменения, кроме мембрано

генного отека, еще не успевают появиться, или позже, обычно в ста

ционаре, когда уже на этом фоне успевает развиться пневмония.

Сходным по механизму является ингаляционное поражение ток

сичными газами. Химизм происходящих при этом в легких процессов

никто не изучал, да в этом и нет нужды, поскольку клиницистам при

ходится бороться уже с последствиями этого воздействия, которые

всегда одинаковы — достаточно вспомнить газовую атаку под Ипром

во время первой мировой войны. Кстати, из литературы известно, что

у выживших на всю оставшуюся жизнь сохранялись некие хрониче

ские проявления поражения легких, что вполне согласуется с извест

ными на сегодняшний день легочными изменениями у части больных,

перенесших ARDS.

При так называемом неполном утоплении вода, поступающая в

альвеолы, вызывает повреждение альвеолоцитов и сурфактантной

пленки, при этом более тяжелые изменения наблюдаются при попада

нии в легкие пресной воды по сравнению с морской. Успешная реани

мация пострадавшего с удалением воды из дыхательных путей еще не

является гарантией его выживания, поскольку через некоторое время

альвеолы вновь оказываются затопленными жидкостью, только теперь

поступающей уже из капилляров нарушенного аэро-гематического

барьера (Susiva С., Boonrong Т., 2005).

Ряд авторов указывают на возможность развития ARDS как ослож

нения респираторных инфекций, в частности, вирусных. Так, А. Г. Чу-

чалин (2007) указывает, что во время эпидемии птичьего гриппа

в 2003 году, при которой летальность превысила 40%, основной при

чиной острой дыхательной недостаточности был синдром острого по

вреждения легких (ALI). В литературе встречаются описания этого

синдрома при других вирусных и невирусных инфекциях, таких как

бешенство, малярия.

Допускаем, что некоторых последнее обстоятельство приведет в не

доумение: ведь со студенческой скамьи нам говорили о том, что если

при вирусных респираторных заболеваниях развивается острая дыха

тельная недостаточность, то она связана с таким осложнением, как

пневмония, и ни о каком ARDS речи не шло. Для того чтобы разрешить

это противоречие, нужно решить для себя вопрос о том, насколько

вирусная пневмония является таковой. Начинающие патологоанато

мы, анализируя микроскопические изменения в легких у умерших от

острых респираторных инфекций — в большинстве случаев у малень

ких детей, обычно затрудняются в интерпретации их как пневмонии,

но старшие коллеги им объясняют, что, мол, именно такой и бывает

пневмония при этих инфекциях.

Что же мы наблюдаем в этом случае на самом деле? Обычно гис

тологические изменения заключаются в наличии в просветах альвеол

белковой жидкости, множества слущенных альвеолоцитов, довольно

многочисленных Мф, часть из которых при некоторых вирусных ин

фекциях содержит более одного ядра, нередко эритроциты и... чаще

всего — на этом все. Но, позвольте, для того чтобы заявлять о наличии

пневмонии (пусть патологоанатом только попробует не поставить этот

диагноз, когда он фигурирует в посмертном клиническом диагнозе,

тем более что едва ли не все такие летальные исходы воспринимаются

родственниками умерших как ЧП, связанное с неправильным лечени

ем, и многие из таких случаев становятся предметом как администра

тивных, так и судебно-медицинских разбирательств!), то есть экссу

дативного воспаления, надо чтобы была не только белковая жидкость,

но и ПМЯЛ. Но где же они? После тщательного пересмотра целого

микропрепарата патологоанатом в отдельных альвеолах среди жидко

сти находит клетки, вроде бы имеющие сегментированное ядро, и,

не будучи убежденным, что это-таки ПМЯЛ, делает заключение о

наличии серозной пневмонии, хотя на самом деле все перечисленное

и есть не что иное, как морфологический эквивалент ARDS, который

некоторые авторы не вполне оправданно, на наш взгляд, обозначают

термином «альвеолит».

Так что же это — пневмония или ARDS? Более или менее сформи

ровавшимся представлениям о сущности и проявлениях ARDS чуть

более трех десятков лет, тогда как состояние легких у умерших от

респираторных инфекций патологоанатомы анализировали уже задол

го до этого, традиционно обозначая свои находки как пневмонию за

неимением других терминов, хотя она и отличается существенно от

таковой, имеющей бактериальную природу. В повседневной жизни мы

используем много терминов, не отражающих действительных харак

теристик предмета или явления, говоря, например, о бульонных куби

ках, в то время как таковые на самом деле являются параллелепипе

дами, но изменить традиционно сложившиеся обозначения практичес

ки нереально. Поэтому, правильно понимая сущность наблюдаемой

гистологической картины, мы считаем все же целесообразным обо

значать ее традиционным термином «вирусная пневмония», дабы из

бежать административных и юридических коллизий из-за разного

толкования одного и того же явления.

При лечении больных с ARDS для купирования острой дыхатель

ной недостаточности применяют искусственную вентиляцию легких

(ИВЛ) с повышенным содержанием кислорода в кислородно-воздуш-

ной смеси. При этом возникает своеобразный порочный круг, посколь

ку экспериментально доказана роль гипероксии в развитии ARDS

за счет некроза альвеолоцитов (Rinaldo J.E., Rogers R.M., 1982;

Altemeier W.A., Sinclair S.E., 2007), хотя, по данным одного современ

ного многоцентрового исследования (Brower R.G. et al., 2004), приме

нение у таких больных для ИВЛ более низких концентраций кисло

рода не снижает показателей летальности.