Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

ности, при этом было выяснено, что часть изоформ фермента имеет

внепанкреатическое происхождение. Какое? Неизвестно. Легочная

недостаточность при этом обусловлена тем, что при липолитических

процессах, катализируемых липазами плазмы и эндотелиоцитов, в

крови в большом количестве появляются ненасыщенные жирные кис

лоты, которые способствуют повышению проницаемости стенки мик

рососудов и выходу за их пределы воды, белков и форменных элемен

тов крови.

Способностью вызывать миграцию и активацию лейкоцитов обла

дает и ТАФ, который является структурным компонентом мембранных

липидов и выделяется под действием фосфолипазы А

(Nevalainen T.J.

et al., 1993). При экспериментальном панкреатите (Kingsnorth А., 1997)

он выявляется как в ткани поджелудочной железы, так и в легких,

перитонеальном экссудате и крови. Антагонисты ТАФ положительно

влияют на течение экспериментального перитонита, степень лейкоци

тарной инфильтрации железы, а также на проницаемость микрососу

дов легких и степень их повреждения, но не в третьей — инфекцион

ной — фазе перитонита.

Еще одним агентом, участвующим в механизме развития ARDS,

могут быть жирные кислоты, которые активированная легочная ли-

попротеинлипаза отщепляет от альбумина, с которым они в норме

связаны. Показано, что выделяющиеся из триглицеридов свободные

жирные кислоты способны повреждать стенки легочных капилляров

(Kimura Т. et al., 1980).

Можно считать доказанной и роль пищеварительных ферментов.

В норме в поджелудочной железе потенциально опасные для нее самой

пищеварительные ферменты протеаза и фосфолипаза продуцируются

в неактивной форме и активируются только в двенадцатиперстной

кишке. Энтерокиназа щеточной каймы дуоденального эпителия рас

щепляет пепсиноген на пептид активации трипсиногена и активный

трипсин. Последний выступает в роли катализатора превращения

других проферментов в их активные формы. A.S. Gukovskaya с соавт.

(2002) продемонстрировали в эксперименте, что ПМЯЛ, инфильтри

руя поджелудочную железу, делают возможной внутриорганную ак

тивацию трипсина, который иммуногистохимически начинает выяв

ляться в панкреацитах.

При остром панкреатите в крови и всех тканях организма, в том

числе и в легких, повышается концентрация ФНО-а, который спосо

бен активировать ПМЯЛ и усиливать поражение легких. Применение

CNI-1493 — вещества, ингибирующего продукцию ФНО-а в клетках,

по данным W. Denham с соавт. (2000), в эксперименте существенно

снижает содержание этого медиатора в легких и степень их поражения.

Аналогичный эффект дает и применение антител против ФНО-а

(Hughes С.В. et al., 1999). При ARDS в легких повышается концент

рация и другого медиатора — ИЛ-8, который является сильным хемо-

аттрактантом для ПМЯЛ (Miller E.J. et al., 1992), при этом в крови

концентрация этого вещества у больных с ARDS и без него не отли

чается. Косвенным доказательством роли упомянутых медиаторов

в развитии повреждения легких при остром панкреатите служит по

ложительный эффект от назначения в эксперименте мышам ИЛ-10,

являющегося блокатором синтеза ФНО-а и стимулятором синтеза

рецепторов к ИЛ-1 (Lo C.J. et al., 1998).

ARDS может развиваться также в качестве осложнения такого

аутоиммунного заболевания, как катастрофический антифосфоли-

пидный синдром, проявляющегося тромботической микроангиопати-

ей (Bucciarelli S. et al., 2006).

Он может наблюдаться и как осложнение аллергических реакций

немедленного типа на введение каких-то лекарственных препаратов

(Ивашкин В.Т. с соавт., 1992). Можно думать, что повышение прони

цаемости аэро-гематического барьера в этих случаях связано с акти

вацией системы комплемента, которая характерна для аллергических

реакций, протекающих по типу анафилаксии.

Группу риска в отношении развития у них ARDS представляют

хронические алкоголики. Дело в том, что хроническая алкогольная

интоксикация сопровождается снижением содержания в альвеолах

на 80-90% уровня глютатиона, являющегося антиоксидантом. Это

ведет к снижению продукции сурфактанта и нарушению интеграции

аэро-гематического барьера, ухудшению функции альвеолярных Мф,

за счет чего легкое становится более чувствительным к оксидантному

повреждению (Joshi Р.С., Guidot D.M., 2007). Выраженность и исход

синдрома у таких пациентов оказываются более тяжелыми, при этом

одним из повреждающих факторов считается уксусный альдегид (Wa-

kabayashi I., Kato H., 2006). Последнее утверждение представляется

достаточно умозрительным, хотя и не противоречащим здравому

смыслу. Для тяжелой алкогольной интоксикации, во всяком случае,

той, что заканчивается летальным исходом, характерно резкое систем

ное повышение проницаемости микрососудов, проявления которой

автору приходится регулярно наблюдать при гистологическом иссле

довании материалов судебно-медицинских секций. В легких, в част

ности, это проявляется внутриальвеолярным отеком и кровоизлияни

ями, хотя развернутой морфологической картины ARDS, если только

у пациента нет острого панкреатита (что бывает нередко), нам наблю

дать не приходилось, поскольку они умирают в ближайшие часы от

острой сердечной недостаточности, связанной с токсическим повреж

дением миокарда. Возможно, что неблагоприятные исходы ARDS

у алкоголиков связаны не столько с воздействием алкоголя или его

метаболитов на аэро-гематический барьер, сколько с наличием алко

гольной кардиомиопатии и острым токсическим поражением кардио-

миоцитов, за счет чего отек легких является как мембраногенным, так

и кардиогенным.

Экспериментально показано также (Aytacoglu B.N. et al., 2006), что

и острое отравление алкоголем, вводимым крысам интрапери-

тонеально в дозе 2 г/кг, уже через 3 часа ведет к повышению как

в крови, так и в ткани легких показателей активации ПОЛ, а именно

малонового диальдегида и миелопероксидазы, снижению активности

глютатиона в эритроцитах и активности К

/Ыа

-АТФазы в легких.

Гистологически это сопровождается утолщением межальвеолярных

перегородок, инфильтрацией их капилляров нейтрофильными лейко

цитами, дегенеративными изменениями альвеолоцитов и выходом

в просветы альвеол эритроцитов.

Патологическая анатомия

По данным J.B. Blennerhasset (1985), морфологические изменения

при ARDS варьируют от богатого белком интерстициального и альвео

лярного отека до реактивной подострой пролиферативной фазы, ха

рактеризующейся фиброзом интерстиция и его коллагенизацией

вместе с гиперплазией гранулярных альвеолоцитов. В качестве гисто

логического критерия диагностики на секционном материале ARDS

A. Esteban с соавт. (2004) предлагают рассматривать наличие «гиали

новых мембран» и одного из нижеперечисленных признаков: некроз

альвеолоцитов I типа или эндотелиоцитов, отек, организующийся

интерстициальный фиброз или выраженная пролиферация альвеоло

цитов II типа. Сравнение клинического и посмертного патогистологи

ческого диагнозов выявило, что чувствительность клинических при

знаков составила 75%, а специфичность 84%.

Важным представляется замечание J.F. Tomashefski (1990) о том,

что изменения в альвеолах могут носить очаговый характер (“regional

alveolar damage”), что подтверждается данными компьютерной томо

графии легких у таких больных (Gattionini L. et al., 2006). Эти же

авторы указывают на то, что изменения при синдроме касаются и

микрососудистого русла легких. Эти изменения при ARDS, по его

данным, включают тромботические, фибропролиферативные и обли-

терирующие, которые, как и паренхиматозные изменения, коррелиру

ют по времени с клиническими фазами синдрома.

Роль закупорки легочных капилляров микротромбами подтверж

дается положительным эффектом назначения в эксперименте акти

ватора плазминогена, что препятствует развитию ARDS, а также по

ложительным эффектом при уже развившемся синдроме у людей

(Hardaway R.M., 2006).

Вместе с тем механизм развития легочной гипертензии до настоя

щего времени остается неясным. Если предположить, что эта гипер

тензия может быть связана с микротромбообразованием, то с учетом

того, что ARDS длится во многих случаях несколько суток, за это

время с микротромбами должно что-то произойти. Если они лизиру-

ются, то гипертензия должна исчезать, чего на самом деле не проис

ходит, если же они подвергаются организации, то в этом случае у таких

больных шансов на выживание не должно оставаться, тогда как зна

чительная часть их все же выживает.

Нам представляется вероятным следующий механизм легочной

гипертензии при этом состоянии. Для легких известен закон единства

перфузии и вентиляции: то, что снабжается кровью, то и вентилиру

ется, и наоборот. В условиях заполнения значительной части альвеол

отечной жидкостью и нарушения их вентиляции должно происходить

резкое нарушение перфузии соответствующих капилляров за счет

спазма прекапиллярных сфинктеров, имеющего, вероятно, рефлектор

ный механизм. В этих условиях кровь, поступающая по легочным

артериям, должна сбрасываться напрямую в венозную систему по

шунтам, при этом становится понятным, почему ИВЛ не дает желае

мого эффекта: газообмен происходит лишь на отдельных участках

легочной паренхимы. Вместе с тем, поскольку совокупная площадь

профильного поля просвета шунтов ограничена, пропускная способ

ность сосудов малого круга кровообращения также снижается. В этих

условиях, чтобы все-таки обеспечить кровоток в легких, правый же

лудочек должен увеличивать силу своих сокращений.

C.Y. Castro (2006) в качестве морфологического эквивалента ARDS

рассматривает диффузное альвеолярное поражение, сущностью кото

рого является облитерирующий бронхиолит и организующаяся пнев

мония. В этом поражении он выделяет 3 фазы: экссудативную, проли-

феративную и фибротическую. Комментируя эти его взгляды, следует

все же указать на неоправданно широкое, на наш взгляд, толкование

термина ARDS: пневмония, развивающаяся на фоне мембраногенного

отека легких, является закономерной, если больные доживают до нее,

а не умирают раньше от острой дыхательной недостаточности, но это

уже пневмония, то есть качественно новое состояние, в патогенезе

которого ведущую роль начинает играть инфекция.

В целом патоморфологическими проявлениями ARDS являются

наличие в альвеолах богатой белком жидкости, в которой определя

ются десквамированные альвеолоциты, возникновение дистелектазов,

появление довольно многочисленных Мф, которые, как считается,

выступают в роли «мусорщиков», призванных удалять из альвеол

денатурированные белки. Наличие так называемых гиалиновых мем

бран может быть выражено в разной степени и неодинаково в разных

участках легких, при этом они чаще наблюдаются у больных, находив

шихся на ИВЛ (рис. 1.1). Проницаемость микрососудов может быть

настолько повышена, что в составе отечной жидкости могут обнару

живаться и эритроциты. Вместе с тем остается непонятным то обсто

ятельство, что ряд авторов к микроскопическому проявлению ARDS

относит помимо прочего наличие в просветах альвеол ПМЯЛ, не при

водя при этом никаких данных о своих попытках выявить в таких

случаях гистобактериоскопически в просветах альвеол микроорганиз

мы. Совершенно очевидно, что наличие в альвеолах богатой белком

жидкости в условиях оптимальной для их роста температуры пред

ставляет благоприятные условия для размножения микробов, которых

мы обнаруживали во всех случаях, когда помимо обычных микроско

пических проявлений ARDS обнаруживали в просветах альвеол

ПМЯЛ. В этих случаях следует говорить о наличии у умершего пнев

монии, явившейся осложнением ARDS. Это уточнение, хотя и явля

ется существенным, носит, однако, больше формальный характер,

поскольку, с одной стороны, клинически отличить, на каком этапе

ARDS перешел в пневмонию, вряд ли возможно, а с другой стороны,

в клинической практике в подобных случаях все равно назначается

такое лечение, каким оно должно было бы быть при установленном

Рис. 1.1. ARDS. Богатая белком жидкость в просветах альвеол (а),

десквамированные альвеолоциты, макрофаги и эритроциты в просветах

и «гиалиновая мембрана» на стенке альвеолы (б)

диагнозе пневмонии, т. к. все равно она у этого больного сутками

раньше или сутками позже разовьется.

Для успешного восстановления аэро-гематического барьера альвео

лярный эпителий имеет гораздо большее значение, чем эндотелий,

причем эффективность его восстановления зависит главным образом

от сохранности альвеолоцитов II типа, которые хотя и составляют

всего 5% от общего числа альвеолоцитов, но являются камбиальными

для альвеолоцитов I типа (Adamson I.Y. et al., 1990). Для нормального

восстановления альвеолярного эпителия требуется сохранная базаль

ная мембрана и наличие временного фибринового матрикса для адге

зии клеток, их размножения и миграции. Установленными на сего

дняшний день факторами пролиферации альвеолоцитов являются

эпителиальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-ос,

фактор роста кератиноцитов, фактор роста гепатоцитов и фактор рос

та фибробластов. Клинические данные (Bachofen М., Weibel E.R., 1977)

свидетельствуют, что легкие сохраняют способность удалять жидкость

из альвеол в течение первых 12 часов с начала ARDS у 1/3 пациентов.

У тех, у кого отек не разрешается за это время, синдром принимает

затяжную форму и характеризуется более высокой летальностью.

По поводу летальности при ARDS в литературе приводятся цифры

с достаточно большим разбросом, что связано с относительностью

точности регистрации случаев синдрома. Вместе с тем если еще около

двух десятилетий назад приводились цифры летальности от 50 до 70%,

то в современных условиях при адекватном лечении она колеблется в

пределах 35-40% (Bernard G.R., 2005).

В ряде случаев у выживших пациентов ARDS заканчивается утол

щением за счет фиброза межальвеолярных перегородок, что некоторые

авторы обозначают термином «фиброзирующий альвеолит», что, по

нашему мнению, некорректно, поскольку фиброзирующий альвеолит

является самостоятельным заболеванием, не связанным, насколько это

известно на сегодняшний день, с ARDS. Почему в одном случае отек

разрешается бесследно, а в других случаях заканчивается фиброзом,

остается неясным.

Выжившие после ARDS — это, главным образом молодые люди, у

которых функция легких постепенно восстанавливается на протяже

нии года, хотя нередко наблюдаются остаточные явления в виде сни

женной насыщаемости крови кислородом и нарушений газообмена при

физической нагрузке. Такие явления встречаются в основном после

тяжелых вариантов, ARDS, требовавших пролонгированной ИВЛ.

У выживших отмечается снижение качества жизни, обусловленное

легочными нарушениями, а также системные нарушения в виде сни

жения мышечной силы, общей слабости и повышенной утомляемости

(Ghio A.J. et al., 1989).

Литература

Биркун АЛ., Нестеров Е.Н., Кобозев Г.В. Сурфактант легких. — Киев: Здоров’я,

1981. - 160 с.

Вотов В.А., Овчинин А.Ф., Данилов Е.Н. и др. Изменения сурфактантной

системы легких при операциях с искусственным кровообращением//Про

блемы пульмонологии. — JI., 1978. — Вып. 7. — С. 262-264.

Герцог X., Перрухоуд А. Дыхательная недостаточность как следствие шока//

Шок/Пер. с нем. под ред. Г. Риккера. — М.: Медицина, 1987. — С. 298-

311.

Ивашкин В.Т., Алексеев В.Г., Мошиашвили В.И. и др. Респираторный дистресс-

синдром взрослых у больных с инфекциями//Клин. мед. — 1992. — Т. 70,

№ 3-4. - С. 24-27.

Повзун С.А. Патологическая анатомия и патогенез инфекционно-воспалитель

ного эндотоксикоза: Дис.... д-ра мед. наук. — СПб., 1994. — 345 с.

Ставская В.В. Нарушения аппарата дыхания при почечной недостаточности//

Хроническая почечная недостаточность/Под ред. С.И. Рябова. — Л.: Ме

дицина, 1976. — С. 148-183.

Чучалин А.Г. Синдром острого повреждения легких//Тер. архив. — 2007. —

Т. 79, № 3. - С. 5-10.

Aberle D.R., Wiener-Kronish J.P., Webb W.R. et al. Hydrostatic versus increased

permeability pulmonary edema: diagnosis based on radiographic criteria in

critically ill patients//Radiology. — 1988. — Vol. 168, N 1. — P. 73-79.

Abraham E. Neutrophils and acute lung injury//Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31,

suppl. 4. — S. 195-199.

Adamson I.Y., Hedgecock C., Bowden D.H. Epithelial cell—fibroblast interactions

in lung injury and repair//Am. J. Pathol. — 1990. — Vol. 137, N 2. — P. 385-

392.

Albertine K.H. Ultrastructural abnormalities in increased-permeability pulmonary

edema//Clin. Chest Med. — 1985. — Vol. 6, N 3. — P. 345-369.

AUemeier W.A., Sinclair S.E. Hyperoxia in the intensive care unit: why more is not

always better//Curr. Opin. Crit. Care. — 2007. — Vol. 13, N 1. — P. 73-78.

Artigas A., Bernard G.R., Carlet J. et al. The American-European Consensus

Conference on ARDS, part 2: Ventilatory, pharmacologic, supportive therapy,

study design strategies, and issues related to recovery and remodeling. Acute

respiratory distress syndrome//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. —

Vol. 157, N4. - Pt. 1. - P. 1332-1347.

Ashbaugh D.G., Bigelow D.B., Petty T.L. et al. Acute respiratory distress in adults//

Lancet. - 1967. - Vol. 2, N 7511. - P. 319-323.

Aytacoglu B.N., Calikoglu М., Tamer L. et al. Alcohol-induced lung damage and

increased oxidative stress//Respiration. — 2006. — Vol. 73, N 1. — P. 100-

104.

Bachofen М., Weibel E.R. Alterations of the gas exchange apparatus in adult

respiratory insufficiency associated with septicemia//Am. Rev. Respir. Dis. —

1977. - Vol. 116, N 4. - P. 589-615.

Bachofen М., Weibel E.R. Structural alterations of lung parenchyma in the adult

respiratory distress syndrome//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3, N 1. —

P. 35-56.

Barnes K.C. Genetic determinants and ethnic disparities in sepsis-associated

acute lung injury//Proc. Am. Thorac. Soc. — 2005. — Vol. 2, N 3. — P. 195—

201.

Basran G.S., Ramasubramanian R., Verma R. Intrathoracic complications of acute

pancreatitis//Br. J. Dis. Chest. - 1987. - Vol. 81, N 4. - P. 326-331.

Baum М., Benzer H., Haider W. et al. Zur Geneze der Atemstorungen bei der

Fettembolie//Wien. klin. Wschr. — 1970. — Bd. 82. — S. 855-858.

Beck-Schimmer B., Rosenberger D.S., Neff S.B. et al. Pulmonary aspiration: new

therapeutic approaches in the experimental model //Anesthesiology. — 2005. —

Vol. 103, N 3. - P. 556-566.

Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European Consensus

Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical

trial coordination//Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994. — Vol. 149, N 3. —

Pt. 1,- P. 818-24.

Bernard G.R. Acute respiratory distress syndrome: a historical perspective//Am.

J. Resp. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 7. - P. 798-806.

Berry A. R., Taylor T.V., Davies G.C. Pulmonary function and fibrinogen metabolism

in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 1981. — Vol. 68, N 12. — P. 870-873.

Bhatia М., Moochhala S. Role of inflammatory mediators in the pathophysiology

of acute respiratory distress syndrome//J. Pathol. — 2004. — Vol. 202, N 2. —

P. 145-156.

Bhatia M. Inflammatory response on pancreatic acinar cell injury//Scand. J.

Surg. - 2005. - Vol. 94, N 2. - P. 97-102.

Blennerhasset J.B. Shock lung and diffuse alveolar damage pathological and

pathogenetic considerations//Pathology. — 1985. — Vol. 17, N 2. — P. 239-

247.

Borok Z., Lubman R.L., Danto S.I. et al. Keratinocyte growth factor modulates

alveolar epithelial cell phenotype in vitro: expression of aquaporin 5//Am. J.

Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - Vol. 18, N 4. - P. 554-561.

Brigham K.L. Mechanisms of lung injury//Clin. Chest Med. — 1982. — Vol. 3,

N1,- P. 9-24.

Brower R.G. Lanken P.N., MacIntyre N. et al. Higher versus lower positive end-

expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome//

N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351, N4. - P. 327-336.

Browne G.W., Pitchumoni C.S. Pathophysiology of pulmonary complications of

acute pancreatitis//World J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 12, N 44. — P. 7087-

7096.

Bucciarelli S., Espinosa G., Asherson R.A. et al. The acute respiratory distress

syndrome in catastrophic antiphospholipid syndrome: analysis of a series of

47 patients//Ann. Rheum. Dis. — 2006. — Vol. 65, N 1. — P. 81-86.

Buckler М., Malfertheiner P., Schadlick H. et al. Role of phospholipase A2 in human

acute pancreatitis//Gastroenterology. — 1989. — Vol. 97, N 6. — P. 1521 —

1526.

Buter A., Imrie C.W., Carter C.R. et al. Dynamic nature of early organ dysfunction

determines outcome in acute pancreatitis//Br. J. Surg. — 2002. — Vol. 89,

N 3. - P. 298-302.

Bux J., Sachs U.J. The pathogenesis of transfusion-related acute lung injury

(TRALI)//Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 136, N6. - P. 788-799.

Castro C.Y. ARDS and diffuse alveolar damage: a pathologist’s perspective //Semin.

Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2006. — Vol. 18, N 1. — P. 13-19.

Chiang C.H. Effects of anti-tumor necrosis factor-alpha and anti-intercellular

adhesion molecule-1 antibodies on ischemia/reperfusion lung injury//Clin. J.

Physiol. - 2006. - Vol. 49, N 5. - P. 266-274.

Cines D.B., Poliak E.S., Buck СЛ. et al. Endothelial cells in physiology and in the

pathophysiology of vascular disorders//Blood. — 1998. — Vol. 91, N 10. —

P. 3527-3561.

Cochrane C.G., Spragg R., Revak S.D. Pathogenesis of the adult respiratory distress

syndrome. Evidence of oxidant activity in bronchoalveolar lavage fluid//J. Clin.

Invest. - 1993. - Vol. 71, N 3. - P. 754-761.

Denham W., Yang J., Wang H. et al. Inhibition of p38 mitogen activate kinase

attenuates the severity of pancreatitis-induced adult respiratory distress

syndrome//Crit. Care Med. — 2000. — Vol. 28, N 7. — P. 2567-2572.

di Giovine F.S., Duff G.W. Interleukin-1: the first interleukin // Immunol. Today. —

1990.-Vol. 11, N1.-P. 13-20.

Edelman DA.,Jiang Y., TyburskiJ. et al. Pericytes and their role in microvasculature

homeostasis//J. Surg. Res. — 2006. — Vol. 135, N 2. — P. 305-311.

Esteban A., Femandes-Segoviano P., Frutos-Vivar F. et al. Comparison of clinical

criteria for the acute respiratory distress syndrome with autopsy findings//Ann.

Intern. Med. — 2004. — Vol. 141, N 6. — P. 440-445.

Fein A., Grossman R.F., Jones J.G. et al. The value of edema fluid protein measurement

in patients with pulmonary edema//Am. J. Med. — 1979. — Vol. 67, N 1. —

P. 32-38.