Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Не следует забывать и о гипергидратации организма, наиболее

выраженной в терминальной стадии ХПН, за счет чего происходит

гемодилюция и снижение количества клеток крови, в том числе эрит

роцитов, в единице ее объема.

Характерными проявлениями уремии являются геморрагический

диатез и склонность к тромбообразованию. У таких больных обнару

живается увеличение длительности кровотечения, хотя парциальное

тромбопластиновое время, протромбиновое время и время образова

ния свертка оказываются в пределах нормы, как и концентрация

белков коагуляционного каскада в сыворотке крови, несмотря на не

фротический синдром. В ряде случаев у не обследовавшихся до тех

пор больных проявления геморрагического синдрома наряду с други

ми симптомами первоначально ошибочно расцениваются как заболе

вание кроветворной системы, по поводу которого предпринимаются

те или иные диагностические и лечебные мероприятия. Нередко пер

вым проявлением ХПН оказываются рецидивирующие носовые кро

вотечения (Джавад-Заде М.Д., Мальков П.С., 1978).

Патогенез кровоточивости при уремии связан с многочисленными

нарушениями функционирования тромбоцитов. Количество тромбо

цитов может быть сниженным незначительно, в то время как утрата и

восполнение тромбоцитов ускорены. Нарушение функции тромбоци

тов заключается в снижении их способности прилипать к субэндо-

телиальным структурам сосудистой стенки в результате воздействия

на них уремических токсинов, повышенной продукции этими клетка

ми NO, Pgl

, ионов Са

и ЦАМФ, а также нефрогенной анемии

(Horl W.H., 2006). Одними из уремических токсинов, способных уг

нетать функцию тромбоцитов, являются гуанидинянтарная и гидрок-

сифенолуксусная кислоты в концентрациях, обнаруживаемых при

уремии (Hoffsten P., Klahr S., 1984). К числу химических факторов,

обусловливающих геморрагический синдром при уремии, относится

фенол: введение собакам в эксперименте на протяжении трех недель

фенолов в концентрациях, выявляемых при уремии, ведет к повышен

ной кровоточивости и гемолизу.

Количественные исследования костного мозга и мегакариоцитов

при экспериментальной уремии свидетельствуют также о снижении

количества этих клеток в костном мозге, их объема, увеличении в них

ядерно-цитоплазматического соотношения и некоторых других цито-

морфометрических показателей, что свидетельствует о том, что ано

мальное функционирование тромбоцитов при уремии может быть

180

обусловлено нарушением созревания мегакариоцитов (Boguslowicz W.

et al., 2004).

Тромботические осложнения при уремии вызываются усилением

агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляцией крови. Такое усиление,

а не ослабление агрегации тромбоцитов наблюдается главным образом

при развитии кахексии, что связывают, в частности, со снижением при

уремии синтеза N0, оказывающей в норме ингибирующее действие на

способность тромбоцитов к склеиванию (Brunini Т.М. et al., 2006).

D. Molino с соавт. (2006) на основании сравнительных биохимических

исследований считают, что гиперкоагуляция, осложняющаяся главным

образом инфарктами миокарда, головного мозга и сетчатки глаза, яв

ляется результатом хронического гемодиализа, а не самой уремии.

У больных с ХПН, находящихся на гемодиализе, также появляется

прокоагулянтная активность и у эритроцитов (Bonomi М. et al.,

2005).

Показано (Thekkedath U.R. et al., 2006), что при уремии в крови

больных в 8 раз выше содержание фрагментов фибриногена с высокой

(< 100 кДа) и средней (20-60 кДа) молекулярной массой, что является

проявлением самой уремии, а не гемодиализа, сеанс которого снижает

содержание этих молекул в крови на 48%. Присутствие в крови этих

фрагментов почти вдвое снижает способность тромбоцитов к склеива

нию, как предполагается, за счет занятия ими по конкурентному типу

рецепторов к гликопротеину ИЬ-Ша.

Одно время считалось, что тенденция к гипокоагуляции и увели

чению длительности кровотечения при уремии связана со снижением

содержания в крови фактора фон Виллебранда, однако в исследова

нии, проведенном G. Castaman с соавт. (1993), не обнаружено различия

в содержании этого фактора в сыворотке крови и тромбоцитах у боль

ных с уремией по сравнению со здоровыми людьми. Вместе с тем

установлено снижение при уремии экспрессии гликопротеина GPIb —

рецептора к фактору фон Виллебранда — на поверхности тромбоцитов

(Salvati F., Liani М., 2001), что не поддается коррекции ни путем гемо

диализа, ни перитонеального диализа.

Выяснено также, что по мере активации ПОЛ усиливаются фиб-

ринолитические свойства крови (Pawlak К. et al., 2006), что также

должно отражаться на развитии геморрагического диатеза.

Реналъная остеодистрофия. С нарастанием ХПН в почках сни

жается образование кальцитриола — активной формы витамина D

[l,25(OH)

D], Кроме того, снижается фильтрация и выделение неор

181

ганического фосфора (РОД приводя к гиперфосфатемии. По мере

повышения концентрации фосфора в сыворотке крови фосфат и ионы

Са

образуют соль, откладывающуюся в мягких тканях. В результате

происходит потеря Са

, усугубляющая гипокальциемию. Накопление

Р0

также непосредственно угнетает образование кальцитриола, при

водя к дальнейшему ухудшению состояния костной ткани, — форми

руется своего рода порочный круг.

Снижение содержания в крови ионов Са

заставляет паращито-

видные железы выделять дополнительные количества паратгормона,

который, воздействуя на эпителий почечных канальцев, приводит к за

медлению реабсорбции фосфатов. Явления гиперпаратиреоза обнару

живаются при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 25%

от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984). Повышение концентрации в

крови паратгормона как в результате повышенной его секреции, так и

пониженного разрушения ведет к усилению резорбции костной ткани

и уменьшению ее плотности, что может быть выявлено путем рентгено

логической денситометрии. При том же уровне снижения скорости

клубочковой фильтрации замедляется превращение 25-гидроксивита-

мина D в его более активную форму 1,25-дигидроксивитамин D. Это

сопровождается снижением всасывания Са

в кишечнике и потен

циально — ведет к остеомаляции. Этому же способствует и метаболиче

ский ацидоз, являющийся следствием пониженного выделения поч

ками ионов водорода Н

(рис. 4.2).

Применение с лечебной целью аналогов витамина D для борьбы

с вторичным гиперпаратиреозом ведет к увеличению продолжительно

сти жизни больных с ХПН за счет уменьшения выраженности сердеч

но-сосудистой патологии (Wu-Wong J.R. et al., 2005). Другие исследо

ватели (Haffner D. et al., 2005) приводят прямо противоположные

данные, полученные в эксперименте, о большей выраженности арте

риальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка сердца, обыз

вествления аорты у животных с ХПН, получавших лечение витамином

l,25(OH)

D3.

Изменения костного метаболизма при уремии заключаются в за

медлении процессов обновления костной ткани, что, в свою очередь,

связано с замедлением остеокластогенеза (Fukagawa М. et al., 2001).

У больных с уремией уровень секретируемого паратгормона в 2-3 раза

выше нормы. Это является попыткой компенсировать частичную ут

рату чувствительности костной ткани к паратгормону, что подтверж

дается сниженной экспрессией рецепторов к этому гормону в костной

182

Рис. 4.2. Схема процессов, приводящих при ХПН

к гиперпродукции паратгормона

ткани, выявляемой методом гибридизации in situ (Hoyland J.A.,

Picton M.L., 1999; Iwasaki Y. et al., 2006a). В биоптатах костей у боль

ных с уремией снижена экспрессия и матричной РНК, ответственной

за выработку трансформирующего фактора роста-(3 (TGF-P), и IGF-1,

через которые, как полагают, осуществляет свое регулирующее дей

ствие паратгормон. Вместе с тем показано (Slatopolsky Е. et al., 2000),

что в случаях гиперсекреции паратгормона значительную долю его

составляет неактивная фракция: у больных с ХПН в клетках удален

ных по поводу их гиперфункции паращитовидных желез эта фракция

составляла 44%.

Изменения гормонального состава крови.

При уремии изменя

ется содержание в организме практически всех гормонов, а не только

продуцируемых почками. Снижение выделения почками эритро-

поэтина объясняется уменьшением объема проксимальных канальцев,

эпителий которых и секретирует этот гормон. Повышение выделения

почками ренина является результатом ишемии многих нефронов в свя

зи с нефросклерозом, в ответ на которую клетки юкстагломерулярно-

го аппарата компенсаторно выделяют дополнительные количества

гормона, что, в свою очередь, сопровождается повышением содержа

ния в плазме крови ангиотензина и артериальной гипертензией.

183

Синтез паратгормона усиливается паращитовидными железами

в ответ на потерю с мочой Са

. При ХПН отмечается резистентность

почек к действию антидиуретического гормона (вазопрессина) и на

рушение их способности концентрировать мочу и задерживать в ор

ганизме воду.

Хотя клинически в рассматриваемой группе больных нет данных

за изменение продукции гормонов щитовидной железой, но у боль

шинства таких пациентов есть зоб. Радиоиммунным методом при

уремии определяется повышение в крови содержания кальцитонина,

вероятно, как следствие нарушенного его выведения почками.

Действие уремии на состояние щитовидной железы проявляется

снижением концентрации циркулирующих тиреоидных гормонов,

нарушенным периферийным метаболизмом этих гормонов, нарушен

ным связыванием с белками-переносчиками, возможным снижением

содержания в тканях этих гормонов и повышенным накоплением йода

в самой железе. Снижена концентрация в крови как трийодтиронина

(ТЗ), так и тироксина (Т4). Низкий уровень ТЗ не связан с усиленной

его деградацией или сниженным выделением железой, а является

результатом снижения конверсии Т4 в ТЗ за пределами железы. Сни

жение концентрации Т4 объясняют циркуляцией в крови ингибиторов,

которые подавляют связывание Т4 с тироксин-связывающим глобу

лином. Несмотря на снижение уровней ТЗ и Т4, содержание в крови

тиреотропного гормона не повышено. Это не является результатом

дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы. Тиреоидные гормо

ны теряются во время диализа и перитонеального диализа. Содержа

ние сывороточных неорганических соединений йода и самого йода

в щитовидной железе повышено, а железа нередко оказывается увели

ченной. Состояние гипотиреоза может быть компенсаторной попыткой

предотвратить белковое истощение, и намерение искусственно воспол

нить недостаток тироксина может ухудшить трофологический статус

таких больных (Lim V.S., 2001).

На протяжении многих лет известен факт повышенной концентра

ции в крови при уремии катехоламинов (Raab W., 1944), что, как ус

тановлено к настоящему времени, связано с нарушением их выведения

с мочой. Гиперкатехоламинемия у таких больных рассматривается как

один из факторов развития вторичной артериальной гипертензии и

уремической кардиомиопатии.

Гиперсекреция альдостерона надпочечниками считается попыткой

компенсировать возможное развитие потенциально смертельной ги-

184

перкалиемии путем более активной секреции ионов К

эпителием

почечных канальцев.

Характерные для больных с ХПН нарушения менструального цик

ла, невынашивание беременности, импотенция, снижение либидо

связывают с резистентностью гонад к гонадотропным гормонам.

Следует подчеркнуть, что роль изменения содержания в крови тех

или иных гормонов за исключением эритропоэтина и паратгормона

в патогенезе изменений при уремии является больше умозрительной,

нежели научно доказанной.

Энцефало- и нейропатия. У 50% больных на хроническом гемо

диализе, преимущественно у мужчин старше 40 лет, в условиях в сред

нем 20-22 диализных часов в неделю наблюдается поражение пери

ферических нервов, в основном нижних конечностей. Оно не зависит

от уровня азотистых шлаков и основных электролитов в сыворотке

крови, но связано с длительностью ХПН, предшествовавшей началу

сеансов гемодиализа (Ермоленко В.М., 1974). Установлено (Espinoza М.

et al., 1999), что у больных ХПН с полинейропатией по сравнению

с такими же больными без поражения нервов достоверно выше со

держание в крови ФНО-а (72,5 ±32 против 44 ±22 пг/мл, р < 0,05),

однако неясно, связана ли полинейропатия непосредственно с уров

нем этого цитокина, или оба этих явления — результат воздействия

некоего третьего фактора. Наиболее ранним объективным признаком

развивающейся полинейропатии является снижение вибрационной

чувствительности, уменьшение скорости проведения возбуждения

по нерву, определяемое электрофизиологически.

Центральная нервная система и периферические нервы поражают

ся в различной степени. Нейропатия периферических нервов прояв

ляется болями в нижних конечностях, обычно в области стоп, замед

лением проведения импульсов и развивается в поздней стадии ХПН.

Она возникает у лиц старших возрастных групп, чаще у мужчин, чем

у женщин, и на ее развитие влияет длительность ХПН, а не уровень

мочевины в крови. Помимо боли нейропатия проявляется снижением

болевой и температурной чувствительности, а также судорожными

подергиваниями мышц ног.

Проявления уремической энцефалопатии на ранней стадии уремии

незначительны и заключаются в бессоннице, невозможности концен

трации внимания, отсутствии настороженности, замедлении психичес

ких процессов. В поздней стадии могут присоединяться нарушения

памяти, спутанность сознания, нарушение ориентации во времени и

185

пространстве, галлюцинации и делирий, или оглушенность. У некото

рых пациентов в терминальной стадии ХПН могут наблюдаться судо

роги. Все эти изменения, а также медленноволновые изменения на

энцефалограмме рассматривают как результат избыточного накопле

ния кальция в головном мозге в связи с гиперпаратиреозом и гипер-

кальциемией, а также с нарушением проницаемости гемато-энцефали-

ческого барьера и выведения веществ из мозговой ткани, в частности,

так называемого транспортера органических анионов-3, что ведет к за

держке и накоплению в головном мозге метаболитов нейротрансмит

теров и лекарственных веществ (Ohtsuki S. et al., 2002).

Нарушения функции ЦНС при уремии коррелируют с концент

рацией в крови таких уремических токсинов, как З-карбоксил-4-ме-

тил-5-пропил-2-фуранпропионат, гиппуровая и индолуксусная кис

лоты, которые накапливаются в ткани головного мозга за счет нару

шения выведения этих веществ через гемато-энцефалический барьер

(Deguchi Т. et al., 2006). Одной из причин нарушений функций нерв

ной системы при ХПН являются нарушения кислотно-основного со

става крови и тканевых жидкостей. В физиологических условиях pH

ликвора (7,305 ±0,028) ниже, чем сыворотки крови (7,37-7,45). При

свойственном уремии метаболическом ацидозе крови может снижать

ся рС0

в ликворе и развиваться относительный его алкалоз, что ведет

к уменьшению возбудимости мембран нервных клеток (Скоромец А. А.,

Бондаренко Б.Б., 1976).

Ренальная миопатия. Для больных ХПН характерна прогресси

рующая мышечная слабость, существенно нарушающая их функцио

нирование в привычных для них пределах. Одним из проявлений

миопатии является вид лица больного, описывавшегося еще А.И. По

луниным в 1893 году следующим образом: «Лицо их вяло, мышцы

слабы, чувства тупы».

Электромиографически показано, что мышечная слабость при уре

мии — это не просто ощущения пациентов, а действительно нарушение

функции скелетных мышц. Доказано в опыте in vitro, что при уремии

в основе этой дисфункции лежит прямое токсическое воздействие

компонентов плазмы (Harrison А.Р. et al., 2006), однако тонкие меха

низмы этого воздействия подлежат еще изучению. Слабые сокращения

мышц объясняют изменением ионного состава тканевой жидкости и

снижением в миоцитах трансмембранного потенциала. Предположи

тельно это связано со снижением выведения натрия, что приводит

186

к повышению содержания натрия и снижению содержания калия в

мышечных волокнах.

Миопатия при ХПН сопровождается нарушением функции мышц,

их слабостью и повышенной утомляемостью больных. Установлено,

что нарушается содержание в клетках тяжелых цепей миозина, игра

ющих ведущую роль в сократимости поперечнополосатых мышц, при

этом в мышцах повышается содержание его изоформы lib и понижа

ется — изоформы Их (Taes Y.E. et al., 2004).

Кроме того, есть данные о том, что в норме у пожилых людей сни

жение мышечной силы умеренно коррелирует со снижением содержа

ния в организме витамина D (Bischoff Н.А. et al., 1999). Поскольку при

ХПН обмен этого витамина существенно страдает, есть основания

связывать ренальную миопатию с его дефицитом, хотя химизм этих

нарушений не описан.

Кахексия. В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или

значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может

составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Рис. 4.3. Кахексия у умершего больного с уремией

Чувство сытости у человека определяется как кратковременными

факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормо

ны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов,

содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-

187

лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу

долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин

и инсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено

содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).

Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и

служит основным регулятором потребления пищи и энергетического

баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связан

ный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально

количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирую

щее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосред

ственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно

усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны под

типу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина,

в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном,

определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано,

что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперимен

те не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блоки

рование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью

антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.

Клиническими исследованиями показано увеличение содержания

в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов

и биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами,

таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина

(Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R. et al., 2006), уве

личение концентрации ФНО-а и ИЛ-6 (Mak R.H. et al., 2006a), кото

рые способны вызывать истощение за счет активизации процессов

катаболизма. Вместе с тем A. Rodriguez-Carmona с соавт. (2000) обна

ружили слабую корреляцию между гиперлептинемией и маркерами

белковой недостаточности питания, что, по их мнению, указывает на

то, что лептин вряд ли может играть основную роль в истощении при

ХПН. Об этом же свидетельствуют и данные О. Heimburger с соавт.

(1997), обнаруживших при уремии прямую корреляцию между общей

массой жира в организме и уровнем лептина в крови, то есть, вероят

но, этот гормон играет большую роль в развитии белковой недоста

точности питания, нежели в содержании жира в организме.

Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациен

та, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не

только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом,

поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст

188

виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G.

et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии иг

рают роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выра

ботки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).

В отношении ФНО-а установлены также не только активация в

клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение

клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основ

ном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем

это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не полу

чающих такого лечения.

Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина

адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии

обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попыт

ку энергосбережения.

Другим фактором кахексии является распад мышечных белков,

связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3,

что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фраг

ментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из

скелетных мышц (Mitch W.E., 2006). Параллельно протеолиз усили

вается и за счет активации убиквитиновых лидаз MAFbx/atrogin-1 и

MuRFl (Du J., Mitch W.E., 2005).

Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, акти

вирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной.

Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов

является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH

крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и

паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной

и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз

ведет к избыточному выведению Са

почками и отрицательному

кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитино-

вой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической

дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом

глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего

оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы.

Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А.,

Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диа

лизе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках,

поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается

ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).

189