Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Клинические и клинико-лабораторные проявления

уремического синдрома*

Таблица 4.1

Нейропсихические

симптомы

Снижение концентрации внимания, нарушение

способности к абстрактному мышлению,

возбуждение, беспокойство, бессонница,

депрессия и тревожность, психозы (редко)

Неврологические

симптомы

Мышечная слабость, повышенная возбудимость

скелетных мышц, головные боли, судорожные

припадки, кома

Нарушение функции

периферических

нервов

Восходящая полинейропатия периферических

нервов, постуральная гипотензия, нейрогенный

мочевой пузырь, импотенция

Сердечно-сосудистая

система

Перегрузка объемом, застойная сердечная

недостаточность, артериальная гипертензия,

перикардит, выраженные атеросклеротические

изменения артерий

Желудочно-кишечный

тракт

Тошнота, рвота, анорексия, понос, икота, боли

в животе, панкреатит, мелена, уремический

колит, уремический стоматит

Почечные симптомы

Задержка Na

, воды, гиперкалиемия,

метаболический ацидоз, гиперфосфатемия,

гипокальциемия, гипермагниемия, задержка

азотистых веществ

Органы дыхания

Плеврит, уремическая пневмопатия

Кожа

Зуд, «уремический иней», гиперпигментация

Кровь

Анемия, нарушение свертываемости

Скелет

Боли в костях, патологические переломы,

некроз головки бедренной кости

* По P. Hoffsten и S. Klahr (1984).

этого показателя до 10 мл/мин и ниже. Следовательно, уремия сущест

вовала у больного задолго до наступления летального исхода, почему

же больной умер только сейчас? Так ли уж фатально «мочевое отрав

ление», тем более что в настоящее время известно, что сама по себе

170

мочевина является сравнительно неядовитым продуктом? Предпо

лагают, что вначале повышение уровня содержания мочевины до

100 мг% за счет выраженного осмодиуретического эффекта даже по

лезно для больного. Установлено также, что не существует прямой

зависимости между уровнем мочевины в крови и тяжестью состояния

больного: встречаются больные, чувствующие себя удовлетворительно

при содержании мочевины более 300 мг%, в то время как у других

больных развивается уремия при содержании мочевины ниже 100 мг%

(Маждраков Г., 1980).

В связи с этим, говоря об уремии и пользуясь этим традиционно

устоявшимся термином, следует отдавать себе отчет в том, что речь

идет не об отравлении «уремическим токсином», а о том, что в англо

язычной литературе обозначается как “end stage of renal failure” — фи

нальной стадии почечной недостаточности. Следует также уточнить,

что мы говорим, главным образом, о хронической почечной недоста

точности, поскольку картина, характерная для уремии, при острой

почечной недостаточности развивается весьма редко, несмотря на то,

что уровень мочевины при этом бывает достаточно высоким. Напри

мер, R.F. Gagnon и М. Ansari (1990), которые производили у мышей

одностороннюю нефрэктомию, а затем через 3 недели коагулировали

контралатеральную почку, наблюдали тяжелую анемию, но не призна

ки уремии.

Патогенез

Токсичность сыворотки. Традиционно название «уремия» исполь

зуется для обозначения патологического состояния, развивающегося

в финале ХПН или при развитии тяжелой ОПН. Предполагалось, что

раз уровень мочевины многократно повышается, то она и является

субстратом, ответственным за развитие всего комплекса характерных

симптомов. На самом деле, хотя патогенная роль высоких концен

траций мочевины и не исключается, параллелизм между уровнем

мочевины и креатинина, с одной стороны, и интоксикацией, с другой,

отсутствует. Известны данные наблюдения за больными, которым

проводили диализ с раствором, содержащим мочевину в той же кон

центрации, что и в крови, при этом не наблюдалось существенной

динамики азотистых шлаков в крови, а самочувствие больных улуч

шалось.

171

Уремические токсины и их действие на ткани

Таблица 4.2

Мочевина

Гиперосмоляльность плазмы крови.

Угнетает ионный транспорт в эритроцитах.

Снижает сродство гемоглобина к 0

Основной пептид

Затрудняет или делает невозможным

связывание инсулина со специфическими

клеточными рецепторами, что приводит

к нарушению утилизации глюкозы.

Блокирует липонеогенез

Пептид с молекулярной

массой ~5 кДа

Снижает биосинтез глюкозы в печени

Пептид с молекулярной

массой 1-1,5 кДа

Тормозит утилизацию глюкозы клетками

Средние молекулы

Тормозят синтез белка, активность ряда

ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы,

пируваткиназы, аденилатциклазы и т. д.,

а также адениловых нуклеотидов

Паратгормон

Повышает содержание в клетках ионов Са

нарушая функционирование практически всех

органов и систем, включая поджелудочную

железу, костный мозг, иммунную систему,

миокард, печень, периферические нервы

Динуклеозидфосфат

Сильный вазоконстрикторный эффект

Гуанидин и гуанидин-

пропионовая кислота

Модифицируют альбумин, который

в значительной степени теряет свою

способность связывать в крови различные

вещества, и в частности, гомоцистеин,

усиливая тем самым его токсический эффект

Метилгуанидин

Вызывает гемолиз эритроцитов.

Разрушает миелин.

Тормозит ферментные процессы в клетках

Щавелевая кислота

Отложение оксалата кальция в миокарде,

костях, суставах, коже и кровеносных сосудах

Органические фосфаты

Вызывают гиперпаратиреоз, кожный зуд

172

Окончание таблицы 4.2

р-крезол

Токсичен по отношению к гепатоцитам,

способен нарушать поглощение клетками

кислорода, связывание лекарственных

препаратов с белками, рост клеток и

проницаемость их мембран

Индоксилсульфат

Угнетает функционирование эндотелия.

Обладает нсйротоксическим действием

Спермин и фенолы

Обладают нейротоксическим действием

ФНО-а

Угнетает эритропоэз

Фенол

Способствует гемолизу.

Вызывает кровоточивость

Гуанидинянтарная и

гидроксифенолуксусная

кислоты

Угнетают функцию тромбоцитов

Токсичность сыворотки крови определяется тремя группами ве

ществ, удаление которых из организма страдает при уремии, а именно:

1) низкомолекулярных водорастворимых веществ с молекулярной

массой <500 Да, 2) более крупных «средних молекул» (>500 Да), и

3) связанных с белками соединений

(табл. 4.2). Эти вещества, коли

чество которых достигает 90, считаются ответственными за развитие

воспалительных изменений в организме и осложнений со стороны

сердечно-сосудистой системы (Vanholder R. et al., 2006). Показано

(Boure Т., Vanholder R., 2004), что мочевина, составляющая большую

часть низкомолекулярных соединений, в незначительной степени

определяет токсичность сыворотки в отличие от среднемолекулярных

соединений, в связи с чем признается целесообразным при диализе

использовать мембраны с крупными порами. Вместе с тем при экспе

риментальной уремии, вызываемой двусторонней нефрэктомией,

инъекции мочевины и креатинина укорачивали продолжительность

жизни крыс, возможно, за счет гиперосмоляльности плазмы крови, на

которую влияла мочевина, но не креатинин (Levine S., Saltzraan А.,

Подробную химическую характеристику и концентрации токсических веществ

при уремии можно найти в обзорной статье R. Vanholder с соавт. в журнале Kidney

International № 5 за 2003 год (стр. 1934-1943).

173

2001). Классический эксперимент W.J. Johnson с соавт. (1972) показал,

что диализ с высокой концентрацией в диализной жидкости мочевины

усиливает клинические симптомы уремии. Мочевина угнетает в эрит

роцитах транспорт через клеточную мембрану эритроцитов ионов Na

, Cl

(Lim J. et al., 1995), но поскольку этот транспорт осуществля

ется и в других клетках, то это — еще один аспект неблагоприятного

влияния мочевины на ткани организма. Помимо этого мочевина, по

данным J.P. Monti с соавт. (1996), снижает сродство гемоглобина

к кислороду. Вопрос о влиянии связанных с белками крови соединений

на токсичность сыворотки при уремии остается на сегодняшний день

открытым.

В течение примерно 20 лет известно, что при уремии в крови по

вышается содержание так называемых средних молекул (белков с

молекулярной массой от 300 Да до 12 кДа) (Vanholder R., De Smet R.,

1999). В число этих молекул помимо конечных продуктов гликозили-

рования и паратгормона попадает и относительно недавно выявлен

ный среди уремических токсинов белок р2-микроглобулин, который

участвует в развитии связанного с гемодиализом амилоидоза АН

(Hemodialysis related Amyloidosis), хотя правомочность отнесения это

го белка к токсинам, на наш взгляд, сомнительна. С другой стороны,

установлено, что основной пептид, выделенный из крови уремических

больных, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, за

трудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфи

ческими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утили

зации глюкозы. Этот комплекс пептид—гормон подавляет стимулиру

ющее влияние инсулина на Mg

-AT<t>a3y мембран жировых клеток,

тормозя высвобождение липопротеидлипазы и способствуя таким

образом триглицеридемии, а с другой стороны, блокируя лиионеоге-

нез. Другой пептид с молекулярной массой около 5 кДа на 30-65%

снижает биосинтез глюкозы в печени, а с молекулярной массой 1-

1,5 кДа тормозит in vitro утилизацию глюкозы другими клетками.

Средние молекулы тормозят также синтез белка, активность ряда

ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилат-

циклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов (Ермоленко В.М.,

1995).

Также сомнительна и правомочность отнесения к уремическим

токсинам и паратгормона, поскольку повышение его концентрации

в крови связано не столько с нарушенным выведением его почками,

сколько с гиперпродукцией паращитовидными железами. Высокие

174

концентрации в крови паратгормона не только влияют на состояние

костной ткани, но за счет повышения содержания в клетках ионов Са

нарушают функционирование практически всех органов и систем,

включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему,

миокард, печень, периферические нервы (Rao D.S. et al., 1993; Amann К.

et al., 1994; Massry S.G., Smogorzewski М., 1994, 1997; Smogorzewski М.,

Massry S.G., 1997).

Из токсичных продуктов, циркулирующих в крови при уремии,

только незначительная часть является результатом активации ПОЛ,

а основная масса представляет собой результат нарушения выведения

этих веществ почками. Во-первых, это белки, как в естественном их

состоянии, так и трансформированные, в том числе за счет окисления.

Во-вторых, это вещества небелковой природы, которые также могут

быть модифицированы, в том числе за счет их окисления. Наконец,

это уже упомянутые связанные с белками соединения: структурно

измененный альбумин не может удерживать их, что усиливает их

токсический эффект.

Одними из связанных с белками токсичных продуктов являются

динуклеозидфосфаты, в том числе уридинаденозинтетрафосфат, кото

рый в норме содержится в эндотелии и обладает сильным вазокон-

стрикторным эффектом.

Другими токсинами являются гуанидиновые соединения, являю

щиеся структурными метаболитами аргинина и обладающие нейро-

токсическим действием (De Deyn P.P. et al., 2001). Ряд этих соедине

ний, как показано в исследовании in vitro G.L. Glorieux с соавт. (2004),

способны активировать лейкоциты. Поскольку атеросклероз с совре

менных позиций (Ross R., 1999) рассматривается как воспалительное

заболевание, адгезия активированных лейкоцитов к эндотелию явля

ется пусковым фактором в формировании бляшки. Вместе с тем, как

будет показано далее, при уремии в крови появляется ряд олигопеп

тидов, подавляющих функцию ПМЯЛ.

В другой современной работе A.F. Регпа с соавт. (2004) показали,

что гуанидин и гуанидинпропионовая кислота обладают выраженной

способностью модифицировать альбумин, в результате чего последний

в значительной степени теряет свою способность связывать в крови

различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым

его токсический эффект.

Известную роль в токсичности крови при уремии играет метилгу-

анидин, метаболическим предшественником которого является креа-

175

тинин. Этим пытаются объяснить его высокий уровень у больных

уремией. Повышение содержания метилгуанидина в крови в экспери

менте у собак сопровождалось анемией с гемолитическим компонен

том, язвами желудка и периферической нейропатией (Giovanetti S.,

Barsotti G., 1975). Установлено, что метилгуанидин оказывает угнета

ющее влияние на многие ферментные процессы в клетках.

Накапливающийся при уремии в крови креатинин, как установле

но P.P. De Deyn и R.L. MacDonald (1990), способен блокировать хло-

ридные каналы в клеточных мембранах. Однако доказательств токсич

ности самого креатинина в литературе мало, хотя есть данные о ток

сичности других продуктов его распада — креатина, саркозина и

метиламина (Ермоленко В.М., 1995).

Гуанидиновые соединения, несмотря на то, что они, как и мочевина,

являются водорастворимыми веществами с малой молекулярной мас

сой, образуют гораздо более крупные по сравнению с мочевиной

структуры, в результате чего диализ в современных его вариантах

не обеспечивает должного выведения этих токсинов. Так же плохо

выводимыми являются другие водорастворимые соединения, такие

как фосфаты и ксантин пуриновых оснований и гипоксантин (Vanhol

der R.C. et al., 1992).

Еще одним важным веществом, накапливающимся в крови при

уремии, является щавелевая кислота, уровень которой в финале ХПН,

по данным М. Marangella с соавт. (1995), превышает норму в 40 раз!

Именно вторичная гипероксалурия наряду с гиперкальциемией от

ветственна за отложения оксалата кальция в миокарде, костях, сус

тавах, коже и кровеносных сосудах (Vanholder R., De Smet R., 1999),

в связи с чем в диете больных ХПН должны быть ограничены продук

ты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты — предшественни

цы щавелевой кислоты: зеленые листовые овощи, ревень, чай, шоколад

и свекла. Надо заметить, что адекватный диализ достаточно хорошо

удаляет из организма щавелевую кислоту, и именно поэтому упомя

нутая минерализация тканей наблюдается достаточно редко.

Нарастание в крови содержания органических фосфатов связано

при уремии как с нарушением их выведения, так и с усиленным обра

зованием за счет катаболизма белков. Гиперфосфатемия сопровожда

ется появлением кожного зуда и гиперпаратиреозом (Coburn J.W.,

Salusky I.B., 1989).

Индолы и фенолы относятся к группе связанных с белками ве

ществ, которые в каждом отдельном случае содержат гетерогенный

176

набор молекул, таких как р-крезол, индоксилсульфат, гиппуровая

кислота и гомоцистеин, которые тоже плохо выводятся при гемодиа

лизе.

Р-крезол является фенольным летучим соединением с низкой мо

лекулярной массой 106,1 Да, возникающим в результате разрушения

белков бактериями кишечника и накапливающимся в крови при уре

мии (Niwa Т., 1993). Он сильно токсичен по отношению к гепатоцитам,

а также способен нарушать поглощение клетками кислорода, связы

вание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницае

мость их мембран (Vanholder R., De Smet R., 1999).

Установлено ингибиторное влияние индоксилсульфата на функцио

нирование эндотелия (Dou L. et al., 2004). Это же соединение, а также

спермин и фенолы обладают нейротоксическим действием (D’Hooge R.

et al., 2003). Фенол, кроме того, по данным A.Canalejo с соавт. (2003),

обладает способностью вызывать резистентность к кальцитриолу кле

ток паращитовидных желез.

Одним из характерных лабораторных проявлений уремии являет

ся появление в крови микрочастиц эндотелиального происхождения,

что считается показателем эндотелиальной дисфункции. В экспери

менте с инкубацией супернатанта человеческих эндотелиоцитов из

пупочной вены с различными веществами в концентрациях, наблюда

емых при уремии, V. Faure с соавт. (2006) установили влияние р-кре-

зола и индоксилсульфата на образование эндотелием этих частиц, чем

и подтверждается альтеративное действие этих уремических токсинов

на эндотелий сосудов.

Фенилуксусная кислота относится к связанным с белками соеди

нениям и при уремии, выявляясь в крови в высоких концентрациях,

угнетает Са

-АТФазу (Jankowski J. et al., 1998). Она же подавляет

Р°ДУ

Цию NO-синтазы, а поскольку окись азота способна предотвра

щать атерогенез и воспаление за счет подавления вызываемой в эндо-

телиоцитах цитокинами экспрессии адгезивных молекул, то действие

этой кислоты рассматривается как фактор более агрессивного течения

атеросклероза в условиях ХПН (Cross J., 2002).

Известно, что из мочевины могут образовываться цианаты, которые

за счет реакции с N-терминальной группой многих белков способны

ингибировать многие ферменты, однако реальное существование ци

анистых соединений в крови при уремии в значимых концентрациях

нуждается в подтверждении.

177

К сожалению, на сегодняшний день это практически вся информа

ция о токсических свойствах многочисленных веществ, которые на

капливаются или появляются в крови при уремии. Новые биохи

мические технологии, в частности, анализ белков, обеспечат в даль

нейшем идентификацию этих веществ и определение степени их

токсичности и характера воздействия на ткани.

Изменения крови. Принято считать, что анемия при ХПН связана

с уменьшением объема эпителия почечных канальцев, который выра

батывает эритропоэтин, стимулирующий эритропоэз. Однако в фина

ле ХПН, даже если почки вообще не функционируют, существуют

некие невыясненные механизмы, которые, тем не менее, обеспечивают

наличие гематокрита на уровне 15-20% от нормы (Hoffsten P., Klahr S.,

1984). Возможно, как это бывает в отношении других эндокринных

функций, недостаток выработки гормона соответствующим органом

в большей или меньшей мере компенсируют клетки диффузной эндо

кринной системы. Есть данные о том, что эритропоэтин также способ

ны вырабатывать гепатоциты. Кроме того, при уремии угнетается

чувствительность костного мозга к эритропоэтину, что выявляется при

лечении таких больных рекомбинантным эритропоэтином, синтезиро

ванным из дрожжей методом генной инженерии.

Гипопластический характер анемии связан и с действием на кост

ный мозг ФНО-а, который в небольших концентрациях стимулирует,

а при длительном воздействии подавляет костномозговое кроветворе

ние. М. Espinosa с соавт. (1999) выявили прямую корреляционную

связь (г = 0,41; р < 0,05) между содержанием ФНО-а в крови уреми

ческих больных и дозой эритропоэтина, которую они получают для

медикаментозного достижения адекватного эритропоэза.

Уремическая анемия является не только гипопластической, но и в

известной степени гемолитической, поскольку сокращается продол

жительность циркуляции в крови эритроцитов. Известно, что одним

из основных свойств эритроцита помимо способности переносить

кислород является гибкость его мембраны. Это свойство позволяет

ему в течение 120 (по некоторым данным, 150) дней жизни пробежать

по кровеносному руслу 1500 км, проходя каждый раз через самое узкое

место в кровеносном русле — через синусы селезенки. Мембрана со

старившегося эритроцита теряет свою эластичность, в результате чего

такой эритроцит оказывается застрявшим в синусе селезенки и разру

шается ею. Под действием неких уремических токсинов эритроциты

ранее обычного срока утрачивают свою гибкость и подвергаются гемо

178

лизу. По данным Stewart (1967), длительность жизни эритроцитов у

больных с уремией равняется 24-63 дням. Есть данные (Stoya G. et al.,

2002), что мембраны эритроцитов при уремии оказываются более

чувствительными к повреждающему действию Н

, что, вероятно,

связано с нарушением в них антиоксидантных механизмов.

Примечательно, что классические проявления гемолиза в виде

повышения содержания билирубина в крови отсутствуют, и о гемоли

зе можно косвенно судить по наличию корреляции между степенью

анемии и усилением фрагментации эритроцитов. К слову, при элект

ронно-микроскопическом исследовании крови больных ХПН в ней

выявляется много эритроцитов, имеющих неправильную, иногда при

чудливую форму, что может быть связано как с дефектом эритропоэза,

так и с их деформацией под действием уремических токсинов (Самой

лов М.В. с соавт., 2002).

Третьим патогенетическим компонентом уремической анемии яв

ляется хроническая потеря крови через желудочно-кишечный тракт

за счет кровотечений из язв и эрозий в верхних его отделах.

В качестве других составляющих анемии при ХПН указываются

функциональная неполноценность костного мозга в условиях хрони

ческой интоксикации и белковой недостаточности, обусловленной

вынужденной диетой больных, а также нарушением обмена железа,

витаминов В

и В

, фолиевой кислоты, меди и кобальта, хотя в отно

шении железа данные литературы противоречивы. Функциональная

неполноценность костного мозга заключается в том, что нарушается

процесс созревания клеток эритроидного ростка, при этом часть не

зрелых форм лизируется в самом костном мозге еще до поступления

в кровоток.

Рис. 4.1. Патогенез анемии при хронической почечной недостаточности

179