Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Ряд авторов (Gunal A.I. et al., 2004; Malinoski D.J. et al., 2004;

Huerta-Alardin A.L. et al., 2005) считают насколько можно раннюю

инфузионную терапию решающим моментом в борьбе с краш-синд

ромом. Установлено (Shimazu Т. et al., 1997), что введение в первые

двое суток госпитализации менее 10 л растворов является одним из

двух факторов, обеспечивающих развитие при краш-синдроме ОПН.

Вместе с тем, как только появляются признаки ОПН, инфузии долж

ны прекращаться ввиду опасности положительного гидробаланса

(Better O.S., 1993).

Гемокоагуляция. Одним из проявлений краш-синдрома является

коагулопатия потребления (Cheney Р., 1994). Из размозженных тканей

в кровоток наряду с ионами К

, кислыми метаболитами и миоглоби-

ном поступают также гистамин и тканевой тромбопластин. Если ко

личество первого в различных органах, хотя и повышается, но вряд ли

может считаться ведущим в патогенезе синдрома (Ельский В.Н., 1977),

то роль активации свертывающей системы может считаться одним из

решающих факторов в нарушении системного кровотока при развитии

краш-синдрома. Теоретически вроде бы само собой разумеющимися,

но встретившимися нам в единственном из проанализированных ли

тературных источников (Монастырский В.А., 1973), являются сведе

ния о поступлении в кровоток при сдавлении тканей массивных ко

личеств активного тканевого тромбопластина.

В опытах с перфузией животных раствором тромбина установлено,

что уже в течение первых минут развивается дезорганизация проме

жуточной соединительной ткани и дистрофические изменения парен

химатозных клеток, то есть тромбин может проявлять свое действие

непосредственно в тканях и клетках. Если до декомпрессии ввести

гепарин — естественный ингибитор тромбина — то это предотвращает

описанные эффекты.

Плазмин (фибринолизин) после декомпрессии способен в течение

минут восстановить вызванные тромбином поражения структуры и

функции: а) лизис тромбов, б) восстановление микроструктуры межу

точной соединительной ткани, в) восстановление микроструктуры

паренхиматозных клеток, и г) восстановление парциальных функций

почек (Монастырский В.А., 1973).

Данные эксперимента (Севастьянова Е.К., Ульянов М.И., 1978)

показывают, что уже при длительности компрессии 15-60 минут у

животных возникают явления гиперкоагуляции с активным потреб

лением тромбина и фибриногена с уменьшением числа циркулирую-

138

Щих тромбоцитов за счет коагулопатии потребления. Гиперкоагуляция

сопровождается развитием ДВС-синдрома, характерного для краш-

синдрома (Huerta-Alardin A.L. et al., 2005), что проявляется повышен

ной кровоточивостью и множественными кровоизлияниями. Истоще

ние контролирующих процесс свертывания систем приводит к обра

зованию порочного круга внутрисосудистой коагуляции и нарушения

лизиса образующихся микротромбов.

Так, А.А. Михайлов с соавт. (1991), наблюдавшие и лечившие 12 по

страдавших в результате землетрясения в Армении, в 4 случаях отме

чали тяжелые носовые кровотечения, в 3 — маточные, одно из которых

казалось смертельным, в 5 — кровотечения из острых эрозий желуд

ка, а также множественные кровоизлияния в коже, слизистой оболоч

ке губ и десен. Коагулопатия подтверждалась у них изменением лабо

раторных показателей: снижение уровня антитромбина до 51,6 ± 5,03%,

плазминогена - до 46,4 ± 9,03%, тромбоцитов - до 119,00 ± 24,28 х10

/л,

повышение уровня деградации фибриногена до 46,09 + 16,40 мг%, ан-

типлазминов — до 860 ± 140%, замедление 12-а-зависимого фибрино-

лиза до 42,0 ± 5,6 мин. Аналогичные кровотечения в первые дни после

декомпрессии описываются и другими авторами (Румянцев А.Г. с со

авт., 1991; Кургузов О.П., 1996).

Э.А. Нечаев с соавт. (1993) приводят данные о том, что содержание

белка в течение первых двух часов компрессии резко снижается, а за

тем в течение последующих двух часов и в первый час посткомпрес-

сионного периода, наоборот, повышается вплоть до исходного уровня.

К концу второго часа после устранения компрессии содержание обще

го белка в плазме крови вновь снижается, а к концу первых суток

краш-синдрома обнаруживается тенденция к увеличению содержания

белка в плазме. Снижение содержания белка в плазме может быть

объяснено, по нашему мнению, только развивающейся коагулоггатией

потребления, а его нормализация или даже увеличение концентрации

белка в крови — выходом в ткани жидкости, наиболее выраженным

после прекращения сдавления.

Активация ПОЛ. Современные экспериментальные данные сви

детельствуют о том, что одними из токсикантов, которые могут иг

рать роль в развитии краш-синдрома, являются активные соединения

кислорода, образующиеся в результате активации перекисного окис

ления липидов (ПОЛ), и окись азота (NO). Уже через 5 минут после

сдавления икроножной мышцы у мыши в миоцитах биохимически

выявляются N0 и продукты ПОЛ. Они же выявляются и в селезен

139

ке, но не обнаруживаются в печени и почках (Kerkweg U. et al.,

2006).

В норме процессы ПОЛ протекают на уровне клеточных мембран

с участием активных форм кислорода и образованием промежуточных

продуктов липопероксидации, обладающих чрезвычайной агрессив

ностью за счет наличия у них свободной валентности, как у гидрок

сильного аниона ОН

, за счет которой они, присоединяясь к фермен

там, блокируют их, обеспечивают декомпозицию фосфолипидных

мембран. Постоянный аутоконтроль за содержанием активных форм

кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламенти

рует реакции ПОЛ. Срыв такого контроля, возникающий в результате

острой ишемии, приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению

в организме продуктов липопероксидации.

В норме свободнорадикальные формы кислорода детоксицируются

в клетке эндогенными ферментами, которые катализируют супер

оксидный радикал в кислород и перекись водорода, а последняя за

счет каталазы и пероксидазы превращается в воду и кислород. Как

показали исследования (Нечаев Э.А. с соавт., 1993), при острой ише

мии возникает повреждение ферментных систем и структур клеточных

мембран, в результате чего происходит накопление перекисей и сво

бодных радикалов при одновременном снижении антиоксидантной

активности тканей, находящихся в условиях ишемии. Более того,

восстановление артериального кровотока после устранения компрес

сии и увеличения поступления в ткани кислорода ведет к резкому

усилению свободнорадикальной активности. В то же время низкий

уровень антиоксидантной активности в условиях гипоксии и ишемии

не позволяет нейтрализовать этот процесс, при этом токсичные про

дукты ПОЛ оказывают повреждающее воздействие не только на ткани

ишемизированной конечности, но и при их поступлении в системный

кровоток — на ткани других органов.

А.А. Кулиева (1990) продемонстрировала в эксперименте повыше

ние содержания продуктов ПОЛ как в раздавленных мышцах, так и в

крови и в миокарде. В частности, содержание диеновых конъюгатов в

течение 6 часов после декомпрессии было повышено в 5 раз, эта кон

центрация сохранялась на протяжении 3 суток, а далее снижалась,

оставаясь повышенной до 6 суток. Содержание малонового диальде

гида характеризовалось той же динамикой при повышении его содер

жания в исследованных тканях в 2,7 раза. Концентрация суммарных

гидроперекисей липидов нарастала в течение 24 часов и в дальнейшем

140

снижалась после 4 суток. Также выявлено снижение содержания в этих

тканях и крови эндогенного витамина Е и глютатионпероксидазы —

эндогенных антиоксидантов, способных обрывать цепь ПОЛ и пре

пятствовать образованию свободных радикалов.

Т.М. Оксман и М.В. Далин (1977) выделили из отчлененной конеч

ности «ишемический токсин», обладающий выраженным вазокон-

стрикторным действием. Установлено, что наиболее значительные

повреждения мышц возникают после восстановления оксигенации

поврежденной конечности за счет активации ПОЛ (Sexton W.L. et al.,

1990; McCuthan H.J. et al., 1990), а использование веществ, удаляющих

из тканей свободные радикалы, оказывает на мышцы защитное дей

ствие (Walker P.M. et al., 1987). Реперфузия играет существенную роль

в патогенезе краш-синдрома, в первую очередь, за счет выделения

в кровоток свободных кислородных радикалов (Odeh М., 1991). По-

видимому, реперфузия сдавленных до этого тканей играет большую

роль, чем само сдавление (Malinoski D.J. et al., 2004).

Об активации ПОЛ свидетельствует и более высокий уровень ли

пидных метаболитов в мембранах эритроцитов у пострадавших с краш-

синдромом по сравнению с контролем (Miwa A. et al., 1997). Можно

предположить, что изменения химического состава мембран эритро

цитов являются одним из факторов ускорения СОЭ и образования в

микрососудах тромбоцитарных агрегатов за счет изменения отри

цательного электрического заряда, который они несут на своих мемб

ранах и который обеспечивает взаимное отталкивание клеток в со

судах.

Среди веществ, выделяющихся при активации ПОЛ, ряд соедине

ний обладает аритмогенным действием на миокард. К таким веществам

относятся лизофосфоглицериды, которые представляют собой продук

ты деградации клеточных мембран и представлены двумя форма

ми — лизофосфатидилхолином и лизофосфатидилэтаноламином. Эти

вещества высвобождаются из фосфоглицеридов мембран клетки при

отщеплении от них жирных кислот под действием фосфолипазы А

(Arnsdorf M.F., Sawiki G.J., 1981; Corr Р.В. et al., 1982). Лизофосфо

глицериды благодаря высоким реактогенным свойствам нарушают

структуру клеточных мембран, в частности в кардиомиоцитах, спо

собствуя неконтролируемому току ионов Са^ внутрь клетки, что

приводит к нарушению деятельности кардиомиоцитов, нарушению

процессов реполяризации и снижению их возбудимости. Показано

(Saffitz J.E. et al., 1984), что при инкубации in vitro миокарда с лизо-

141

фосфатидилхолином в кардиомиоцитах возникают электрофизиоло-

гические нарушения, при этом вещество обнаруживается как на цито

лемме, так и на мембранах органелл.

Роль этих веществ, появляющихся при возобновлении кровотока

за счет активации ПОЛ, убедительно показана в монографии Л.В. Как-

турского (2000), в одной из глав которой приводятся данные об

аритмогенном влиянии лизофосфоглицеридов и некоторых других

продуктов ПОЛ на нарушения сердечного ритма в условиях возоб

новления коронарного кровотока после его прекращения. Однако

совершенно очевидно, что для такого эффекта вовсе не обязательно,

чтобы эти вещества появлялись при разрушении структур именно

самих кардиомиоцитов, а не других клеток, например, миоцитов

скелетных мышц, что убедительно продемонстрировано в экспери

менте Р.В. Согг с соавт. (1982), в котором экзогенное внутривенное

введение собакам лизофосфоглицеридов вызывало острые наруше

ния сердечного ритма вплоть до развития фибрилляции желудочков.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что этот эффект воз

никал без участия повышенных концентраций ионов К

, что позво

ляет усомниться в верности существовавшего ранее представления

(Кузин М.И., 1985) о том, что токсичность экстракта, полученного

из раздавленных мышц, на 80-90% определяется количеством нахо

дящегося в нем калия.

Аналогичные результаты получены и в эксперименте: перфузия

изолированной папиллярной мышцы кролика раствором с высоким

содержанием ионов К

, какое наблюдается при краш-синдроме, сопро

вождалась увеличением длительности внутриклеточного потенциала

действия, но не влияла на сократимость, тогда как перфузия плазмой,

полученной от животного, у которого был смоделирован синдром,

приводила к снижению сократимости мышцы (Вороновицкий Е.Г.

с соавт., 1985), что свидетельствовало о том, что неблагоприятное

действие на сердечную мышцу связано не столько с К

, сколько с дру

гими факторами, в качестве которых могут выступать продукты акти

вации ПОЛ. В другом эксперименте (Черникова Л.М., Шепотинов-

ский В.И., 1985) обнаружено также, что изменения ЭКГ после прекра

щения сдавления оказываются более выраженными, чем в периоде

компрессии.

К аритмогенным веществам относятся и свободные жирные кис

лоты, освобождающиеся из клеточных мембран параллельно с обра

зованием лизофосфоглицеридов (Tansey M.J.B., Opie L.N., 1983),

142

ЦАМФ, усиливающий склонность миокарда к фибрилляции под дей

ствием катехоламинов (Lubbe W.F. et al., 1981; Ogawa К. et al., 1983),

перекисные соединения липидов (Коган А.Х. с соавт., 1992). Высво

бождение этих веществ из поврежденных мягких тканей при возоб

новлении в них кровотока в раннем периоде декомпрессии может быть

одним из факторов развития смерти от фибрилляции желудочков.

Это обстоятельство оправдывает целесообразность применения анти

оксидантов в комплексном лечении таких пострадавших, что подтверж

дается данными, полученными В. М. Ельским с соавт. (2000), о пре

дотвращении летальных исходов у подопытных животных с краш-

синдромом при внутривенном введении им ряда антиоксидантов.

Жировая глобулемия. Одним из биохимических феноменов, на

блюдающихся при краш-синдроме, является жировая глобулемия,

патогенез которой остается в значительной степени неясным (Неча

ев Э.А. с соавт., 1993). Полагают, что это результат распада липопро-

теидных комплексов и нарушения коллоидного состояния нейтраль

ного жира с превращением тонкодисперсной эмульсии в грубодис

персную. Кроме того, под влиянием стресса происходит активация

липолитических ферментов, которые под действием катехоламинов

и глюкокортикоидов, в свою очередь, стимулируют метаболизм и вы

свобождение жиров из их депо. При этом липиды не связываются

с белками и поступают в кровоток в виде неэмульгированных частиц.

Причиной образования жировых глобул в крови могут быть изменения

pH в кислую сторону, нарушение белкового обмена, изменение коли

чества плазменных протеинов и их конформационных свойств. Нару

шение химического состава крови и гиперкоагуляция ведут к деста

билизации хиломикронов липопротеидов, содержащих 2-3% белка,

и высокоэмульгированного нейтрального жира.

При липолитических процессах, катализируемых липазами плазмы

и эндотелиоцитов, в большом количестве появляются ненасыщенные

жирные кислоты, которые способствуют повышению проницаемости

стенки микрососудов и выходу за их пределы воды, белков и формен

ных элементов крови.

Известно, что единичные глобулы дезэмульгированного жира об

наруживаются в крови и в норме. Однако уже в первые часы после

декомпрессии у экспериментальных животных масса жировых глобул

в 2,5 раза превышает исходную (р < 0,01). Одновременно происходит

увеличение количества жировых глобул мелкого и среднего диаметра,

что позволяет им беспрепятственно проникать в кровеносную систему,

143

прежде всего легких, а оттуда уже во все органы и ткани (Нечаев Э.А.

с соавт., 1983).

Появление в крови дезэмульгированного жира ведет к нарушению

физиологического равновесия между процессами свертывания и про-

тивосвертывания. Чем выше содержание в крови жировых капель и

больше их размеры, тем более выражены нарушения в системе мик

роциркуляции и тем быстрее и активнее происходит переход состоя

ния гиперкоагуляции в фазу потребления факторов свертывания

вплоть до возникновения геморрагических проявлений.

Вязкость крови. Отличительной чертой краш-синдрома является

увеличение вязкости крови, которая находит отражение в ускорении

СОЭ (Ismailov R.M. et al., 2005). Данный показатель упомянутые ав

торы предлагают рассматривать как критерий повышения вязкости

крови при краш-синдроме и как свидетельство его неблагоприятного

прогноза.

При краш-синдроме вязкость значительно повышается как за счет

агрегации эритроцитов и гемоконцентрации, так и за счет появления

в плазме крови продуктов деградации поврежденных тканей. Доказа

но в эксперименте (Чернышева Г.А. с соавт., 2000), что при краш-синд

роме повышенная вязкость крови отражается на периферическом со

противлении: выявлена связь между общим периферическим сопро

тивлением и гематокритом с одной стороны, и этим сопротивлением

и вязкостью плазмы — с другой. Применение в эксперименте с краш-

синдромом полиэтокса — препарата, уменьшающего вязкость крови,

приводило к снижению периферического сопротивления, снижало аг

регацию эритроцитов, снижало вязкость крови, восстанавливало анти-

турбулентные свойства крови и за счет этого обеспечивало нормализа

цию общего потребления кислорода (Плотников М.Б. с соавт., 2004).

На повышении вязкости и образовании сладжей в микрососудах

отражается снижение электростатического заряда эритроцитов, что

облегчает их склеивание и снижает суспензионную стабильность кро

ви (Золотокрылина Е.С., 1992).

Кроме того, одномоментное поступление в кровоток значительных

количеств белка наряду с нарушением ионного равновесия сопровож

дается — и в этом, вероятно, основная роль миоглобинемии, которая

недооценивается, — изменением коллоидно-осмотического состояния

крови. Полагают, что в связи с этим, по меньшей мере, часть случаев

острой почечной недостаточности может носить не ренальный, а пре-

ренальный характер.

144

Биологически активные вещества. J.R. Bunn с соавт. (2004) в экс

перименте показали, что в сдавленных мышцах появляются значитель

ные количества ФНО-а и ИЛ-1(3, которые затем поступают в кровоток.

Вместе с тем U. Derici с соавт. (2002) ранее, сравнивая ряд изменений

в анализах у пострадавших с различными травмами и у пострадавших

с краш-синдромом, установили, что уровень упомянутых биологиче

ски активных олигопептидов при краш-синдроме не выше, чем при

любой другой травме.

Имеется сообщение о единичном наблюдении краш-синдрома у по

жилой женщины, у которой уровень ФНО-а был ниже нормы, а уро

вень ИЛ-6 был значительно повышен (Guegniaud P.Y. et al., 1996).

Известно, что одним из биологических эффектов последнего является

дилятация мелких артерий и артериол за счет воздействия на их глад

комышечные клетки и нарушения функционирования клеточных

мембран.

Активизируется и синтез N0, обладающей также вазоактивными

свойствами. При анализе клинических случаев было установлено

(Derici U. et al., 2002), что в крови у пострадавших с краш-синдромом

концентрация N0 составляла 33,5 ±20,1 мкмоль/л, тогда как у пост

радавших с другими травмами она была ниже — 15,3 ±5 мкмоль/л

(р < 0,02).

За счет вазодилятации высокие концентрации NO в крови усугуб

ляют шоковые расстройства гемодинамики (Better О.S., Rubinstein I

1997).

Повышение в крови содержания нитритов и нитратов не связано

с характером питания пациентов, а обусловлено выработкой их в по

врежденных мышцах и нарушением их выведения почками (Adachi J.

et al., 1998).

Содержание свободного и общего гистамина во время компрессии

уменьшается в тканях-депо и повышается в различной степени во всех

внутренних органах. После снятия пресса в части органов возникает

новое увеличение количества гистамина (Ельский В.Н., 1977), однако

наблюдающаяся на практике гипергистаминемия не существенна по

своей величине.

Если краш-синдром связан или осложнен наличием в тканях ана

эробной инфекции, то гистамин может быть дополнительным вазоди-

лятирующим фактором: показано (Савчук Б.Д., 1979) что многие

гнилостные бактерии, выделяя декарбоксилазу, способствуют массив

145

ному образованию гистамина из гистидина путем декарбоксилирова-

ния этой аминокислоты.

Функция почек. Гиповолемия, нарушения системного кровотока,

спазм кортикальных сосудов, вызванный выбросом вазопрессина из

гипофиза, уже в компрессионном периоде увеличивают реабсорбцию

воды в почечных канальцах и приводят к олигурии. Возрастание вы

деления альдостерона повышает реабсорбцию натрия и снижает клу

бочковую фильтрацию, приводя к задержке воды и отеку почечной

паренхимы (Симбирцев С.А., Шрайбер М.Г., 1978). Наличие интер

стициального отека разобщает канальцевый эпителий и микрососуды,

отдаляя их друг от друга, что ведет к развитию тканевой гипоксии,

которая обусловливает дистрофические и некротические изменения

в эпителии проксимальных канальцев, клетки которого наиболее чув

ствительны к гипоксии, поскольку в нормальных условиях расходуют

большие количества АТФ и, следовательно, в большей степени нуж

даются в кислороде для ее выработки. Именно десквамацию эпителия

и обтурацию им и продуктами его деградации, а не низкомолекуляр

ным миоглобином, следует, по нашему убеждению, рассматривать как

ведущий механизм развития олигурии и анурии. Повышение интер

стициального давления, сопровождающееся нарушением оттока веноз

ной крови, в свою очередь, должно еще больше усиливать отек интер-

стиция — возникает своего рода порочный круг.

Вместе с тем развивающийся ДВС-синдром также участвует в фор

мировании ОПН, что доказывается тем фактом, что, как отмечают

А.Г. Румянцев с соавт. (1991), введение пострадавшим в раннем пе

риоде декомпрессии гепарина и свежезамороженной плазмы предуп

реждает развитие ОПН.

Опыт со сдавлением мягких тканей у собак показал (Тройня-

ков Н. К., 1977), что уже в периоде компрессии клубочковая фильтра

ция снижалась с 57,35 ± 7,6 до 23,22 ± 3,5 мл/мин (р < 0,05). Значитель

но снижалась максимальная способность эпителия проксимальных

канальцев секретировать кардиотраст (с 28,2 ± 1,88 до 4,45 ± 2,5 мг/мин

(р < 0,01)). В то же время внутрипочечный плазмоток не только

не снижался, но у ряда животных несколько превышал исходный

уровень. При исследовании функциональной способности почек через

2 часа после снятия пресса, раздавливавшего конечность в течение

9 часов, авторами было отмечено резкое уменьшение внутрипочечного

плазмотока с 1,94 ±0,4 до 0,69 ±0,2 мл/мин/г почечной ткани, даль

нейшее снижение клубочковой фильтрации до 20,0 ± 1,52 мл/мин

146

(Р < 0,05), а максимальная секреция кардиотраста оставалась низкой,

составляя 5,45 ±1,16 мг/мин.

Кровь. На протяжении всего периода болезни у пострадавших

наблюдается анемия, которая носит характер как гипопластической,

что связано с угнетением эритропоэза, так и гемолитической. Доказа

но в эксперименте (Тимощук Г.И., 1972), что при краш-синдроме

снижается химическая и осмотическая резистентность эритроцитов.

Одной из причин снижения химической резистентности является

токсическое влияние плазмы. Эти факторы оказывают особое влияние

на состояние эритроцитов в период компрессии и в первые сутки

после прекращения сдавления тканей. В последующие двое суток из-

за потери плазмы и гемоконцентрации анемию можно выявить только

при определении объемных показателей крови. В дальнейшем проис

ходит активизация гемолиза, который может продолжаться в течение

месяца после травмы.

Можно предположить, что дело здесь не в продолжающемся хими

ческом воздействии неких веществ, растворенных в крови, а в том, что

эритроциты после восстановления циркуляции в пораженных тканях

проходят в них некую «обработку» имеющимися здесь химическими

факторами и утрачивают в известной степени одно из основных своих

свойств — способность их мембраны к деформации. Известно, что

самое узкое место в кровеносной системе человека представляют си

нусы селезенки. В норме достаточно молодые и способные менять

свою форму эритроциты «протискиваются» через синусы и идут даль

ше в кровоток, тогда как старые, давно циркулирующие и выработав

шие свой ресурс эритроциты застревают в этих синусах и подвергают

ся разрушению. В случае же утраты их мембраной эластичности под

действием неких патогенных факторов, как это бывает, например, при

ожоговой травме, они разрушаются селезенкой раньше, чем это долж

но происходить.

В эксперименте с краш-синдромом установлено (Ершова Л.И.

с соавт., 1994), что у крыс с удаленными почками содержание эритро

цитов в крови было выше, чем у животных без нефрэктомии, что, по

мнению авторов, свидетельствует об участии в патогенезе ранней

посттравматической анемии нефрогенного гемолитического компо

нента, реализующего эритродиеретический эффект при прохождении

эритроцитов через измененные почечные сосуды, хотя механизм этого

феномена остается неясным.

147