Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

880

_____________________________________

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

Тип 1 — пациенты со «свежим» тромбом,

который привел к недавней эмболизации ЛА —

хороший результат вмешательства с восстанов-

лением периферического легочного кровотока

и оксигенации крови.

Тип 2 — пациенты со старым организо-

ванным тромбом, который привел к недавней

эмболизации ЛА — низшая эффективность

тромб эктомии, но несмотря на высокую веро-

ятность наличия резидуальных тромбов, шансы

на улучшение легочного кровотока хорошие.

Тип 3 — пациенты с ТЭЛА в анамнезе и по-

вторным ухудшением самочувствия в связи

с рецидивирующей эмболизацией — плохой

результат механической тромбэктомии.

Первым катетером, разработанным для лечения

массивной ТЭЛА и использующимся в клинике

уже на протяжении 3 десятилетий, является катетер

Greenﬁ eld. Устройство предназначено для удаления

неорганизованных «свежих» тромбов ручным спо-

собом при помощи большого шприца. В большин-

стве случаев процедура проводится путем много-

кратного повторного извлечения частей тромба для

восстановления адекватного кровотока в ЛА. Эф-

фективность тромбэктомии при помощи этого ка-

тетера составляет 76% по данным его изобретателя и

значительно ниже по данным других авторов.

Другие механические или реолитические

устройства для тромбэктомии в долевых и сег-

ментарных ветвях ЛА изучали в небольших

клинических исследованиях.

Высокоэффективным устройством для механи-

ческой катетерной тромбэктомии при массивной

ТЭЛА является устройство Aspirex. Основной ча-

стью катетера является защищенный вращающийся

с большой скоростью змеевик, через L-образное от-

верстие в наконечнике которого происходит аспи-

рация, мацерация и удаление тромба (рис. 1.21).

Рис. 1.21. Устройство Aspirex для катетерной

тромбэктомии при массивной ТЭЛА

В настоящее время используют также фраг-

ментацию тромба без эмболэктомии путем бал-

лонной ангиопластики или с использованием

ротационного катетера. Механическая фрагмен-

тация тромба при помощи баллонной ангиопла-

стики, проводимая одновременно с фармаколо-

гическим тромболизисом (введение урокиназы

в дозе 80–100 тыс. МЕ/ч на протяжении 8–24 ч)

у больных с массивной ТЭЛА, оказалась доста-

точно эффективной. В отдельных случаях при-

меняют также стентирование ЛА.

В некоторых случаях катетеры используют

для направленного введения фибринолитиче-

ского препарата, что позволяет ускорить лизис

тромба и быстрее восстановить легочной крово-

ток. Данные последних лет свидетельствуют, что

системная инфузия тромболитических препара-

тов иног да не приводит к необходимому эффек-

ту в связи с плохим контактом лекарственного

средства с тромбом в окклюзированной вет-

ви ЛА (рис. 1.22). Тромболитическую терапию

в случае катетеризации проводят путем внутри-

венного болюсного введения препарата с после-

дующей его инфузией в течение 12–24 ч на фоне

системной антикоагулянтной терапии.

Рис. 1.22. Схематическое изображение кровообра-

щения в ЛА при ТЭЛА

Режимы катетерной тромболитической те-

рапии:

• урокиназа: внутривенная инфузия со ско-

ростью 250 тыс. МЕ/ч одновременно с 2000 МЕ

гепарина в течение 2 ч с последующим введе-

нием урокиназы со скоростью 100 тыс. МЕ/ч

на протяжении 12–24 ч;

• альтеплаза:

1. болюсное внутривенное введение в дозе

10 мг с последующей инфузией в дозе 40 мг

в течение 2 ч;

2. внутривенная инфузия в дозе 100 мг в те-

чение 7 ч;

3. болюсное внутривенное введение в дозе

20 мг с катетерной фрагментацией тромба и по-

следующей инфузией в дозе 80 мг в течение 2 ч.

При проведении катетерных процедур

и, в частности, катетерной тромбэктомии, воз-

можно развитие целого ряда осложнений, кото-

рые включают перфорацию или диссекцию цент-

ральных сосудов и стенок сердца, гемотампона-

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

_____________________________________

881

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

ду, легочное кровотечение и эмболизацию сосу-

дов большого круга кровообращения. Возможно

также развитие нарушений ритма и блокад серд-

ца, кровопотери, контраст-индуцированной не-

фропатии, анафилактических реакций и целого

ряда осложнений в месте пункции сосуда (гема-

тома, фистула, псевдоаневризма и т.д.). Для сни-

жения риска перфорации или диссекции, тром-

бэктомию следует проводить только в основных

и долевых ЛА и не применять данную методику

в сегментарных артериях. Процедуру следует

прекращать при достижении адекватного гемо-

динамического эффекта независимо от результа-

тов ангиографии.

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия — основной ме-

тод лечения больных с ТЭЛА уже более 40 лет, со

времени опубликования результатов исследова-

ния Barrit и Jordan (1960). Нефракционированный

гепарин связывается с антитромбином III и повы-

шает активность последнего, что предотвращает

тромбообразование и способствует растворению

уже сформировавшихся тромбов путем актива-

ции эндогенных фибринолитических механиз-

мов. Таким образом, гепаринотерапия в основ-

ном направлена на источник тромбоэмболии,

а не на тромб-эмбол в ЛА, а основной ее целью

является профилактика повторных тромбозов и

эмболизации. Актуальность такой профилакти-

ки объясняется тем, что при отсутствии анти-

коагулянтной терапии у больных, перенесших

эпизод ТЭЛА, вероятность повторной эмболии

с летальным исходом колеблется от 18 до 30%.

Гепарин должен быть назначен всем боль-

ным с подозрением на ТЭЛА (при отсутствии

противопоказаний) еще на этапе диагностики.

После подтверждения диагноза большинство

противопоказаний для гепаринотерапии, таких

как активное кровотечение, врожденные или

приобретенные нарушения гемостаза, неконтро-

лируемая АГ или недавно перенесенное хирурги-

ческое вмешательство должны рассматриваться

как относительные. Начинать антикоагулянтную

терапию при ТЭЛА с самостоятельного назначе-

ния пероральных антикоагулянтов без предвари-

тельного введения гепарина менее эффективно,

а в некоторых случаях может привести к ухудше-

нию клинического состояния больного (началь-

ный протромбогенный эффект непрямых анти-

коагулянтов).

В рекомендациях Европейского общества кар-

диологов приведена следующая схема введения

нефракционированного гепарина при ТЭЛА.

Вначале внутривенно струйно (болюсно) вводят

5–10 тыс. МЕ гепарина. Затем начинают внутри-

венное капельное введение препарата. Начальная

скорость инфузии зависит от массы тела больно-

го и рассчитывается по номограмме, однако не

должна быть ниже 1250 МЕ/ч. Гепаринотерапия

проводится под обязательным контролем показа-

теля АЧТВ. Первое определение АЧТВ проводит-

ся через 4–6 ч от начала терапии, а скорость по-

следующей инфузии корригируется в зависимо-

сти от достигнутого антикоагулянтного эффекта.

Рекомендовано поддержание показателя АЧТВ

на уровне 1,5–2,5 раза выше, чем контрольное

значение для данной лаборатории (табл. 1.12).

Таблица 1.12

Номограмма для проведения

гепаринотерапии при ТЭЛА

(Raschke и соавт., 1993)

Начальная доза

80 МЕ/кг внутривенно бо-

люсно, затем со скоростью

18 МЕ/кг/ч

АЧТВ <35 с

(<1,2 × контроль)

АЧТВ 35–45 с

(1,2–1,5 × контроль)

АЧТВ 36–70 с

(1,5–2,3 × контроль)

АЧТВ 71–90 с

(2,3–3,0 × контроль)

АЧТВ >90 c

(>3,0 × контроль)

80 МЕ/кг болюсно, повы-

шение скорости инфузии на

4 МЕ/ кг/ч

40 МЕ/кг болюсно, повы-

шение скорости инфузии на

2 МЕ/кг/ч

Без изменений

Снижение скорости инфузии

на 2 МЕ/кг/час

Прекращение введения на 1 ч,

снижение скорости инфузии

на 3 МЕ/кг/ч

Поводом к назначению гепарина в таких высо-

ких дозах является эмпирическое набюдение не-

достаточной антикоагулянтной эффективности

стандартных доз, при этом отсутствие адекват-

ной антикоагуляции может быть фатальным для

больного. У больных с массивной ТЭЛА тактика

гепаринотерапии должна быть еще более агрес-

сивной. При этом рекомендуют для болюсного

введения использовать дозу не менее 10 тыс. МЕ,

а целевой уровень АЧТВ при инфузионной те-

рапии должен составлять не менее 80 с. Гепа-

ринотерапию необходимо проводить в течение

7–10 дней, поскольку именно в эти сроки про-

исходит лизис и/или организация тромба.

Использование гепарина сопряжено с повы-

шенным риском развития кровотечений. Прове-

дение инвазивных вмешательств, тромболитиче-

ской терапии, наличие сопутствующих местных

повреждений или врожденных, или приобретен-

ных нарушений гемостаза в свою очередь также

повышают вероятность кровотечений. Поэтому

тщательный контроль АЧТВ является обяза-

882

_____________________________________

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

тельным условием адекватности и безопасности

антикоагулянтной терапии гепарином.

Вторым по частоте осложнением гепариноте-

рапии является гепарин-индуцированная тромбо-

цитопения (ГИТ). Описаны два типа ГИТ, кото-

рые характеризуются различными проявлениями

и подходами к терапии. ГИТ I типа отмечается

чаще и протекает благоприятно. Механизм ее раз-

вития обусловлен неиммунным взаимодействием

между гепарином и тромбоцитами, что вызывает

появление тромбоцитопении с первых дней гепа-

ринотерапии. При этом количество тромбоцитов

редко уменьшается ниже 100 тыс. в 1 мкл и часто

возвращается к норме, несмотря на продолжение

использования гепарина. Пациентам с ГИТ I типа

не требуется назначения специфического лече-

ния. ГИТ II типа отмечают у 1–5% всех больных,

получающих гепарин. Критерием ее диагностики

является уменьшение количества тромбоцитов

ниже 100×10

/л, либо более чем на 50% их ис-

ходного уровня. В среднем количество тромбоци-

тов при этом типе тромбоцитопении уменьшается

до 40–60 тыс./мкл. Патогенез ГИТ II типа связан

с иммунными механизмами и поэтому она разви-

вается на 5-е сутки после начала гепаринотерапии.

Имунную реакцию в большинстве случаев запу-

скает комплекс гепарина с IV фактором тромбо-

цитов (IVФТ), который стимулирует образование

антител, преимущественно IgG. Иммунные ком-

плексы (гепарин/IVФТ/IgG) адсорбируются на

поверхности тромбоцитов. IgG взаимодействуют

с тромбоцитарными Fc-рецепторами (FcγRIIA)

и приводят к активации, агрегации и последую-

щей деструкции тромбоцитов с высвобождением

большого количества биологически активных ве-

ществ. В результате образуются тромбоцитарные

микрочастицы, богатые фосфолипидами с выра-

женной прокоагулянтной активностью. IgG также

активируют клетки эндотелия, связываясь с IVФТ/

гепаринсульфатным комплексом на их поверх-

ности, вследствие чего синтезируется большое

количество тканевого фактора (тканевой тром-

бопластин), который инициирует внешний путь

свертывающей системы крови. Поэтому наиболее

частыми и клинически значимыми проявлениями

ГИТ II являются тромбозы и тромбоэмболии, ко-

торые отмечают в 30–55% случаев. Особенно часто

при ГИТ выявляют тромбозы глубоких вен нижних

конечностей и рецидивы ТЭЛА. Тромбозы артери-

альных сосудов чаще проявляются в виде ишемии

нижних конечностей, нарушений мозгового кро-

вообращения, ИМ. При этом применение непря-

мых антикоагулянтов (аценокумарол, варфарин

и др.) у больных с ГИТ II парадоксально повышает

риск развития тромботических осложнений. В на-

стоящее время нет оптимального лабораторного

метода диагностики ГИТ, а большинство суще-

ствующих методик имеют ограниченное использо-

вание в клинической практике (табл. 1.13).

При ГИТ II типа требуется немедленная отмена

гепарина, а в большинстве случаев — назначение

альтернативной антикоагулянтной и антитромбо-

цитарной терапии. Для профилактики и лечения

тромбозов используют прямые ингибиторы тром-

бина (гирудин, бивалирудин) и антитромбоцитар-

ные препараты, при необходимости — хирургиче-

ские вмешательства (тромб эктомия, фрагментация

и т.д.). С целью профилактики ГИТ при проведении

гепаринотерапии необходимо проводить контроль

количества тромбоцитов в крови через день. Значи-

тельного снижения вероятности ГИТ добиваются

также при использовании низкомолекулярных ге-

паринов и пентасахарида (фондапаринукс натрий).

Таблица 1.13

Лабораторные методы диагностики ГИТ

(по T.E. Warkentin, 1997)

1. Определение количества тромбоцитов

2. Функциональные тесты:

- тест агрегации тромбоцитов для выявления ГИТ-IgG;

- тест секреции серотонина для определения ГИТ-IgG

3. Антигенные тесты:

- установление титра ГИТ-IgG методом иммунофер-

ментного анализа (ELISA)

В последние годы для лечения больных

с ТЭЛА успешно используют низкомолекулярные

гепарины (НМГ). Они имеют ряд преимуществ

перед нефракционированным гепарином. Для

НМГ характерны повышенная биодоступность

при подкожном введении, более продолжитель-

ный период полувыведения, низкая частота раз-

вития тромбоцитопении и остеопороза. НМГ

имеют также более предсказуемый антикоагу-

лянтный эффект, так как в меньшей степени,

чем нефракционированный гепарин, связывают-

ся с белками плазмы крови. Это обусловливает

возможность их назначения с учетом массы тела

больного. Необходимость в специальном лабо-

раторном контроле при их применении в боль-

шинстве случаев отсутствует.

В 2004 г. проведен метаанализ всех рандоми-

зированных исследований, в которых сравнивали

безопасность и эффективность применения не-

фракционированного гепарина и НМГ у больных

с симптомной и бессимптомной (тромбоз глубо-

ких вен) ТЭЛА. Не было выявлено существенных

отличий между двумя видами терапии по частоте

развития повторных симптомных венозных тром-

боэмболических осложнений и смерти как на мо-

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

_____________________________________

883

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

мент прекращения лечения, так и по результатам

3-месячного наблюдения (табл. 1.14).

У пациентов с симптомной ТЭЛА развитие по-

вторных венозных тромбоэмболий и смерти также не

отличалось и составило для нефракционированно-

го гепарина и НМГ — 2,3% против 1,7% на момент

окончания лечения и 4,3% против 3,3% через 3 мес

наблюдения (p>0,05) соответственно. Вероятность

развития больших и малых кровотечений на фоне

применения разных видов гепаринотерапии было

одинаковым. Таким образом, применение НМГ

как минимум столь же эффективно и безопасно для

лечения острой немассивной ТЭЛА, как и нефрак-

ционированного гепарина. Удобство применения,

низкая вероятность развития аллергических реак-

ций и ГИТ в свою очередь делают НМГ более при-

влекательными для лечения данной категории па-

циентов. В то же время применение нефракциони-

рованного гепарина остается единственным мето-

дом антикоагулянтной терапии, рекомендованным

для применения у больных с массивной ТЭЛА. При

применении НМГ следует помнить, что основной

путь их выведения — через почки, в то время как

нефракционированный гепарин в основном ме-

таболизируется в печени. У пациентов с хрониче-

скими заболеваниями почек, выраженным ожире-

нием, непредвиденными кровотечениями, а также

повторными ТЭЛА (несмотря на проводимую те-

рапию НМГ в адекватных дозах), и беременным

следует проводить лабораторное мониторирование

при терапии НМГ.

Целый ряд НМГ тестировали для лечения

и профилактики тромбоза глубоких вен и ТЭЛА

(эноксапарин натрий, дальтепарин натрий, над-

ропарин кальций, тинзапарин, ревипарин, цер-

топарин, ардепарин и др.). Согласно данным

описанного выше метаанализа, не было отмечено

преимуществ того или иного НМГ для лечения

ТЭЛА. Из зарегистрированных в настоящее время

в Украине НМГ наиболее изученным для терапии

больных с тромбозом глубоких вен и ТЭЛА явля-

ется эноксапарин натрий (зарегистрирован FDA

для лечения ТЭЛА). Его применяют в дозе 1 мг/ кг

через 12 ч или 1,5 мг/кг 1 раз в сутки. Продолжи-

тельность лечения больных с ТЭЛА низкомолеку-

лярными гепаринами составляет 5–10 дней.

Одновременно с применением гепарина боль-

ным с ТЭЛА назначают непрямые антикоагулянты,

механизм действия которых заключается в наруше-

нии нормального метаболизма витамина К в пече-

ни. Витамин К необходим для синтеза целого ряда

факторов свертывающей системы крови (II, VII,

IX, Х). Витамин К также играет роль в активации

протеинов С и S, обладающих антикоагулянтны-

ми свойствами. Поскольку период полувыведения

протеинов С и S меньше, чем у факторов сверты-

вающей системы крови, то в первые несколько

дней приема пероральные антикоагулянты могут

вызывать временное парадоксальное состояние

гиперкоагуляции. В связи с этим, а также исходя

из необходимости 4–5-дневного периода для до-

стижения адекватного антикоагулянтного эффек-

та, прием непрямых антикоагулянтов следует на-

чинать уже с первых дней гепаринотерапии.

Из препаратов этой группы в Украине зареги-

стрированы варфарин, аценокумарол, фениндион.

Эти препараты хорошо абсорбируются в кишечни-

ке и при попадании в кровь связываются с белками

плазмы крови (на 97–99%), метаболизируются в пе-

чени и затем экскретируются с мочой. Период по-

лувыведения варфарина составляет 42 ч, аценоку-

марола — 9 ч, фениндиона — 5 ч. Установлено, что

с увеличением периода полувыведения снижаются

колебания антикоагулянтного эффекта и кратность

приема препарата, в то же время увеличивается про-

должительность действия препарата после его от-

мены, что становится актуальным в случае развития

геморрагических осложнений. Период полувыведе-

ния варфарина позволяет назначать препарат 1 раз

в сутки и обеспечивает незначительные колебания

Таблица 1.14

Частота развития повторных симптомных венозных тромбоэмболических осложнений

и смерти (%) у больных с ТЭЛА на фоне различных режимов антикоагулянтной терапии

Осложнения НМГ

Нефракционированный

гепарин

Отношение рисков (95% ДИ)

На момент окончания терапии

Повторный тромбоз глубоких вен 0,1 0,8 0,47 (0,17–1,26)

Повторная ТЭЛА 1,4 1,7 0,91 (0,45–1,85)

Смерть от всех причин 1,4 1,2 1,20 (0,59–2,45)

Через 3 мес наблюдения

Повторный тромбоз глубоких вен 1,7 2,4 0,64 (0,33–1,25)

Повторная ТЭЛА 1,8 2,5 0,78 (0,41–1,47)

Смерть от всех причин 4,7 6,1 0,77 (0,52–1,15)

884

_____________________________________

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

его антикоагулянтного эффекта. Поэтому именно

варфарин получил наиболее широкое распростра-

нение в мировой клинической практике и успешно

используется на протяжении уже более 50 лет.

Таблица 1.15

Схема насыщающей терапии варфарином

(Kovacs M.J. et al., 2003).

День

Показатель МНО

(INR)

Доза варфарина,

мг/сут

1– 5

2– 5

3 <1,5

1,5–1,9

2,0–2,9

>3,0

2,5

4 <1,5

1,5–1,9

2,0–2,9

>3,0

7,5

5 <2,0

2,0–2,9

>3,0

6 <1,5

1,5–1,9

2,0–2,9

>3,0

7,5

Начальная доза варфарина у больных с ТЭЛА

обычно составляет 5 мг. Существуют различные

схемы насыщения варфарином, при этом наи-

большее распространение получила схема, пред-

ставленная в табл. 1.15.

Время появления противотромботического эф-

фекта одинаково для всех непрямых антикоагулян-

тов и в среднем составляет 3–5 дней. Это связано

с тем, что полноценное противотромботическое

действие наступает только тогда, когда снижается

концентрация всех четырех витамин К-зависимых

факторов. При этом фактор VII, имеющий самый

короткий период полувыведения, начинает исче-

зать из плазмы крови уже через несколько часов

после начала приема препаратов. Именно эти на-

блюдения позволили отказаться от применения

ударных доз непрямых антикоагулянтов для на-

сыщения, которые не дают дополнительных пре-

имуществ, а могут привести к резкому снижению

уровня фактора VII в первые 48 ч, вызывая гемор-

рагические осложнения и некрозы кожи.

Производные индандиона (фениндион) ока-

зывают подобное кумаринам антикоагулянтное

действие, но не должны быть препаратами перво-

го ряда в связи с высокой частотой вызываемых

ими побочных эффектов (многообразные кожные

проявления и гепатотоксическое действие). Ис-

ключение составляют больные с гиперчувстви-

тельностью к производным кумарина и хорошо

переносящие длительный прием индандионов.

На протяжении всего периода клинического

применения непрямых антикоагулянтов основным

методом контроля является определение протром-

бинового времени (ПВ). Этот метод основан на

активации свертывания крови тканевым экстрак-

том — тромбопластином. В данную реакцию во-

влекаются факторы «внешнего» каскада фибрино-

образования, содержание которых главным образом

снижается под действием препаратов этого ряда.

Сегодня для активации свертывания крови

или плазмы при выполнении данного теста ис-

пользуют около 30 тромбопластинов. Их получа-

ют из различных источников (трупный мозг че-

ловека, мозг кролика или быка и др.). Они разли-

чаются по чувствительности к изменениям свер-

тывания крови под действием антикоагулянтов,

в неодинаковой степени ингибируются PIVKA

(белками, образующимися в отсутствие витами-

на К). Это определяет значительные расхожде-

ния в результатах исследований ПВ, проводимых

различными лабораториями, и затрудняет выра-

ботку единого оптимального уровня гипокоагу-

ляции. На основании предложения ВОЗ были

прокалиброваны наиболее распространенные

в мире тромбопластины и создана единая стан-

дартная шкала выражения интенсивности гипо-

коагуляции (относительно Британского сравни-

тельного тромбопластина). Единый показатель

результатов определения ПВ получил название

Международного нормализующего отношения

(МНО). Для проверки уровня гипокоагуляции

стали применять референтные плазмы, как при-

готовленные искусственно, так и полученные из

крови больных, принимающих непрямые анти-

коагулянты. Установленные в процессе стандар-

тизации тромбопластинов калибровочные кон-

станты, так называемый международный индекс

чувствительности (МИЧ), позволили сравнивать

результаты ПВ независимо от используемого

тромбопластина. Как правило, в инструкции

к тромбопластину сейчас указывают МИЧ, с по-

мощью которого по формуле можно определить

МНО: [МНО = (ПВ больного/ПВ донора)

МИЧ

После насыщения варфарином дальнейшую

коррекцию дозы осуществляют в зависимости

от МНО, которое должно оставаться на уровне

2,0–3,0.

Следует помнить, что целый ряд продуктов

питания и лекарственных средств могут влиять

на антикоагулянтный эффект варфарина, явля-

ясь источником поступления витамина К или

влияя на метаболизм варфарина. Продукты, со-

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

_____________________________________

885

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

держащие витамин К в большом количестве, и

тем самым снижающие эффективность кумари-

новых производных, а также препараты, которые

снижают/повышают их эффективность, пред-

ставлены в табл. 1.16.

Таблица 1.16

Продукты питания и лекарственные

средства, влияющие на эффективность

пероральной антикоагулянтной терапии

варфарином

Продукты,

содержащие

большое

количество

витамина К

Лекарственные средства, изме-

няющие эффективность терапии

варфарином

Снижающие Повышающие

Брюссель-

ская капуста

Белокочан-

ная капуста

Зеленый чай

Шпинат

Авокадо

Брокколи

Цветная ка-

пуста

Салат

Печень

Соя, соевое

масло

Зеленый лук

Гризеофульвин

Эстрогены

Фенитоин

Барбитураты

Спиронолактон

Пероральные

контрацептивы

Сукральфат

Рифампицин

Колестирамин

Колестипол

Карбамазепин

Салицилаты

Сульфаниламиды

Хлоралгидрат

Этакриновая кис-

лота

Клофибрат

Гемфиброзил

Кетоконазол

Анаболические

стероиды

Циметидин

Аллопуринол

Пероральные

антибиотики

Метронидазол

Парацетамол

Сулиндак

Общая длительность лечения непрямыми

антикоагулянтами должна составлять не менее

3 мес. В некоторых случаях, например, у больных

с отчетливо выраженным гиперкоагуляционным

синдромом, непрямые антикоагулянты приме-

няют в течение года и более. Схема проведения

антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА

представлена на рис. 1.23.

К наиболее частым осложнениям терапии не-

прямыми антикоагулянтами относятся кровоте-

чения, поэтому их применение противопоказано

пациентам с пептической язвой желудка и две-

надцатиперстной кишки, неспецифическим яз-

венным колитом, геморрагическими диатезами

и другими заболеваниями, характеризующимися

повышенным риском геморрагий. При возник-

новении кровотечений на фоне приема непрямых

антикоагулянтов необходимо отменить прием

этих препаратов. Внутривенно вводят антагонист

непрямых антикоагулянтов — витамин К в дозе

5–10 мг ежедневно. Следует помнить, что мак-

симальную эффективность препарата отмечают

только через 20–24 ч после введения. Поэтому

при необходимости срочной остановки крово-

течения следует провести трансфузию свежеза-

мороженной плазмы крови в дозе 10–20 мл/кг,

одновременно начав терапию витамином К.

Профилактика тромбоэмболических осложнений

у больных, находящихся на лечении в стационаре

Профилактика ТЭЛА и тромбоза глубоких вен

нижних конечностей является одной из основных

задач в тактике ведения пациентов, находящихся

на лечении в стационаре. Именно этот пункт за-

нимает 1-е место среди 79 основных профилакти-

ческих мероприятий, которые могут повысить без-

опасность больного, согласно последнему отчету

Агентства по изучению качества здравоохранения

США (The Agency for Healthcare Research and Qual-

ity, США). Однако несмотря на наличие эффектив-

ных и безопасных методов профилактики, исполь-

зование их в повседневной клинической практике

остается не на должном уровне. Парадоксально,

но сегодня у больных терапевтического, а не хи-

рургического, профиля чаще выявляют развитие

тромбоза глубоких вен нижних конечностей, что

объясняется, вероятно, более адекватной его про-

филактикой в хирургических клиниках. По дан-

ным Goldhaber и соавторов, у 33 из 100 больных,

находившихся в отделении интенсивной терапии

терапевтического профиля более 48 ч, при помощи

УЗИ выявлен тромбоз глубоких вен нижних конеч-

ностей.

Вопрос о необходимости профилактики и вы-

боре ее метода основывается на классифика-

ции больных по степени риска развития данных

осложнений, а основные ее принципы заключа-

ются в следующем:

• у каждого больного должна быть оценена

степень риска развития тромбоэмболических

осложнений;

• при установлении риска у всех больных не-

обходимо проводить профилактику в зависимо-

сти от его степени;

• профилактику следует осуществлять до тех

пор, пока имеется риск развития тромбоэмболи-

ческих осложнений (табл. 1.17).

У пациентов, у которых выявлены факторы

риска развития ТГВ, нужно ежедневно прово-

дить осмотр нижних конечностей с определе-

нием симптомов Хоманса и Мозеса, а при не-

обходимости — УЗИ вен нижних конечностей.

С целью профилактики ТГВ/ТЭЛА проводят не-

медикаментозные (механические), медикамен-

тозные мероприятия, возможна также их комби-

нация у больных с высоким риском.

Немедикаментозные меры профилакти-

ки включают раннюю активизацию больных в

886

_____________________________________

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

после операционный период, при ИМ, инсульте

головного мозга; эластическую компрессию ног

(эластические бинты, противотромбозные чул-

ки и гольфы, прерывистая пневматическая ком-

прессия).

Наложение эластичных бинтов проводят при

поступлении больного, поскольку пребывание

в стационаре всегда связано с ограничением дви-

гательной активности. Бинт растягивают в начале

каждого тура и накладывают от уровня плюснефа-

ланговых суставов в положении стопы под прямым

углом к голени и ее супинации, захватывая по-

ловину ширины предыдущего тура и постепенно

снижая компрессию от лодыжек до верхней трети

бедра. Следует стремиться, чтобы давление, оказы-

ваемое бинтом, составляло в нижней-средней тре-

ти голени 15–20 мм рт. ст., на уровне нижней трети

бедра — 8–10 мм рт. ст. Проще в использовании и

эффективнее специальные чулки дозированной

компрессии, самостоятельно обеспечивающие не-

обходимый градиент давления. Однако требуется

предварительный их подбор, и они не всегда обе-

спечивают адекватную степень компрессии в бли-

жайший послеоперационный период. Чулки дози-

рованной компрессии создают градиент давления

до 30–40 мм рт. ст. с максимальным давлением

в области носка и минимальным — в области бед-

ра, что сопровождается уменьшением (примерно

на 70%) объема венозного сосудистого русла и по-

вышением скорости венозного кровотока в ниж-

них конечностях. Применение чулок дозирован-

ной компрессии после полостных, гинекологиче-

ских и нейрохирургических вмешательств позво-

ляет снизить риск тромбоза глубоких вен более чем

в 3 раза, а также наряду с использованием НМГ яв-

ляется наиболее эффективным методом профилак-

тики у больных после операций на тазобедренном

суставе. Возможно применение перемежающейся

пневматической компрессии ног, для проведения

которой используют специальное устройство. Эла-

стическая компрессия нижних конечностей поми-

мо ускорения венозного кровотока и уменьшения

стаза крови приводит к стимуляции эндогенных

фибринолитических механизмов за счет незначи-

тельного повреждения клеток эндотелия, а также

изменения реологических характеристик и перфу-

зионного давления в сосудах нижних конечностей.

Проводить эластическую компрессию следует до

восстановления обычного двигательного режима

больного, продолжая ее в амбулаторных условиях.

Важную роль играет лечебная физкультура

(ЛФК), занятия которой также проводят у всех

без исключения больных. ЛФК приводит к увели-

чению объемной скорости кровотока и оттока по

венам, являясь важным фактором профилактики

тромбозов. Кроме того, регулярная физическая

активность является одним из стимуляторов син-

теза и высвобождения в кровоток простациклина,

снижающего вероятность пристеночного тромбо-

образования. Применяют и другие средства не-

Рис. 1.23. Алгоритм проведения антикоагулянтной терапии у больных с ТЭЛА

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

_____________________________________

887

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

Таблица 1.17

Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных больных

Степень риска Перечень факторов

Высокий Анамнез ТГВ/ТЭЛА

Семейный анамнез тромбоэмболических осложнений

Острая инфекционная патология

Злокачественное новообразование

Возраст более 75 лет

СН

Инсульт

Длительная иммобилизация (более 4 дней)

Период беременности или ранний послеродовой период

Острое или хроническое заболевание легких

Острое воспалительное заболевание, в том числе ревматического генеза

Шок

Вероятный Парапротеинемия

Нарушения плазминогена или активатора плазминогена

Нефротический синдром

Полицитемия

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови

Дисфибриногенемия

Миелопролиферативные нарушения

Возраст более 41 года

Сепсис (менее 1 мес в анамнезе)

Возможный Терапия эстрогенами в высоких дозах

Избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м

)

Варикозное расширение вен нижних конечностей

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Врожденная или приобретенная тромбофилия

Дефицит антитромбина

Антифосфолипидный синдром

Дефицит протеина С и/или протеина S

Повышение антител к антикардиолипину

20210А мутация гена протромбина

специфической профилактики, направленные на

активизацию кровотока в нижних конечностях.

Определенный эффект может дать горизонтальное

положение больного с приподнятыми голенями

(чтобы угол сгибания в коленных и тазобед ренных

суставах составлял 20–30˚). Эффективна также ин-

траоперационная электромиостимуляция, требую-

щая наличия специальной аппаратуры, поэтому

она пока не получила широкого распространения.

Методы фармакологической профилактики

С целью медикаментозной профилактики при-

меняют антикоагулянтную (нефракционированный

гепарин/НМГ, фондапаринукс натрий, непрямые

антикоагулянты) и антиагрегантную терапию.

Большой шаг вперед в отношении предупреж-

дения ТГВ/ТЭЛА был сделан после появления

НМГ, а впоследствии и фондапаринукса натрия.

В трех рандомизированных двойных слепых

плацебо-контролируемых исследованиях у боль-

ных нехирургического профиля было установ-

лено, что использование НМГ (эноксапарина

натрия или дальтепарина натрия) или синтети-

ческого пентасахарида (фондапаринукса натрия)

1 раз в сутки является безопасным и позволяет

практически наполовину снизить риск тромбоза

глубоких вен по сравнению с плацебо. Основные

данные этих исследований приведены в табл. 1.18.

При этом в исследовании ARTEMIS терапия

фондапаринуксом натрия приводила к достоверно-

му снижению частоты фатальной ТЭЛА (р=0,029),

а также отмечена тенденция к снижению общей

смертности в группе, получавшей фондапаринукс

натрий через 32 дня наблюдения (табл. 1.19).

В течение длительного времени с целью про-

филактики тромбоэмболических осложнений

применяли нефракционированный гепарин

в дозе 5000 МЕ 2–3 раза в сутки. Однако данные

различных исследований относительно эффек-

тивности и безопасности нефракционированно-

го гепарина противоречивы. В 2003 г. обнародо-

ваны результаты исследования THE-PRINCE,

в котором было установлено, что введение не-

фракционированного гепарина в дозе 5000 МЕ

3 раза в сутки по эффективности и безопасности

888

_____________________________________

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия 1 раз

в сутки.

Больным хирургического профиля антикоа-

гулянтную терапию и механическую профилак-

тику тромбоза глубоких вен следует проводить

в зависимости от вида хирургического вмеша-

тельства (табл. 1.20).

Длительность лечения нефракционированным

гепарином/НМГ — не менее 7–10 дней (до полной

мобилизации пациента). При ургентных операциях,

а также при опасности возникновения интраопе-

рационного кровотечения гепаринотерапию начи-

нают после завершения вмешательства, но не поз-

же, чем через 12 ч. Во время операции используют

средства ускорения венозного кровотока. В случае

применения спинальной или эпидуральной ане-

стезии при назначении НМГ соблюдают такие пра-

вила (рекомендации FDA США): 1) спинальную

пункцию можно проводить только через 10–12 ч

после введения начальной профилактической дозы

НМГ; 2) перед началом введения гепарина, если

возможно, следует удалить спинальный катетер;

3) если катетер остается на месте, его удаляют через

10–12 ч после последней инъекции НМГ и за 2 ч до

следующей; 4) необходимо отложить применение

антикоагулянтов при травматичной спинальной/

эпидуральной пункции; 5) следует соблюдать осто-

рожность при применении НПВП.

Введение нефракционированного гепарина/

НМГ с профилактической целью отменяют, как

правило, без последующего назначения непря-

мых антикоагулянтов.

Вторичная профилактика ТГВ/ТЭЛА. Всем

пациентам, перенесшим ТГВ/ТЭЛА, показано

лечение непрямыми антикоагулянтами:

• при первичном эпизоде ТГВ/ТЭЛА, при-

чина развития которых установлена, продолжи-

тельность лечения должна составлять 3 мес;

• при первичном эпизоде идиопатического

ТГВ длительность терапии — 3–6 мес (у больных

моложе 50 лет необходимо исключить наличие

тромбофилии);

• при первичном эпизоде ТГВ/ТЭЛА у лиц

с тромбофилией лечение необходимо проводить

пожизненно;

• при повтором развитии ТГВ/ТЭЛА, за ис-

ключением случаев транзиторного существова-

ния их явной причины, лечение проводят по-

жизненно;

• при терапевтическом значении МНО

2,0–3,0 основными методами хирургической

профилактики являются тромбэктомия, в том

числе с использованием эндоваскулярных ме-

Таблица 1.18

Основные исследования по профилактике тромбоэмболических осложнений у больных

нехирургичесого профиля

MEDENOX PREVENT ARTEMIS

Количество пациентов, включенных

в исследование

1102 3706 849

Препарат Эноксапарин натрий Дальтепарин натрий Фондапаринукс натрий

Режим дозирования 20 мг в сутки

40 мг в сутки

5000 МЕ в сутки 2,5 мг в сутки

Длительность терапии, дни 6–14 дней 14 дней 6–14 дней

Диагностика ТГВ Венография УЗИ Венография

Первичная конечная точка Тромбоэмболиче-

ские осложнения

Тромбоэмболиче-

ские осложнения +

внезапная смерть

Тромбоэмболические

осложнения

Период наблюдения 3 мес 90 дней

(первичную конеч-

ную точку оценивали

на 21-й день)

32 дня

(первичную конечную

точку оценивали на

15-й день)

Снижение риска развития первичной

конечной точки, %

63 (в дозе 40 мг в

сутки)

45 49

Большие кровотечения (препарат), % 1,7 0,5 0,2

Большие кровотечения (плацебо), % 1,1 0,2 0,2

Таблица1.19

Результаты исследования ARTEMIS

Фондапари-

нукс натрий

(n=425)

Плацебо

(n=414)

Фатальная ТЭЛА 3 (0,7%) 7 (1,7%)

Фатальное кровотечение 2 (0,5%) 1 (0,2%)

Смерть, не связанная

с ТЭЛА или кровотечением

9 (2,1%) 17 (4,1%)

Общая смертность 14 (3,3%) 25 (6,0%)

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

_____________________________________

889

СЕКЦИЯ 10

ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ

АРТЕРИИ

тодов, перевязка магистральных вен (бедренной

вены ниже устья глубокой вены бедра), плика-

ция нижней полой вены и имплантация кава-

фильтра (КФ). В настоящее время наиболее ши-

роко применяют чрескожную имплантацию КФ,

показаниями к которой являются:

• наличие противопоказаний к антикоагу-

лянтной терапии или тяжелые геморрагические

осложнения при ее применении;

• рецидив ТЭЛА или проксимальное распро-

странение флеботромбоза на фоне адекватной

антикоагулянтной терапии;

• тромбоэмболэктомия из ЛА;

• протяженный флотирующий тромб в илео-

кавальном венозном сегменте;

• ТГВ/ТЭЛА у больных с низким кардио-

пульмональным резервом и тяжелой легочной

гипертензией;

• высокий риск развития ТГВ/ТЭЛА (обшир-

ные оперативные вмешательства, переломы костей

и позвоночника) у больных, перенесших ТЭЛА;

• ТЭЛА у беременных (как дополнение к те-

рапии гепарином или при наличии противопо-

казаний к применению антикоагулянтов);

• безуспешность ранее использованных ме-

тодов лечения ТГВ/ТЭЛА;

• тромбэндартерэктомия, проведенная боль-

ным с постэмболической легочной гипертензией;

• ТГВ/ТЭЛА у больных, перенесших транс-

плантацию почки или сердца.

Противопоказаниями к имплантации КФ яв-

ляются: тяжелая коагулопатия при наличии рис-

ка возникновения кровотечения; обструктивный

тромбоз той части вены, в которую должен быть

имплантирован КФ; септическая эмболизация

и септикопиемия. При септической тромбоэм-

болии КФ не препятствует прохождению мелких

бактериальных эмболов, поэтому в таких случаях

прибегают к перевязке нижней полой вены. При

септическом тромбофлебите малого таза, кро-

ме того, перевязывают левую яичниковую вену.

Техника выполнения чрескожной имплантации

КФ различных конструкций (зонтичный Моби-

на – Уддина, Гринфильда, Амплатца, «птичье

гнездо», «тюльпан Гюнтера», РЭПТЭЛА, «песоч-

ные часы») имеет много общего. Имплантацию

КФ производят в рентгеноперационной. Для

оценки состояния нижней полой вены и полу-

чения информации об эмбологенности тромба

Таблица 1.20

Рекомендации по медикаментозной и немедикаментозной профилактике

тромбоэмболических осложнений у больных хирургичесого профиля

Профиль

больных

Методы антикоагулянтной

профилактики

Методы механической

профилактики

Общая хирур-

гия

Нефракционированный гепарин в дозе 5000 МЕ

3 раза в сутки подкожно

Эноксапарин натрий 40 мг 1 раз в сутки подкожно

Дальтепарин натрий в дозе 2500 или 5000 МЕ 1 раз

в сутки подкожно

Ортопедия Варфарин (МНО 2,0–3,0)

Эноксапарин натрий 30 мг 2 раза в сутки подкожно

Эноксапарин натрий 40 мг 1 раз в сутки подкожно

Дальтепарин натрий 2500 или 5000 МЕ 1 раз в сутки

подкожно

Фондапаринукс натрий 2,5 мг 1 раз в сутки подкожно

Нейрохирур-

гия

Нефракционированный гепарин 5000 МЕ 2 раза

в сутки подкожно

Эноксапарин 40 мг 1 раз в сутки подкожно

Чулки дозированной компрессии/пре-

рывистая пневматическая компрессия

Онкологиче-

ская хирургия

Эноксапарин натрий 40 мг 1 раз в сутки подкожно

Торакальная

хирургия

Нефракционированный гепарин 5000 МЕ 3 раза

в сутки подкожно

Чулки дозированной компрессии/пре-

рывистая пневматическая компрессия

Терапевтиче-

ский профиль

Нефракционированный гепарин 5000 МЕ 3 раза

в сутки подкожно

Эноксапарин натрий 40 мг 1 раз в сутки подкожно

Дальтепарин натрий 2500 или 5000 МЕ 1 раз в сутки

подкожно

Фондапаринукс натрий 2,5 мг 1 раз в сутки подкожно

Чулки дозированной компрессии/пре-

рывистая пневматическая компрессия:

- для больных с противопоказаниями

для антикоагулянтной терапии;

- для больных высокого риска