Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

690

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

отличалась базовая терапия. Например, гиполи-

пидемические средства получали 70% пациентов

в РЕАСЕ и только 29% — в НОРЕ. Антитромбо-

тические препараты — 96 и 76% соответственно.

Таким образом, вероятно, что более низкий из-

начальный риск сердечно-сосудистых осложне-

ний и высокое качество базовой терапии участ-

ников РЕАСЕ обусловили результаты исследова-

ния. Тем не менее, не исключено, что влияние на

показатели сердечно-сосудистого риска зависит

и от фармакологических особенностей каждого

препарата.

Важным итогом всех трех указанных исследо-

ваний стало значительное снижение частоты раз-

вития застойной СН на фоне терапии ингибито-

рами АПФ. Кроме того, применение рамиприла

сопровождалось существенным (до 32%) умень-

шением количества случаев развития инсульта.

Подобную тенденцию отмечали в исследовании

РЕАСЕ, разница между группой трандолаприла

и плацебо составила 24%. Важным компонентом

терапевтического действия ингибиторов АПФ

у пациентов со стабильной стенокардией иссле-

дователи считают влияние на уровень АД.

Назначение ингибиторов АПФ показано всем

больным стабильной стенокардией с АГ, сахар-

ным диабетом, СН, бессимптомной дисфункци-

ей ЛЖ.

При отсутствии указанной сопутствующей

патологии назначения ингибиторов АПФ паци-

ентам со стабильной стенокардией рекомендо-

вано с учетом оценки соотношения потенциаль-

ной пользы, с одной стороны, и риска побочных

реакций, стоимости лечения — с другой. Препа-

ратами выбора для лечения больных стабильной

стенокардией являются ингибиторы АПФ с до-

казанной эффективностью в отношении данного

показания и в соответствующих дозах (рамиприл

10 мг/сут; периндоприл 10 мг/сут).

Блокаторы β-адренорецепторов

У пациентов, перенесших ИМ, примене-

ние блокаторов β-адренорецепторов снижает

риск кардиальной смерти и повторного инфар-

кта на 30%. Причем использование блокато-

ров β-адренорецепторов в острый период ИМ

оказывает незначительное влияние на смерт-

ность, тогда как продолжительное применение

этих препаратов снижает смертность больных в

среднем на 24%. Влияние на прогноз ИБС зави-

сит и от фармакологических свойств блокаторов

β-адренорецепторов. Так, лекарственные сред-

ства с внутренней симпатомиметической ак-

тивностью (ацебутолол) оказались в этом плане

малоэффективными. Отсутствуют достаточные

доказательства воздействия на смертность и для

препарата атенолол, одного из наиболее часто

назначаемых в настоящее время блокаторов

β-адренорецепторов

Прогностическое влияние блокаторов

β-адрено рецепторов у больных стабильной сте-

нокардией не изучали в специальных плацебо-

контролируемых исследованиях. Но учитывая

результаты, полученные у пациентов, перенес-

ших ИМ, блокаторы β-адренорецепторов были

внесены в схему лечения стабильной стенокар-

дии. Это произошло потому, что исследова-

ния блокаторов β-адренорецепторов у больных

с пост инфарктным кардио склерозом предше-

ствовали их применению при стабильной стено-

кардии. В дальнейшем в наиболее масштабных

исследованиях блокаторов β-адренорецепторов

с участием больных стабильной стенокарди-

ей — APSIS и ТIВЕТ — сравнения активного

лечения с плацебо уже не проводили, исходя

из интересов пациентов и неэтичности отказа

от симптоматической терапии в течение про-

должительного времени. В исследование APSIS

было включено 809 участников с клинически

подтвержденной стабильной стенокардией, пе-

риод наблюдения составил 3,4 года. По резуль-

татам исследования верапамил в лекарствен-

ной форме с модифицированным высвобожде-

нием активного вещества (SR) 240–480 мг/сут

и метопролол SR 100–200 мг/сут оказывали оди-

наковую эффективность по предупреждению

сердечно-сосудистых осложнений. Причем даль-

нейшее, до 9 лет, наблюдение больных APSIS

подтвердило положительное влияние лечения на

прогноз, особенно у женщин без сопутствующего

сахарного диабета. В исследовании ТIВЕТ при-

няли участие 682 пациента со стенокардией на-

пряжения, период наблюдения составил 2 года.

Результаты лечения нифедипином в лекарствен-

ной форме с замедленным высвобождением

(SR), 20–40 мг 2 раза в сутки, и атенололом, 50 мг

2 раза в сутки, не отличались. Преимущества

имела комбинированная терапия с применени-

ем обоих препаратов, в частности отмечали сни-

жение частоты внезапной смерти, нефатального

инфаркта и нестабильной стенокардии. Подоб-

ные результаты были получены в исследовании

IMAGE, в котором сравнивали эффективность

метопролола 200 мг/сут и нифедипина 40 мг/сут

у 280 больных стабильной стенокардией. У всех

пациентов были положительные пробы с дози-

рованной физической нагрузкой. Оба препарата

повышали толерантность к физической нагруз-

ке и продолжительность ее выполнения, хотя

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

691

метопролол — в большей степени. Комбиниро-

ванная терапия оказалась более эффективной,

чем лечение каждым препаратом в отдельности.

В небольшом исследовании АSISТ принимали

участие больные ИБС с редкими приступами

стенокардии. Атенолол 100 мг/сут в отличие от

плацебо оказывал у этих больных положительное

терапевтическое действие. По данным суточного

мониторирования ЭКГ препарат уменьшал ко-

личество как болевых, так и безболевых эпизодов

ишемии миокарда. В исследовании TIBBS срав-

нивали эффективность бизопролола и нифеди-

пина (лекарственная форма с замедленным вы-

свобождением активного вещества) у 330 боль-

ных стабильной стенокардией. У всех участ-

ников исследования были ЭКГ-положительные

результаты проб с дозированной физической

нагрузкой и >2 эпизодов ишемии миокарда в те-

чение 48-часового холтеровского мониторирова-

ния. Бизопролол назначали по 10 мг/сут в тече-

ние первых 4 нед и по 20 мг — в 4 последующих.

Нифедипин назначали по 20 и 40 мг 2 раза в сут-

ки. Продолжительность общего наблюдения со-

ставила 1 год. Бизопролол оказался более эффек-

тивным в отношении предупреждения сердечно-

сосудистых осложнений, таких как кардиальная

смерть, острый ИМ и госпитализация по поводу

нестабильной стенокардии. Частота осложнений

составила 22,1% в группе бизопролола и 33,1% —

в группе нифедипина (р=0,033). Все эти данные

подтверждают антиангинальную эффективность

блокаторов β-адренорецепторов, хотя и не предо-

ставляют достаточных доказательств улучшения

прогноза у больных стабильной стенокардией.

Три препарата группы блокаторов β-адреноре-

цепторов — метопролола сукцинат, бизопролол и

карведилол — продемонстрировали положитель-

ное влияние на показатели выживания и течения

заболевания у пациентов с ХСН. Применение не-

биволола способствовало улучшению прогноза

при ХСН у больных пожилого возраста (старше

70 лет).

Блокаторы кальциевых каналов

Препараты фармакологической группы бло-

каторов кальциевых каналов, снижающие ЧCC,

способны улучшать прогноз пациентов после пе-

ренесенного ИМ, как установлено в исследова-

нии DAVIT II с верапамилом и в подгруппе боль-

ных без признаков СН в исследовании MDPIT

с дилтиаземом. В исследовании INTERCEPT

наблюдали тенденцию к снижению сердечной

смертности, нефатального повторного инфар-

кта и рефракторной ишемии миокарда, а также

существенное снижение потребности в прове-

дении реваскуляризационных вмешательств у

больных после ИМ при применении дилтиазема

по сравнению с плацебо. Блокаторы кальцие-

вых каналов являются эффективными антиги-

пертензивными средствами, тем не менее они

могут повышать риск развития СН. У больных

стабильной стенокардией не подтверждена про-

гностическая эффективность дигидропиридино-

вых блокаторов кальциевых каналов. Исследова-

ния короткодействующих дигидропиридиновых

блокаторов кальциевых каналов не только не

предупреждали осложнения ИБС, но, наоборот,

при применении в высоких дозах (нифедипин

>40 мг/сут) способствовали их появлению. Это

вызвало в середине 90-х годов ХХ ст. активную

дискуссию, закончившуюся признанием, что

систематическое применение вазодилататоров с

короткой продолжительностью действия, вклю-

чая дигидропиридиновые блокаторы кальциевых

каналов, может оказывать негативное влияние

на прогноз пациентов с ИБС и противопоказано

при этой патологии. Вместе с тем, для симпто-

матического лечения стабильной стенокардии

при необходимости можно назначать дигидро-

пиридиновые блокаторы кальциевых каналов в

виде препаратов и лекарственных форм продол-

жительного действия, включая лекарственные

формы нифедипина. Причем их назначение по

данным некоторых исследований приводило не

только к улучшению клинических показателей,

но и сопровождалось положительными тенден-

циями относительно снижения риска развития

серьезных сердечно-сосудистых осложнений,

как, например, применение амлодипина в 2-лет-

нем исследовании CAMELOT, включавшем

1991 больного стабильной стенокардией. Но ре-

зультаты, полученные в CAMELOT, не были ста-

тистически достоверными. Таким образом, убе-

дительных доказательств в пользу применения

блокаторов кальциевых каналов для улучшения

прогноза больных стабильной стенокардией на

сегодня нет. Блокаторы кальциевых каналов, сни-

жающие ЧСС, можно рассматривать в качестве

альтернативы блокаторам β-адренорецепторов

при непереносимости или наличии противопо-

казаний к применению последних у больных с

постинфарктным кардио склерозом, но без СН.

У некоторых пациентов блокаторы кальциевых

каналов могут ухудшать течение заболевания.

Рекомендации по фармакотерапии с целью улуч-

шения прогноза больных стабильной стенокардией

В настоящее время для улучшения прогноза

больных стабильной стенокардией (снижение

смертности и частоты нефатальных сердечно-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

692

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

сосудистых осложнений) рекомендуется назна-

чение следующих лекарственных средств (класс I,

уровень доказательности А):

1. АCК 75–100 мг 1 раз в сутки — всем пациен-

там без противопоказаний к ее назначению.

2. Статины — всем пациентам с установлен-

ной ИБС, при отсутствии противопоказаний.

3. Ингибиторы АПФ — пациентам со следую-

щими сопутствующими заболеваниями (при от-

сутствии противопоказаний): АГ, застойная СН,

бессимптомная дисфункция ЛЖ, предшествую-

щий ИМ с дисфункцией ЛЖ, сахарный диабет.

4. Блокаторы β-адренорецепторов — всем па-

циентам, особенно с постинфарктным кардио-

склерозом или СН, при отсутствии противопо-

казаний.

Общая концепция ведения больных со ста-

бильной стенокардией представлена в виде мне-

монической схемы на рис. 3.16.

Рис. 3.16. Препараты, улучшающие прогноз у боль-

ных атеросклерозом (А) и ИБС, — мнемо-

ническая схема АИБС:

А — аспирин

И — ингибиторы АПФ

Б — блокаторы ß-адренорецепторов

С — статины

У больных стабильной стенокардией без со-

путствующей патологии ингибиторы АПФ имеют

более низкий уровень доказательности относи-

тельно влияния на прогноз (класс IIа, уровень В).

Применение клопидогрела можно рассматривать

как альтернативную антитромботическую тера-

пию у пациентов с непереносимостью АСК. Ста-

тины в высоких дозах могут быть рекомендованы

пациентам с подтвержденным диагнозом ИБС

и очень высоким риском сердечно-сосудистых

осложнений (риск сердечно-сосудистой смертно-

сти >2% в год).

По особым показаниям (класс IIв — уровни

доказательности В и С) можно назначать фибра-

ты — больным с низким уровнем ХС ЛПВП и

гипертриглицеридемией при наличии сахарного

диабета или метаболического синдрома, а также

фибраты или никотиновую кислоту в комбина-

ции со статинами больным очень высокого ри-

ска с низким уровнем ХС ЛПВП и гипертригли-

церидемией.

АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Симптомы стенокардии и признаки ишемии

миокарда, в том числе ее безболевой формы, мо-

гут быть устранены с помощью лекарственных

средств, уменьшающих потребность миокар-

да в кислороде и/или увеличивающих кровоток

в ишемизированной области. К антиангиналь-

ным препаратам относятся блокаторы β-адрено-

рецепторов, блокаторы кальциевых каналов и ор-

ганические нитраты.

Органические нитраты

Нитраты используют в клинической практике

более 100 лет. Назначение нитроглицерина для

купирования приступов стенокардии практикует-

ся с 1879 г. Основными представителями группы

органических нитратов являются глицерола три-

нитрат (нитроглицерин), изосорбида динитрат

и изосорбида мононитрат. Последний является

естественным активным метаболитом изосорби-

да динитрата. У всех препаратов группы органи-

ческих нитратов одинаковый механизм действия,

они относятся к эндотелийнезависимым вазоди-

лататорам. Антиангинальный эффект нитратов

реализуется за счет снижения потребности мио-

карда в кислороде и улучшения перфузии мио-

карда. Органические нитраты действуют путем

высвобождения оксида азота (NO) — вещества,

которое является аналогом эндотелийзависимого

релаксирующего фактора. NO активирует гуани-

латциклазу, в результате чего образуется цГМФ,

который обладает свойством расслаблять гладо-

мышечные клетки сосудов.

Вазодилатация, основной гемодинамический

эффект нитратов, имеет дозозависимый характер.

При назначении в низких дозах нитропрепараты

вызывают расширение преимущественно веноз-

ных сосудов. Это приводит к депонированию кро-

ви в венозном русле и снижению преднагрузки на

сердце (перегрузки объемом). Уменьшение при-

тока крови к сердцу за счет указанного механиз-

ма ведет к снижению давления в камерах серд ца,

в частности конечно-диастолического давления в

полости ЛЖ и снижению систолического напря-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

693

жения его стенок. Вслед ствие этого потребность

миокарда в кислороде снижается, а его перфузия

улучшается, особенно в субэндокардиальных об-

ластях, что играет важную роль у пациентов с

ИБС. При применении в высоких дозах препа-

раты этой группы влияют преимущественно на

крупные артерии, включая коронарные сосуды

сердца. Нитраты способны предотвращать и ку-

пировать ангиоспазм коронарных артерий. Они

перераспределяют коронарный кровоток в ише-

мизированных участ ках миокарда. Селективная

дилатация именно крупных коронарных сосудов

является важнейшим фактором оптимизации

миокардиального кровотока в ишемизированных

зонах. Следует отметить, что малые/резистив-

ные сосуды в этих регионах и так максимально

расширены благодаря аденозинопосредован-

ным компенсаторным механизмам ауторегуля-

ции. Указанное влияние нитратов на коронарное

русло отличается от действия некоторых других

вазодилататоров, например дипиридамола. По-

следний расслабляет артерии как крупного, так

и малого калибра, вызывая перераспределение

коронарного кровотока в неишемизированные

области миокарда и противодействуя ауторегуля-

торным механизмам устранения ишемии, за счет

чего возможно развитие феномена «коронарного

обкрадывания». Органические нитраты снижают

уровень АД.

Несмотря на универсальность фармаколо-

гического механизма действия органических

нитратов, между представителями этой группы

имеются существенные отличия. Фармакологи-

ческие особенности характерны не только для

отдельных нитратов, но и для различных лекар-

ственных форм этих препаратов. Важнейшими

фармакологическими характеристиками препа-

ратов являются их биодоступность (% активного

вещества, поступающего в системный кровоток)

и период полувыведения. Нитро глицерин, липо-

фильное вещество, имеет очень короткий период

полувыведения (1,0–4,4 мин) и характеризуется

широким диапазоном индивидуальной биодо-

ступности при абсорбции в ЖКТ, поскольку под-

вергается активному метаболизму при первич-

ном прохождении через печень. Поэтому чаще

всего используют сублингвальные/буккальные

лекарственные формы нитроглицерина, в кото-

рых активное вещество быстро и практически

полностью абсорбируется со слизистой оболоч-

ки полости рта и поступает в системный крово-

ток, минуя печень. Отсутствие пресистемного

печеночного метаболизма обеспечивает быстрое

достижение эффективной концентрации препа-

рата в плазме крови. Нитроглицерин назначают

в форме сублингвальных таблеток, желатиновых

капсул или аэрозолей. Препарат разрушается

при контакте с воздухом, поэтому открытую упа-

ковку с таблетками нельзя хранить более 30 дней.

Срок хранения нитроглицерина в форме аэро-

золя более продолжительный. Существует ле-

карственные формы нитроглицерина для транс-

дермального применения (пластыри, диски).

Использование подобных лекарственных форм

позволяет пациенту самому регулировать время

действия препарата. Изосорбида динитрат после

абсорбции в ЖКТ подвергается активному мета-

болизму в печени. Его основными метаболитами

являются изосорбид-2-мононитрат и изосорбид-

5-мононитрат, последний обладает более высо-

кой фармакологической активностью. Период

полувыведения изосорбида динитрата составляет

1,1–1,3 ч, биодоступность — 20–25% при приеме

внутрь и до 59% — при сублингвальном приеме.

Как правило, изосорбида динитрат назнача-

ют 2–4 раза/сут. Гидрофильный изосорбид-5-

мононитрат имеет наиболее продолжительное

среди нитратов время действия (период полувы-

ведения — 4,1–4,9 ч) и высокую биодоступность

(до 90–100%) при пероральном приеме. Пре-

парат выпускают в нескольких лекарственных

формах, некоторые из них рассчитаны на прием

1 раз/сут.

В зависимости от указанных фармакологиче-

ских характеристик короткодействующие нитра-

ты показаны для купирования приступов стено-

кардии, тогда как препараты продолжительного

действия используют для профилактики их воз-

никновения. Количественные показатели потреб-

ности в приеме нитроглицерина могут служить

простым и надежным критерием эффективности

антиангинальной терапии с применением других

лекарственных средств.

Органические нитраты применяют для лече-

ния практически всех форм ИБС, в том числе

стабильной и вазоспастической стенокардии.

Наличие клинического синдрома стенокардии

остается основным показанием для включения

нитратов в схему лечения таких пациентов. Вы-

сокая антиангинальная эффективность позво-

ляет использовать нитраты для профилактики и

устранения ангинальных приступов у больных

стабильной стенокардией напряжения. После

приема нитропрепаратов значительно сокраща-

ется количество приступов стенокардии и повы-

шается толерантность к физической нагрузке,

включая продолжительность выполнения на-

грузки до появления боли и/или ишемических

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

694

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

изменений на ЭКГ. Только 10% больных ста-

бильной стенокардией не отвечают на прием

нитратов и еще у 10% развиваются побочные

эффекты, требующие их отмены. В целом, анти-

ангинальная эффективность органических ни-

тратов соответствует эффективности блокаторов

β-адренорецепторов и блокаторов кальциевых

каналов. Позиция относительно применения

нитратов в качестве симптоматической терапии

приступов стенокардии отражена в отечествен-

ных и международных рекомендациях по лече-

нию ИБС. Прогностическое значение нитратов,

их влияние на смертность и течение ИБС в на-

стоящее время не доказаны. Это связано не толь-

ко с противоречивыми результатами имеющихся

клинических исследований, но и с тем, что на

сегодня не проведены рандомизированные про-

спективные исследования по объективизации та-

кого влияния, в частности для больных стабиль-

ной стенокардией. Вместе с тем, NO, основной

эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает

такие важные физиологические функции, как

регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянт-

ных свойств крови, влияние на адгезию лейко-

цитов, пролиферацию гладкомышечных клеток

сосудов и апоптоз. Существуют эксперименталь-

ные доказательства антиатеросклеротического

действия NO. В экспериментах нитраты норма-

лизовали эндотелиальную функцию, уменьшали

повреждение интимы сосудов и препятствовали

оксидации ЛПНП.

Противопоказаниями к назначению нитра-

тов являются повышенная чувствительность к

ним, шок, острый ИМ с низким давлением на-

полнения ЛЖ, артериальная гипотензия (САД

<90 мм рт. ст.), токсический отек легких, кро-

воизлияние в мозг или недавно перенесенная

черепно-мозговая травма (из-за возможности

повышения давления спинномозговой жидко-

сти), закрыто угольная форма глаукомы, тяжелая

анемия.

Относительными противопоказаниями к на-

значению нитратов являются обструктивная

форма ГКМП и выраженный аортальный стеноз.

Вместе с тем, при появлении у таких больных

синдрома стенокардии нитроглицерин можно

применять для его устранения.

Отсутствие доказательств положительного

влияния на прогноз и течение ИБС делает неце-

лесообразным применение нитратов у больных

без стенокардии. По этой же причине нет осно-

ваний назначать нитраты больным с подозрени-

ем или факторами риска ИБС.

Взаимодействие нитратов с другими лекар-

ственными средствами

Принципиальное значение имеет взаимодей-

ствие органических нитратов с ингибиторами

ФДЭ, в частности с сильденафилом, поскольку

использование подобной комбинации чревато

развитием потенциально опасной артериальной

гипотензии. Использование сильденафила воз-

можно только при условии, как минимум, 24-ча-

сового перерыва после прие ма нитратов, вклю-

чая нитроглицерин. Усиление гипотензивного

действия отмечают при сочетанном применении

нитратов с барбитуратами, опиоидными аналь-

гетиками, трициклическими антидепрессан-

тами, алкоголем, а также другими средствами,

снижающими АД.

Ослабление вазодилататорного эффекта воз-

можно при одновременном применении орга-

нических нитратов с карбахолином, норэпинеф-

рином, фенилэфрином, гистамином, ангиотен-

зином, ГКС, стимуляторами ЦНС, М-холино-

блокаторами (атропином). Фенобарбитал акти-

вирует печеночный метаболизм нитратов, что

может значительно уменьшить их биодоступ-

ность в лекарственных формах для пер орального

применения.

Одной из основных проблем, связанных с

продолжительным применением нитратов, яв-

ляется развитие толерантности. Толерантностью

к нитратам считают снижение клинической эф-

фективности лекарственного средства при ре-

гулярном его применении. Сведения о том, что

эффективность нитратов может со временем

снижаться, появились еще в конце ХIХ в., ког-

да нитраты только начали использовать в кли-

нической практике. Продолжительное время

высказывали сомнения относительно клиниче-

ского значения этого феномена. Вместе с тем,

регулярная терапия нитратами в ряде случаев со-

провождается ослаблением или полным исчез-

новением их клинического действия и гемоди-

намических эффектов. Механизм этого явления

до конца не выяснен. Существующие гипотезы

объясняют развитие толерантности снижением

концентрации сульфгидрильных (SH-) радика-

лов, активацией РААС, повышением внутрисо-

судистого объема в связи с нарушением трансва-

скулярного градиента Старлинга, образованием

свободных радикалов, повышением деградации

оксида азота.

Развитие толерантности к нитратам в значи-

тельной степени варьирует у разных пациентов.

Например, постоянный прием обычных таблеток

изосорбида динитрата по 10–20 мг 4 раза в сутки

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

695

в течение 1 мес сопровождается полной потерей

антиангинального эффекта у 10–15% больных

стабильной стенокардией, у 60–70% пациентов

эффективность лекарственного средства суще-

ственно снижается и у остальных 10–15% больных

эффективность препарата остается стабильной.

Для предотвращения развития толерантно-

сти рекомендуется режим назначения нитратов

с обязательным наличием свободного от действия

препаратов времени в течение суток. Считается,

что для предупреждения развития толерантности

вполне достаточно «безнитратного» периода про-

должительностью 8–12 ч/сут.

Для нитратов характерны дозозависимые по-

бочные эффекты, связанные с вазодилатацией.

Чаще всего это головная боль, гиперемия кожи

лица, головокружение. У некоторых больных

головная боль носит выраженный характер и

является основной причиной отказа от приема

препаратов. В отдельных случаях головная боль

имеет преходящий характер и исчезает, несмотря

на продолжение терапии. Антиангинальний эф-

фект при этом сохраняется. Возможны ортоста-

тическая гипотензия и рефлекторная активация

симпатического отдела вегетативной нервной

системы с развитием тахикардии и появлением

парадоксальной стенокардии. Редко прием ни-

тратов сопровождался развитием синкопальных

состояний.

Блокаторы β-адренорецепторов

Блокаторы β-адренорецепторов обладают вы-

сокой антиангинальной эффективностью. Меха-

низм действия блокаторов β-адренорецепторов

заключается в конкурентном взаимодействии

с соответствующим рецепторным аппаратом (β

и β

-ад ренорецепторами). Блокада β

-адрено-

рецепторов приводит к снижению ЧСС и умень-

шению сократимости миокарда. Оба эти эффекта

уменьшают потребность миокарда в кислороде и

выраженность ишемии. Препараты этой группы

снижают ЧСС как в состоянии покоя, так и при

физической нагрузке. Исключение составляют

блокаторы β-адренорецепторов с частичной аго-

нистической активностью, для которых харак-

терно снижение ЧСС преимущественно во время

физических нагрузок. Положительное влияние

блокаторов β-адренорецепторов на перфузию

ишемизированного миокарда связано с удли-

нением диастолы (то есть периода перфузии) за

счет снижения ЧСС, а также с перераспределе-

нием коронарного кровотока из-за увеличения

сосудистого сопротивления в неишемизирован-

ных областях. Блокаторы β-адренорецепторов

являются препаратами первого ряда в лечении

пациентов с АГ. Они уменьшают возбудимость

миокарда, повышают порог фибрилляции же-

лудочков сердца во время ишемии, препятству-

ют развитию аритмии. Известно, что блокато-

ры β-адренорецепторов имеют универсальное

антиишемическое действие и предупреждают

возникновение как болевых, так и бессимптом-

ных эпизодов ишемии. Доказана эффективность

блокаторов β-адренорецепторов в предотвраще-

нии приступов стенокардии/ишемии, вызван-

ной физическими нагрузками.

Блокаторы β-адренорецепторов различают

по селективности взаимодействия с β

-адрено-

рецепторами, по продолжительности действия,

по наличию внутренней симпатомиметической

активности и дополнительных свойств (на-

пример способности вызвать вазодилатацию).

Несмотря на практически равную антианги-

нальную эффективность различных блокато-

ров β-адренорецепторов, в современной кли-

нической практике преимущество отдают кар-

диоселективным препаратам. Это обусловлено

тем, что именно блокада β

-адренорецепторов

препят ствует системному влиянию симпатиче-

ского нейротрансмиттера норадреналина, что

обеспечивает основной антиагинальный эффект.

Кардиоселективность способствует снижению

частоты побочных эффектов, обеспечивает луч-

шую переносимость и безопасность продолжи-

тельного лечения, особенно при сопутствующей

патологии. Чаще всего используют метопро-

лол, атенолол, бизопролол. При необходимо-

сти возможно применение других блокаторов

β-адренорецепторов — бетаксолола, карведило-

ла, небиволола. Для эффективной терапии имеет

значение длительность действия препарата. Би-

зопролол и бетаксолол благодаря особенностям

фармакокинетики имеют продолжительный пе-

риод полувыведения и их можно назначать 1 раз

в сутки, как и некоторые лекарственные формы

метопролола с замедленным высвобождением

актив ного вещества. Атенолол с учетом его пе-

риода полувыведения (6–9 ч) целесообразно

применять 2 раза в сутки. При повышении дозы

может возрастать продолжительность действия

препарата, что необходимо учитывать при вы-

боре режима дозирования. Стандартными анти-

ангинальными дозами блокаторов β-адрено-

рецепторов считают:

- для атенолола — 100 мг 1 раз в сутки или 50 мг

2 раза в сутки;

- для бетаксолола — 20 мг 1 раз в сутки;

- для бизопролола — 10 мг 1 раз в сутки;

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

696

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

- для метопролола (лекарственные формы про-

должительного действия) — 200 мг 1 раз в сутки.

Основные фармакологические особенности

блокаторов β-адренорецепторов представлены

в табл. 3.10.

Доза блокаторов β-адренорецепторов опреде-

ляется отрицательным хронотропным эффектом

препарата. При лечении стабильной стенокар-

дии простейшим клиническим критерием опти-

мального фармакологического действия лекарст-

венного вещества является снижение ЧСС в со-

стоянии покоя до 55–60 уд./мин. Блокаторы

β-адрено рецепторов ограничивают повышение

ЧСС и во время физических нагрузок. В связи с

этим оптимальная доза препарата должна спо-

собствовать поддержанию ЧСС при физической

активности на уровне до 75% пороговой, то есть

той, которая связана с появлением стенокардии.

Выраженность блокады β-адренорецепторов мо-

гут оценивать по результатам тестов с дозиро-

ванной физической нагрузкой. Эффективность

антиангинальной терапии с использованием

блокаторов β-адренорецепторов считается доста-

точной при условии повышения толерантности к

физической нагрузке и уменьшения количества

приступов стенокардии и потребности в приеме

нитратов короткого действия для их купирова-

ния (нитро глицерин).

Ухудшение клинической симптоматики под

влиянием блокаторов β-адренорецепторов воз-

можно у больных вазоспастической стенокарди-

ей (рис. 3.17а–в).

К побочным эффектам, характерным для

блокаторов β-адренорецепторов, относятся по-

холодание конечностей и симптоматическая бра-

дикардия, которая может сопровождаться голо-

вокружением, реже — артериальная гипотензия.

Возможно появление или усиление респиратор-

ных симптомов (одышка), особенно у пациентов

с БА/ХОБЛ. Кардиоселективные средства в этих

случаях имеют определенные преимущества. Тем

не менее, кардио селективность является относи-

тельной характеристикой и прямо пропорцио-

нально зависит от дозы препарата, то есть умень-

шается или исчезает при ее повышении. Блокато-

ры β-адренорецепторов могут вызвать слабость и

повышенную утомляемость, тем не менее по ре-

зультатам клинических исследований только 0,4%

больных были вынуждены прекратить лечение по

этой причине. Среди других побочных реакций

регистрировали нарушения AV-проводимости,

появление/усиление симптомов СН, головную

боль, редко — ощущение тревоги, дистимию, на-

рушения сна, спутанность сознания (особенно у

пациентов пожилого возраста). В литературе об-

суждается вопрос о риске депрессий при назна-

чении блокаторов β-адрено рецепторов. Однако

убедительных доказательств такого риска в насто-

ящее время нет. Описаны случаи влияния блока-

торов β-адрено рецепторов на показатели липид-

ного обмена, в частности повышение уровня ТГ,

но говорить о клиническом значении подобных

изменений нет оснований. Блокаторы β-адрено-

рецепторов могут провоцировать появление или

обострение псориаза, аллергических реакций. На-

рушения сексуальной функции при применении

блокаторов β-адренорецепторов регистрировали

с частотой 5/1000 пациенто-лет.

В целом, учитывая профиль побочный реак-

ций, блокаторы β-адренорецепторов отличаются

хорошей переносимостью, а по влиянию на ка-

чество жизни не отличаются от других антиан-

гинальных средств. Например, в исследовании

APSIS оценки качества жизни, учитывая побоч-

ные реакции, при приеме метопролола и верапа-

мила были аналогичными.

Противопоказаниями к назначению блокато-

ров β-адренорецепторов являются: повышенная

чувствительность к этим препаратам, предсердно-

желудочковая блокада II–III степени, синдром

слабости синусного узла, брадикардия (ЧСС

в покое менее 50 уд./мин до начала лечения), ар-

Таблица 3.10

Фармакологические свойства блокаторов β-адренорецепторов

Препарат

Селек-

тивность

Биодоступ-

ность, %

Период полу-

выведения, ч

Печеночная

битрансфор-

мация

Печеночно-

кишечная элими-

нация, %

Почечный

клиренс, %

Атенолол Да 45–50 6–7 Минимальная 10 90

Ацебутолол Да 20–60 3–4 Да 80 20

Бетаксолол Да 90 14–22 Да 20–25 75–80

Бизопролол Да 90 10–12 Да 50 50

Карведилол Да 25 6-12 Да Преимущественно —

Метопролол Да 50 3–4 Да Преимущественно —

Надолол Нет 30–40 12 Нет — Преимуще-

ственно

Пропранолол Нет 30 2–5 Да Преимущественно —

Небиволол Да 12–100 10–50 Да Преимущественно —

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

697

териальная гипотензия (САД <90 мм рт. ст.), БА,

расстройства периферического кровообращения

поздних стадий, одновременное применение ин-

гибиторов МАО.

При наличии хронических заболеваний легких

и бронхов применение блокаторов β-адреноре-

цепторов требует осторожности, необходимо

использовать кардиоселективные средства. Са-

харный диабет не является противопоказанием

для назначения блокаторов β-адренорецепторов,

но следует учитывать, что препараты способны

модифицировать действие сахароснижающих

средств (особенно инсулина) и маскировать при-

знаки гипогликемии (тремор, тахикардию).

При внезапном прекращении терапии блока-

торами β-адренорецепторов возможно развитие

синдрома отмены, который проявляется тахи-

кардией, появлением или усилением симптомов

стенокардии/ишемии, отрицательной динами-

кой ЭКГ, повышением уровня АД. В крайних

случаях возможные такие серьезные сердечно-

сосудистые осложнения, как ИМ и даже вне-

запная смерть. Развитие синдрома отмены тем

вероятнее, чем продолжительнее был период

лечения и выше доза препарата. Как правило,

синдром отмены возникает в течение 1-й не-

дели после прекращения лечения, но возможно

его развитие и в более поздние сроки, до 21 дня.

Вероятным механизмом, ответственным за раз-

витие синдрома отмены, считают увеличение

плотности β-адренорецепторов и активизацию

высвобождения катехоламинов на фоне приема

блокаторов β-адренорецепторов. Еще один ме-

ханизм может быть связан с тем, что блокаторы

β-адренорецепторов угнетают секрецию ренина

посредством влияния на β-адренорецепторы по-

чек. Их повышенная регуляция во время приема

блокаторов β-адренорецепторов в случае отмены

может вызвать гиперренинемию с последующим

подъемом АД. При синдроме отмены наблюда-

ется повышение агрегации тромбоцитов и усиле-

ние высвобождения тромбоксана А

, что может

провоцировать ишемические реакции. Поэтому

отмену блокаторов β-адренорецепторов следует

проводить постепенно под врачебным контро-

лем и с учетом индивидуальных реакций паци-

ента. Для безопасной отмены в среднем считает-

ся достаточным 2-недельный период, в течение

которого постепенно снижают дозу препарата,

но эти сроки могут значительно варьировать

в зависимости от индивидуальных особенностей

больного.

Взаимодействие с другими лекарственными

средствами. Не рекомендуются и требуют осо-

бой осторожности комбинации блокаторов

β-адренорецепторов с недигидропиридиновыми

блокаторами кальциевых каналов (верапамилом,

дилтиаземом, бепридилом) в связи с усилени-

ем отрицательного влияния на сократительную

функцию миокарда, АV-проводимость и уровень

АД. Препараты, содержащие клонидин, резер-

пин, альфа-метилдопу, не следует назначать од-

новременно с блокаторами β-адренорецепторов,

учитывая возможность значительного снижения

ЧСС. Требует тщательного медицинского кон-

троля одновременное применение блокаторов

β-адренорецепторов и антиаритмических препа-

ратов, сердечных гликозидов. Применение рент-

генконтрастных йодсодержащих средств на фоне

приема блокаторов β-адренорецепторов повы-

шает риск развития рефрактерных анафилакти-

ческих реакций. Циметидин может снизить кли-

ренс блокаторов β-адренорецепторов, метаболи-

зирующихся в печени, и соответственно повы-

сить их концентрацию в крови. Терапевтические

эффекты блокаторов β-адренорецепторов могут

снижаться при сочетанном применении с ксан-

тинами (аминофиллином и теофиллином).

Рис. 3.17. Вазоспастическая реакция при проведении пробы с дозированной физической нагрузкой на

фоне применения блокатора β-адренорецепторов у пациента со стенокардией Принцметала:

а)ВЭМ-проба без препарата (100 Вт): ST-депрессия 1,0–1,5 мм, стенокардия; б) «острый»

тест с 40 мг пропранолола (50 Вт): элевация сегмента ST, стенокардия; в) «острый» тест c

20 мг нифедипина (150 Вт): ЭКГ без патологических изменений, стенокардия отсутствует

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

698

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Таблица 3.11

Антагонисты кальция: основные параметры фармакокинетики и режим дозирования

Препарат Дозирование

Био-

доступ-

ность,

Период

полувы-

веде-

ния, ч

Пече-

ночная

био-

транс-

форма-

ция

Элиминация

Верапамил:

- лекарственные формы с за-

медленным высвобождением

- обычные лекарственные формы

120–480 мг 1 раз в сутки

80–160 мг 3 раза в сутки

20–35 4,5–12 Да Преимущественно

почечная (>70%)

Дилтиазем:

- лекарственные формы с замед-

ленным высвобождением

- обычные лекарственные формы

120–320 мг 1 раз в сутки

60–80 мг 3 раза в сутки

40 5–7 Да Почечная

и с желчью

Нифедипин:

- лекарственные формы с замед-

ленным высвобождением

30–60 мг 1–2 раза в сут-

ки

45–50 2 Да Преимущественно

почечная (>80%)

Амлодипин 5–10 мг 1 раз в сутки 60–80 35–50 Да Преимущественно

почечная

Фелодипин 5–10 мг 1 раз в сутки 20 11–16 Да Преимущественно

почечная (>70%)

Лерканидипин 10 мг 1 раз в сутки Да

Лацидипин 4 мг 1 раз в сутки Да

Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов — неоднород-

ная группа препаратов, оказывающих антигипер-

тензивное и антиангинальное действие. Осно-

вой фармакологической активности блокаторов

кальциевых каналов является способность бло-

кировать транспорт ионов кальция в клетку че-

рез потенциалзависимые (медленные) L-каналы

мембраны. Ионы кальция обеспечивают взаимо-

действие электрических и механических процес-

сов в кардио миоцитах, гладкомышечных клетках

и скелетных мышцах. В этих процессах участвует

внутриклеточный кальций и кальций, поступаю-

щий извне. Для мышечного сокращения рас-

ходуется 85–90% внутриклеточного и 10–15%

кальция, поступившего в клетку через L-каналы.

Мышечные клетки разных тканей имеют различ-

ную потребность во внеклеточном кальции. Наи-

более зависимы от него кардиомиоциты и глад-

комышечные клетки сосудистой стенки. Этим

объясняется отсутствие существенного влияния

препаратов группы блокаторов кальциевых ка-

налов на скелетные мышцы и незначительное

воздействие на гладкие мышцы бронхов и ЖКТ.

Все блокаторы кальциевых каналов обладают

достаточно выраженным вазодилатирующим

эффектом, включая непосредственное влияние

на коронарные артерии сердца. Блокаторы каль-

циевых каналов, снижающие ЧСС (верапамил

и дилтиазем), оказывают отрицательный ино-

тропный эффект и замедляют АV-проводимость.

Основные фармакодинамические свойства ди-

гидропиридиновых производных (нифедипин,

амлодипин, фелодипин) связаны с системным

вазодилатирующим эффектом. В терапевтиче-

ских дозах их влияние на сократимость и про-

водящую систему миокарда невелико. Кроме

того, влияние этих препаратов на сократимость

миокарда уравновешивается рефлекторной ак-

тивацией симпатического отдела вегетативной

нервной системы, что проявляется повышением

ЧСС. Выраженность этого эффекта определяет-

ся фармакологическими свойствами дигидропи-

ридинового блокатора кальциевых каналов. Со

временем, несмотря на прием дигидропириди-

новых блокаторов кальциевых каналов, ЧСС мо-

жет возвращаться к исходным показателям. Тем

не менее, признаки симпатоадреналовой актива-

ции в некоторых случаях сохраняются в процессе

лечения и создают предпосылки для возникнове-

ния нежелательных побочных реакций.

Антагонисты кальция продолжительного дей-

ствия (такие как амлодипин) или лекарственные

формы с замедленным высвобождением актив-

ного вещества (такие формы существуют для ни-

федипина, фелодипина, верапамила, дилтиазема)

обладают определенными преимуществами, по-

скольку создают стабильную концентрацию дей-

ствующего вещества в плазме крови и обеспечива-

ют постоянный терапевтический эффект. Основ-

ные фармакологические особенности различных

антагонистов кальция представлены в табл. 3.11.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

699

Механизм антиангинального действия бло-

каторов кальциевых каналов связан с разгрузкой

сердца за счет системной вазодилатации, а также

с непосредственным влиянием на венечные арте-

рии сердца и предупреждением коронаро спазма.

Среди дополнительных положительных эффек-

тов блокаторов кальциевых каналов следует на-

звать улучшение диастолической функции ЛЖ.

В экспериментах были продемонстрированы

антитромботические и антиатерогенные свой-

ства антагонистов кальция. Особым показанием

для назначения антагонистов кальция является

вазоспастическая или вариант ная стенокардия

(стенокардия Принцметала). Для нифедипина

вазоспастическая стенокардия была первым за-

регистрированным показанием к применению.

Верапамил и дилтиазем оказывают антиаритми-

ческое действие при суправентрикулярных арит-

миях. При синдроме слабости синусного узла,

нарушениях AV-проводимости их назначать не

следует. Препаратами выбора в таких случаях

могут быть дигидропиридины. Антиангинальная

эффективность блокаторов кальциевых каналов

была продемонстрирована в клинических иссле-

дованиях. Например, амлодипин в дозе 10 мг/сут

назначали участникам исследования САMЕLOT.

По сравнению с плацебо амлодипин существен-

но уменьшал потребность в госпитализации по

поводу стенокардии и по требность в проведении

реваскуляризации в течение 2-летнего периода

наблюдения.

В исследовании САРЕ амлодипин (10 мг/сут)

эффективно уменьшал количество эпизодов ише-

мии во время холтеровского мониторирования

ЭКГ после 7 нед лечения. Отмечали уменьшение

количества приступов стенокардии и по требности

в нитроглицерине.

По сравнению с изосорбида мононитратом

(25–50 мг/сут) амлодипин (5–10 мг/сут) оказался

более эффективным у больных стабильной сте-

нокардией пожилого возраста в двойном слепом

параллельном 28-недельном исследовании.

Исследование CASIS было небольшим по

объему — в нем участвовали 315 больных ста-

бильной стенокрадией. Сравнивали антиише-

мическую эффективность амлодипина в дозе

10 мг/сут и атенолола 100 мг/сут. Амлодипин

оказывал большее влияние на толерантность

к физической нагрузке (тест на тредмиле). Ате-

нолол имел преимущества по уменьшению коли-

чества эпизодов ишемии мио карда во время хол-

теровского мониторирования. Антиангинальная

эффективность комбинации дигидропиридина

с атенололом значительно превышала эффектив-

ность каждого препарата в отдельности.

Подобные результаты, когда комбинирован-

ная терапия была более эффективной, получены в

исследованиях с нифедипином. В частности, в ис-

следовании IMAGE метопролол оказался эффек-

тивнее нифедипина по показателям толерантно-

сти к физической нагрузке. Но результаты комби-

нированного назначения исследуемых препаратов

превышали эффективность монотерапии каждым

из них. В испытании TIBET динамика клиниче-

ских показателей (толерантность к физической

нагрузке) и частота осложнений ИБС (нестабиль-

ная стенокардия, ИМ и внезапная смерть) досто-

верно не отличались в группах больных, которые

получали нифедипин или атенолол. При этом

количество осложнений несколько уменьшалось

под влиянием комбинированной терапии.

Рандомизированное плацебо-контролируе-

мое исследование ACTION, цель которого — оце-

нить влияние терапии нифедипином на течение

заболевания у пациентов со стабильной стено-

кардией, продемонстрировало неоднозначные

результаты. В исследовании приняли участие

7665 больных стабильной стенокардией без при-

знаков СН (ФВ >40%). Нифедипин назначали в

дозе 30–60 мг 1 раз/сут. Период наблюдения со-

ставил в среднем 4,9 года. Несмотря на антианги-

нальный эффект нифедипина, комбинированные

показатели, включающие смертность от всех при-

чин, острый ИМ, рефрактерную стенокардию,

появление СН и инсульт, в группах активного

лечения и плацебо достоверно не отличались.

Единственный показатель, по которому выявле-

ны положительные изменения, — потребность в

проведении АКШ.

Побочные реакции при применении блока-

торов кальциевых каналов дозозависимые и в

основном обусловлены вазодилатацией. Чаще

всего отмечают головную боль, гиперемию кожи,

тахикардию, головокружение, отеки голеней.

Последние не связаны с задержкой жидкости в

организме, носят доброкачественный характер

и, как правило, выраженность их уменьшается

или они исчезают после коррекции дозы препа-

рата. Эти реакции наиболее выражены при ис-

пользовании блокаторов кальциевых каналов,

производных дигидропиридина. Верапамил мо-

жет вызвать констипацию. Редко при примене-

нии блокаторов кальциевых каналов возникали

аритмия, усиление стенокардии, АГ, нарушения

со стороны ЖКТ. Применение дигидропириди-

нов может сопровождаться незначительным уве-

личением суточного диуреза. При склонности