Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

680

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

ингибиторы протонного насоса. Положительные

результаты отмечали при сочетанном применении

АСК и ланзопразола, эзомепразола. Эрадикация

Helicobacter pylory также снижает риск развития

желудочно-кишечных кровотечений, в том числе и

при использовании АСК.

Безопасность применения антитромботических

препаратов затрагивает важный вопрос о риске

развития внутричерепной геморрагии. Следует от-

метить, что абсолютный риск развития подобных

осложнений для АСК в дозе ≥75 мг/сут низкий и

составляет менее 1 случая на 1000 пациенто-лет.

Нет доказательств и дозозависимого повышения

риска возникновения внутричерепных кровоиз-

лияний при применении АСК в обычных терапев-

тических дозах. Вместе с тем у пациентов с атеро-

склерозом мозговых сосудов отмечали положи-

тельный системный эффект при назначении АСК

с целью профилактики ишемического инсульта. К

примеру, по результатам уже упоминавшегося ме-

таанализа АТС, применение АСК снижало частоту

нефатального инсульта на 42%, что подтверждает

целесообразность применения препарата у этих

больных.

Резистентность к АСК. Феномен резистент-

ности к АСК определяют при развитии сердечно-

сосудистых осложнений, несмотря на прием пре-

парата, а также с помощью лабораторных методов,

подтверждающих снижение или отсутствие фар-

макологического эффекта АСК. Тем не менее, на

сегодня нет общепринятых стандартных подходов

как для выявления резистентности к АСК, так и

для ее преодоления. Подобная проблема суще-

ствует и для клопидогрела.

Взаимодействие с селективными ингибиторами

ЦОГ-2 и прочими НПВП

Обсуждение указанной группы лекарствен-

ных средств в контексте лечения стабильной

стенокардии обусловлено их вероятным отрица-

тельным влиянием на риск развития сердечно-

сосудистых осложнений и возможностью взаи-

модействия с АСК. Предпосылкой отрицатель-

ного действия на сердечно-сосудистую систему

является уменьшение под влиянием селектив-

ных ингибиторов ЦОГ-2 синтеза простацикли-

на, вещества, обладающего вазодилататорным

и антитромботическим эффектами. Снижение

активности простациклина создает условия для

повышения уровня АД, прогрессирования ате-

росклероза и тромбообразования.

Существенный рост риска развития серьезных

коронарных осложнений, таких как фатальный и

нефатальный ИМ, выявлен при проведении ряда

клинических исследований с применением рофе-

коксиба. Повышение частоты сердечно- сосудистых

осложнений на фоне применения рофекоксиба

носило дозозависимый характер. В частности, этот

показатель составлял 2,3 и 3,4% для суточных доз

рофекоксиба 400 и 800 мг соответственно.

В плацебо-контролируемом исследовании

с применением парекоксиба/вальдекоксиба для

лечения пациентов с послеоперационным боле-

вым синдромом после АКШ отмечали увеличе-

ние количества сердечно-сосудистых осложне-

ний уже после 10 дней терапии.

По результатам клинических исследований

с применением ряда селективных ингибиторов

ЦОГ-2 был сделан вывод, что указанные лекар-

ственные средства способны повышать риск разви-

тия коронарных осложнений в общей популяции

больных. Кроме того, применение ингибиторов

ЦОГ-2 было связано с риском развития инсульта,

СН и АГ. Поэтому назначение ингибиторов ЦОГ-2

(без одновременного обеспечения эффективной

блокады тромбоцитарной ЦОГ-1) больным со ста-

бильной стенокардией противопоказано.

Неселективные ингибиторы ЦОГ (НПВП),

например напроксен, способны обратимо блоки-

ровать продукцию тромбоксана и агрегацию тром-

боцитов. Тем не менее, эффективность НПВП

в отношении синтеза тромбоксана значительно

уступает АСК. Кроме того, процесс блокирования

ЦОГ-1/тромбоксана под влиянием НПВП име-

ет обратимый характер. Наряду с этим, известны

свидетельства того, что неселективные НПВП

также могут повышать риск развития сердечно-

сосудистых осложнений. Поэтому при необходи-

мости больным ИБС рекомендуется назначение

НПВП в минимальных эффективных дозах, по

возможности максимально короткими курсами.

Препаратом выбора для начала терапии остается

парацетамол. Назначение НПВП больным ста-

бильной стенокардией необходимо сочетать с АСК

в низких дозах (75 мг) для обеспечения адекватного

антитромботического эффекта.

Ибупрофен и, возможно, напроксен способ-

ны уменьшать антиагрегантный эффект АСК

за счет конкурентной блокады процесса аце-

тилирования ЦОГ-1. Комбинации указанных

НПВП с АСК не рекомендуются.

Диклофенак является относительно селек-

тивным блокатором ЦОГ-2. Он практически не

влияет на функцию тромбоцитов и не взаимо-

действует с АСК, поэтому при необходимости

такое сочетание препаратов может быть исполь-

зовано у пациентов с ИБС.

Клопидогрел и тиклопидин относятся к группе

тиенопиридинов, по механизму действия явля-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

681

ются неконкурентными антагонистами рецеп-

торов АДФ. Их фармакодинамический эффект

подобен эффекту АСК. Несмотря на достаточно

продолжительное использование тиклопидина в

клинической практике, его роль в лечении как

хронических форм ИБС, так и ИМ окончательно

не определена. По сравнению с клопидогрелом,

тиклопидин характеризуется несколько худшей

переносимостью и большим количеством побоч-

ных эффектов, в частности негативным влияни-

ем на кроветворную функцию костного мозга

(нейтропения, тромбоцитопения). Терапевтиче-

ский эффект препарата развивается медленно.

Основным клиническим исследованием по

изучению действия клопидогрела у пациентов

с хронической ИБС было исследование CAPRIE.

В нем приняли участие больные с перенесенным

ИМ, инсультом, атеросклерозом периферических

артерий. По результатам исследования в груп-

пе пациентов высокого риска клопидогрел в дозе

75 мг/сут оказался несколько эффективнее в от-

ношении предупреждения сердечно-сосудистых

осложнений, чем АСК в дозе 325 мг/сут (р=0,043).

Тем не менее, анализ результатов CAPRIE в раз-

ных подгруппах больных свидетельствует, что воз-

можные преимущества клопидогрела перед АСК

по снижению количества сердечно-сосудистых

осложнений были выявлены только в подгруппе

пациентов с атеросклерозом периферических ар-

терий. Очень незначительными были преимуще-

ства клопидогрела относительно частоты развития

желудочно-кишечных кровотечений, несмотря на

достаточно высокую дозу АСК. Следует также от-

метить несколько завышенную по данным лите-

ратуры оценку преимуществ клопидогрела, учи-

тывая, что доза АСК, которую назначали в иссле-

довании (325 мг/сут), была не самой оптимальной.

В иccледование CAPRIE не включали больных с не-

переносимостью АСК; нет сравнительных данных

по частоте развития желудочно-кишечных крово-

течений при применении клопидогрела и плацебо.

Если к этому прибавить еще и значительную стои-

мость клопидогрела, то назначение этого препара-

та целесообразно лишь при непереносимости АСК

и у пациентов с высоким риском возникновения

артериального тромбоза. Вопрос относительно ри-

ска развития желудочно-кишечных кровотечений

на фоне антитромбоцитарной терапии следует

рассматривать отдельно для каждого конкретного

клинического случая. После коронарного стенти-

рования, при наличии острого коронарного син-

дрома, при ИМ с элевацией сегмента ST клопидо-

грел рекомендуется применять в сочетании с АСК,

но в течение ограниченного промежутка времени

(до 12 мес). Эффективность указанной комби-

нации при стабильной стенокардии не доказана.

Клопидогрел повышает риск развития серьезных

кровотечений после АКШ.

Нерешенным остается вопрос относительно

потенциального взаимодействия клопидогрела

с другими лекарственными средствами, которые

влияют или имеют общий путь метаболизма в си-

стеме печеночных трансаминаз СYР 3А4. Напри-

мер, Lau и соавторы показали, что аторвастатин

дозозависимо блокирует влияние клопидогрела

на АДФ-индуцированную активацию тромбоци-

тов. Подобное взаимодействие не отмечено для

правастатина, метаболизирующегося другим пу-

тем. В этой же работе была показана возможность

взаимодействия между клопидогрелом и антибио-

тиками (эритромицин, тролеандомицин), кото-

рые ингибируют или индуцируют (рифампицин)

систему СYР 3А4. С другой стороны, при приме-

нении аторвастатина в невысокой дозе (10 мг/сут)

взаимодействия между ним и клопидогрелом не

выявлено. Определенные противоречия имеются

в оценках вероятности взаимодействия клопидо-

грела (в нагрузочной дозе 300 мг) и липофильных

статинов (аторвастатин, симвастатин, ловаста-

тин) у пациентов после транслюминальных вме-

шательств. Возможно, что взаимодействия стати-

нов и клопидогрела зависят от дозы последнего.

Так, применение аторвастатина или симвастати-

на и клопидогрела в высокой дозе (600 мг/сут) не

влияло на его антиагрегантную активность.

Следует отметить, что специальных проспек-

тивных рандомизированных исследований, посвя-

щенных вопросу влияния на конечные результаты

комбинированной терапии с использованием кло-

пидогрела и липофильных статинов, не проводи-

ли. Во всяком случае, по имеющимся данным про-

должительное применение таких комбинаций не

сказывалось на конечных результатах клинических

исследований, включая показатели смертности и

морбидности. По результатам регистра GRACE

присоединение статинов к терапии клопидогрелом

сопровождалось дополнительным положительным

влиянием на прогноз. Таким образом, на сегодня

данные относительно возможного взаимодействия

клопидогрела и статинов довольно противоречи-

вы, объективная значимость такого взаимодей-

ствия остается предметом дискуссии.

Дипиридамол и антикоагулянты

В настоящее время дипиридамол не рассматри-

вают в качестве антитромботического средства для

лечения при стабильной стенокардии. Считают,

что он характеризуется относительно низкой анти-

тромбоцитарной активностью и высоким риском

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

682

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

развития синдрома «коронарного обкрадывания»

с возможным ухудшением клинической симпто-

матики стенокардии. Антико а гулянты (варфарин,

ингибиторы тромбина) при стабильной стенокар-

дии не показаны, исключая особые обстоятельства,

например наличие фибрилляции предсердий.

Гиполипидемические средства

Гиполипидемические средства — важнейшая

составляющая лечения больных ИБС. Гиполипи-

демические препараты назначают в дополнение

к диете и мероприятиям по модификации стиля

жизни (отказ от курения, адекватная физическая

активность и т.д.). Основной фармакологической

группой лекарственных средств для коррекции

нарушений липидного обмена являются статины.

Кроме них в некоторых особых случаях использу-

ют эзетимиб, секвестранты желчных кислот (ко-

лестирамин, колестипол), никотиновую кислоту,

фибраты (гемфиброзил, фенофибрат), а также

препараты омега-3 ПНЖК (рыбьего жира).

Ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы (статины)

В Украине зарегистрированы следующие

препараты-статины: ловастатин, симвастатин,

аторвастатин, розувастатин, флувастатин. Ста-

тины снижают риск развития атеросклеротиче-

ских сердечно-сосудистых осложнений в среднем

на 30%. Положительные прогностические воз-

можности статиновой терапии продемонстриро-

ваны в целом ряде клинических исследований по

первичной (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA) и

вторичной (4S, LIPID, CARE, HPS) профилакти-

ке атеросклероза и его осложнений (рис. 3.11).

Рис. 3.11. Клинические исследования статинов

и коронарный риск. СД — сахарный

диабет; ФР — фактор риска. Стати-

ны улучшали выживаемость и умень-

шали количество сердечно-сосудистых

осложнений у больных ИБС независимо

от пола и возраста, исходного уров-

ня ХС, степени сердечно-сосудистого

риска, сопутствующих АГ, сахарного

диабета, других эквивалентов ИБС

Первым масштабным исследованием, кото-

рое радикально изменило отношение клиници-

стов к терапии дислипидемий, было скандинав-

ское исследование 4S. В нем приняли участие

4444 больных ИБС с гиперхолестеринемией. Па-

циентов рандомизировали в две группы: плацебо

и симвастатина. Начальная доза препарата со-

ставляла 20 мг/сут; у части больных под контро-

лем показателей липидного обмена ее повышали

до 40 мг/сут. Наблюдение больных осуществляли

в среднем до 5,4 года. Основным результатом ис-

следования стало снижение под влиянием тера-

пии симвастатином показателя общей смертно-

сти на 30% и сердечно-сосудистой смертности на

42% (рис. 3.12).

Рис. 3.12. Результаты исследования 4S. Под

влиянием терапии симвастатином

20–40 мг/сут отмечали снижение ко-

ронарной смертности на 42%

Через 10 лет после завершения скандинав ского

исследования его авторы представили дополни-

тельные результаты дальнейшего наблюдения

больных, принявших в нем участие. Дополни-

тельный период после завершения основного ис-

следования составил в среднем 2 года. Оказалось,

что 82,2% больных, которые начали прием сим-

вастатина во время 4S, в дальнейшем его продол-

жили. Свыше 70% пациентов группы плацебо по-

сле завершения основного исследования начали

принимать симвастатин. Вместе с тем, показатель

смертности у больных, изначально принимавших

симвастатин, остался достоверно ниже по сравне-

нию с группой плацебо: 3,6% против 4,9%, соот-

ветственно.

Несомненным достижением в изучении тера-

певтических свойств статинов стало исследование

НРS (Heart Protection Study). Его результаты, кро-

ме расширения доказательной базы для примене-

ния статинов в целом и симвастатина в частно-

сти и масштабности самого исследования (в нем

участвовали 20 536 пациентов), дали основания

к пересмотру современных стандартов лечения

пациентов с высоким риском развития сердечно-

сосудистых осложнений. Существенной особен-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

683

ностью НРS было то, что данное исследование вы-

полнялось под руководством Совета медицинских

научных исследований Великобритании (MCR) и

Британского кардиологического фонда (BHF) и

имело независимые источники финансирования.

В исследование привлекали больных в возрасте

40–80 лет с высоким риском осложнений ИБС:

после перенесенного ИМ, с другими проявления-

ми ИБС или признаками атеросклеротического

поражения некоронарных артерий, с сахарным

диабетом II типа и АГ. Основным показанием

для назначения симвастатина в НРS был высокий

риск развития сердечно-сосудистых осложнений,

а не гиперхолестеринемия, как в большинстве

пре дыдущих исследований. Таким образом, сре-

ди участников НРS оказалось достаточно паци-

ентов с относительно низким уровнем ХС — до

33%. Симвастатин назначали в дозе 40 мг/сут. Па-

циенты контрольной группы получали плацебо.

Продолжительность терапии составила в среднем

5,5 года. Исследование продемонстрировало до-

стоверную эффективность симвастатина в преду-

преждении основных осложнений (ИМ, инсульт,

потребность в проведении операций по реваску-

ляризации). Интегральный показатель частоты

сердечно-сосудистых осложнений под влиянием

терапии снизился на 24%. Причем положитель-

ные результаты отмечали в разных подгруппах

больных, независимо от пола, возраста, а также,

что чрезвычайно важно, — от начальных показа-

телей ХС и ХС ЛПНП (рис. 3.13).

Рис. 3.13. Влияние терапии симвастатином

в дозе 40 мг/сут на смертность и час-

тоту сердечно-сосудистых осложнений

у больных с низким исходным уровнем

ХС. Результаты исследования НРS.

RR — относительный риск — симва-

статин vs плацебо.

Нашла подтверждение гипотеза относительно

положительного прогностического влияния сим-

вастатина у больных с эквивалентами ИБС, вклю-

чая сахарный диабет и заболевания некоронарных

сосудов. Показательны результаты лечения боль-

ных сахарным диабетом, у которых в начале иссле-

дования не было симптомов ИБС. В этой подгруп-

пе риск развития сердечно- сосудистых осложне-

ний под влиянием терапии уменьшался на

. На

фоне приема симвастатина на 27% снижался риск

развития ишемического инсульта. Под влиянием

лечения выявляли статистически достоверную ди-

намику показателей липидного обмена. Уровень

ХС снижался в среднем на 1,2 ммоль/л, ЛПНП —

на 1,0 ммоль/л. Вместе с тем, снижение количе-

ства сердечно- сосудистых осложнений не зависе-

ло как от начальных уровней ХС и ЛПНП, так и

от чувствительности этих показателей к терапии

статином. Различия в частоте осложнений стали

статистически значимыми уже в течение 2-го года

исследования и продолжали увеличиваться на про-

должении всего периода исследования.

Исследования CARE и LIPID были посвяще-

ны изучению эффективности статинов (препарат

правастатин) у больных, которые перенесли ИМ

или имели в анамнезе нестабильную стенокар-

дию. В первом из них (CARE) приняли участие

4159 больных в возрасте до 75 лет с постинфаркт-

ным кардиосклерозом. У всех пациентов отме-

чали умеренно выраженное повышение уровня

общего ХС в крови — до 6,2 ммоль/л. В группе

активного лечения больным назначали права-

статин 40 мг/сут, в контрольной группе — пла-

цебо, период наблюдения составил 5 лет. Основ-

ная конечная точка исследования — смерть от

ИБС или нефатальный ИМ — отмечена у 13,2%

больных в группе плацебо и у 10,2% — в группе,

получавшей правастатин. То есть риск основ-

ных сердечно-сосудистых осложнений в группе

активного лечения снизился на 24% (р<0,003),

в основном за счет количества повторных инфар-

ктов (25%; р<0,006). Пациенты основной группы

реже нуждались в оперативном лечении, в част-

ности в АКШ (разница составила 26%; р<0,005)

и баллонной ангиопластике коронарных артерий

(разница — 23%; р<0,03).

Цель LIPID — изучение прогностическо-

го влияния правастатина в суточной дозе 40 мг

у больных, перенесших нестабильную стенокар-

дию или ИМ и имеющих умеренное повышение

уровня ХС в крови (в среднем — 5,6 ммоль/л).

В исследование были включены 9014 пациентов,

запланированная продолжительность наблюде-

ния — 5 лет. Тем не менее, исследование было до-

срочно прекращено по этическим соображениям,

поскольку в группе пациентов, которые прини-

мали статин, уже в течение первых 2 лет отмечали

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

684

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

снижение риска общей и коронарной смертности

на 23 и 24% соответственно. Количество инфар-

ктов, фатальных и нефатальных, достоверно со-

кратилась на 29%.

Важным фактором, определяющим эффект

статиновой терапии, является влияние на про-

грессирование атеросклероза. По данным ис-

следований разных статинов предупреждение

прогрессирования атеросклероза требовало су-

щественного снижения ХС ЛПНП, не менее чем

на 45% от начального уровня. Например, «агрес-

сивная» гиполипидемическая терапия с приме-

нением аторвастатина в максимальной суточной

дозе (80 мг) оказалась более эффективной для

пре дупреждения атеросклеротических изменений

коронарных сосудов по сравнению с «мягким»

снижением уровня липидов с помощью права-

статина в дозе 40 мг/сут. Увеличение объема ате-

росклеротических бляшек было приостановле-

но у больных, которые принимали аторвастатин

(–0,4%), в отличие от группы правастатина, в ко-

торой отмечали их прирост (+2,7%; р=0,02).

Положительное влияние на течение заболева-

ния и преимущества применения аторвастатина

в высоких дозах по сравнению с правастатином

в стандартных дозах выявлено и у пациентов

с острым коронарным синдромом в исследовании

PROVE IT.

Прогностическое влияние аторвастатина

у больных со стабильной стенокардией и гиперхо-

лестеринемией изучали в исследовании AVERT.

В исследование был включен 341 пациент. По

данным коронарографии у всех больных были

атеросклеротические поражения как минимум

одной коронарной артерии (стеноз >50%). При

этом клинические проявления заболевания (ко-

личество и интенсивность приступов стенокар-

дии) были умеренными или отсутствовали. По-

ловине больных назначали аторвастатин в дозе

80 мг/сут в течение 18 мес. В параллельной группе

пациентам проводили ангиопластику с дальней-

шим назначением обычного лечения. Результаты

AVERT выявили преимущества активной гиполи-

пидемической терапии у этих больных и четкую

тенденцию к снижению количества сердечно-

сосудистых осложнений в группе, принимав-

шей аторвастатин. Суммарное количество таких

осложнений, как кардиальная смерть, нефаталь-

ный ИМ, цереброваскулярные осложнения, по-

требность в проведении повторной реваскуляри-

зации, было зарегистрировано у 13% пациентов,

которые принимали аторвастатин, и у 21% боль-

ных, получавших обычную терапию.

Розувастатин в максимальной дозе 40 мг/сут

вызывал достоверную регрессию коронарного

атеросклероза в исследовании ASTEROID. С по-

мощью внутрисосудистого ультразвукового датчи-

ка у 349 пациентов определяли динамику объема

атеромы до и после 24-месячного лечения розу-

вастатином. Уменьшение объема атеросклероти-

ческой бляшки под влиянием терапии составило

3,15%; р<0,001, а разность объемов в максималь-

но стенозированных сегментах артерий — 9,1%.

Интегральный показатель уменьшения объема

атеросклеротической бляшки под влиянием ро-

зувастатина составил 6,8%. Следует отметить,

что розувастатин, один из наиболее мощных

гиполипидемических препаратов, особенно по

воздействию на уровень ХС ЛПНП. Кроме того,

препарат вызывает повышение уровня ХС ЛПВП

в среднем на 14,7%. По сравнению с другими ста-

тинами розувастатин оказывал на этот показатель

наиболее значительное влияние. Однако розува-

статин относительно новый препарат, и в настоя-

щее время в рамках программы GALAXY, состоя-

щей из 22 многоцентровых рандомизированных

контролируемых исследований, продолжается

изучение его эффективности и безопасности,

а также влияния на прогноз ИБС.

Снижение риска развития основных сердечно-

сосудистых осложнений отмечали в плацебо-

контролируемом англо-скандинавском исследо-

вании (ASCOT-LLA), в котором изучали резуль-

таты первичной профилактики ИБС у пациен-

тов с АГ и умеренно выраженным повышением

уровня ХС в крови (до 6,5 ммоль/л). В исследо-

вание включили >10 тыс. больных. Кроме АГ,

у них было не менее 3 дополнительных факторов

сердечно-сосудистого риска. Такими факторами

считали ГЛЖ сердца, изменения ЭКГ, сахарный

диабет II типа, инсульт или транзиторную ише-

мическую атаку (ТИА) в анамнезе, микроальбу-

минурию, протеинурию, курение. Пациенты по-

лучали адекватную антигипертензивную терапию

и дополнительно — аторвастатин в дозе 10 мг/сут

или плацебо. По результатам исследования отно-

сительный риск всех коронарных осложнений на

фоне назначения аторвастатина снизился на 36%.

Общий показатель сердечно-сосудистых

осложнений и потребность в проведении хирур-

гических вмешательств по реваскуляризации

миокарда составил 7,5% в группе атрорвастатина

и 9,5% — в группе плацебо. По этическим сообра-

жениям комитет по надзору ASCOT-LLA принял

решение о досрочном прекращении исследова-

ния уже через 1 год после его начала, считая не-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

685

допустимым отказ от активного лечения больных,

учитывая его явные преимущества.

Основной механизм действия статинов свя-

зан с обратимой блокадой фермента ГМГ-КоА-

редуктазы, который обеспечивает синтез ХС.

Снижение внутриклеточной концентрации ХС

стимулирует функцию клеточных рецепторов и

повышает плазменный клиренс ХС ЛПНП. Те-

рапия статинами сопровождается существен-

ным снижением уровня ХС ЛПНП (в среднем

на 25–40%), умеренно выраженным повышением

уровня ХС ЛПВП (на 5–15%) и снижением уров-

ня ТГ на 15–50%. Основные фармакологические

свойства препаратов группы статинов представле-

ны в

табл. 3.9.

Существуют расчеты, по которым риск раз-

вития осложнений (смерть и количество случаев

нефатального ИМ) уменьшается на 7% при сни-

жении уровня общего ХС на каждые 0,6 ммоль/л

в течение первых 2 лет терапии статинами и еще

на 22% — в течение следующих 3–5 лет. Вместе

с тем, результаты масштабных клинических ис-

следований (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) сви-

детельствуют о расхождениях между гиполипи-

демической составляющей действия статинов и

характером их влияния на прогноз. Например,

в исследовании 4S снижение частоты сердечно-

сосудистых осложнений отмечали раньше, чем

этого можно было ожидать с учетом только гипо-

липидемического действия симвастатина.

В исследовании MAAS (381 пациент, полу-

чавший симвастатин в дозе 20 мг/сут) отмечали

не только достоверное снижение уровней ХС и

ХС ЛПНП в крови, но и существенное влияние

препарата на процесс прогрессирования атеро-

склероза по данным ангиографии. Так, у пациен-

тов группы плацебо до конца 4-летнего периода

наблюдения выявляли прогрессирование окклю-

зии коронарных артерий, а терапия симвастати-

ном сопровождалась стабилизацией атеросклеро-

тического процесса.

В исследовании HPS снижение риска развития

сердечно-сосудистых осложнений под влиянием

продолжительного лечения симвастатином отме-

чали у всех пациентов независимо от начального

уровня ХС в крови, включая больных с практиче-

ски нормальными показателями липидограммы.

По данным большинства клинических ис-

следований применение статинов позволяет

предупредить развитие ишемических инсультов;

это действие, по-видимому, не связано непо-

средственно с влиянием на уровень ХС в сыво-

ротке крови. Определенным доказательством су-

ществования нелипидных механизмов действия

статинов является их эффективность у больных

с острым коронарным синдромом, когда по-

ложительное действие статинов, в частности

аторвастатина, выявляли уже в течение первых

недель после начала лечения. То есть в течение

времени, которого явно недостаточно для опти-

мальной реализации гиполипидемического эф-

фекта (PROVE IT). Даже короткий курс приме-

нения аторвастатина (7 дней по 40 мг/сут) перед

проведением транслюминальной ангиопластики

обеспечивал больным стабильной стенокардией

в ходе хирургического вмешательства меньшие

повреждения миокарда. Степень повреждения

оценивали по биохимическим показателям. Счи-

тают, что в основе такого кардиопротекторного

действия статинов лежат нелипидные механиз-

мы. Эти дополнительные нелипидные механиз-

мы действия статинов получили название плео-

тропных. Они связаны с нормализацией функции

эндотелия, торможением пролиферации гладко-

Таблица 3.9

Фармакологические свойства препаратов группы статинов

Показатель

Препарат

Аторвастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин Флувастатин

maх

ч 2–3 2–4 0,9–1,6 3–5 1,3–2,4 4

max

, нг/мл 27–66 10–20 45–55 37 10–34 55

Биодоступность, % 12 5 18 20 5 6

Связывание с белками

плазмы крови, %

80–90 >95 43–55 88–90 94–98 >99

Метаболиты Активные Активные Неактивные Активные

(минимально)

Активные Неактивные

Метаболизм при уча-

стии Р450 (СYР)

Да Да Нет Да Да Да

Липофильность + + — — + +

, ч 15–30 2,9 1,3–2,8 20,8 2–3 4,7

Экскреция с мочой, % 2 10 20 10 13 6

Экскреция с калом, % 70 83 71 90 58 90

mах

— время достижению максимальной концентрации в плазме крови; С

mах

— максимальная концентрация в

плазме крови; Т

— период полувыведения.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

686

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

мышечных клеток сосудов, влиянием на апоптоз,

противовоспалительной, антитромботической и

антиоксидантной активностью препаратов, ста-

билизацией атероматозных бляшек. Существо-

вание плеотропных эффектов объясняют слож-

ным механизмом блокады ГМГ-КоА-редуктазы.

Биохимическим субстратом для них являются

отличные от ХС продукты метаболизма мевало-

ната. Эти вещества получили название изопре-

ноидов. Считают, что они участвуют в регулятор-

ных процессах пролиферации, дифференциа-

ции, ми грации, функционирования (экспрессия

эндотелиальной NO-синтазы) и апоптоза клеток

крови и сосудистой стенки. Существуют данные

относительно противодействия статинов эффек-

там ангиотензина II. Под влиянием статинов на-

блюдали снижение концентрации фибриногена

и ингибитора активатора плазминогена I, а так-

же вязкости крови. Частично антиагрегантные

свойства статинов связаны с уменьшением со-

держания ХС в фосфолипидах мембран тромбо-

цитов. В экспериментах отмечали медиаторную

активность статинов в процессах ангиогенеза,

в первую очередь коронарного. Среди дополни-

тельных эффектов статинов следует указать по-

вышение чувствительности тканей к инсулину,

что имеет важное значение для пациентов с со-

путствующим сахарным диабетом.

Клинические исследования последних лет

подтвердили, что наряду с динамикой липидных

показателей терапия статинами сопровождается

снижением концентрации СРБ и противовос-

палительных цитокинов, что достоверно корре-

лирует с прогнозом заболевния. Эти факты дают

основания считать, что снижение уровня общего

ХС, ХС ЛПНП и СРБ являются взаимодопол-

няющими маркерами эффективности лечения,

и подтверждают гипотезу о клиническом значе-

нии нелипидных механизмов действия статинов.

Таким образом, определение только показателей

липидограммы не полностью отражает спектр

действия статинов. Поэтому их назначение

должно базироваться на общей оценке сердечно-

сосудистого риска, даже при условии нормаль-

ного уровня ХС. С учетом этого необходимость

в назначении статинов определяется в большей

степени величиной сердечно-сосудистого риска,

чем уровнем ХС в крови (если речь идет о нор-

мальных или умеренно повышенных показате-

лях).

Лечение статинами должно быть длительным,

поскольку улучшение прогноза возможно только

при условии продолжительной терапии. Отказ

от приема гиполипидемических средств сопро-

вождается возвращением показателей липидо-

граммы к исходу уже в течение 1 мес. Современ-

ная концепция гиполипидемической терапии

предполагает своеобразный «каскад» эффектов

статинов при условии их длительного примене-

ния. В течение первых недель/месяцев терапии

наблюдается стабилизация атероматозных бля-

шек за счет восстановления функции эндотелия,

уменьшения системного воспаления. Результаты

указанного этапа сопровождаются стабилизаци-

ей клинического состояния пациентов, умень-

шением проявлений ишемии. Важной характе-

ристикой начала действия статинов является по-

ложительное прогностическое влияние, которое

реализуется после 1-го года лечения, в частности

относительно показателя выживаемости.

Следующий этап статинового каскада каса-

ется влияния на прогрессирование атероскле-

роза после 2–4-годичной постоянной терапии.

Примером антиатеросклеротического действия

статинов могут служить результаты исследова-

ний, в которых активное лечение сопровожда-

лось не только отсутствием прогрессирования

окклюзии пораженных сегментов коронарных

артерий (MARS, 1993; CCAIT, 1994; MAAS, 1994;

A-PLUS, 2004), но и регрессом существующих

атеросклеротических бляшек (REVERSAL, 2004;

ASTEROID, 2006).

Третий этап действия статинов требует про-

должительного лечения (≥4 лет). Это этап дости-

жения основной стратегической цели терапии:

снижение частоты кардиальной и общей смерт-

ности, предупреждение развития сердечно-

сосудистых осложнений.

Наконец, имеются сведения о положительном

влиянии статинов на некардиальную патологию.

Так, в ходе лечения пациентов с сахарным диа-

бетом II типа отмечено благоприятное действие

симвастатина не только на развитие сердечно-

сосудистых осложнений, но и на течение основ-

ного заболевания. У больных, принимавших

статины, отмечено снижение частоты развития

сахарного диабета. Перспективной выглядит ин-

формация о применении статинов для лечения и

профилактики болезни Альцгеймера и сосуди-

стой деменции. У пациентов пожилого возрас-

та использование статинов приводило к умень-

шению выраженности остеопороза и частоты

переломов костей. Есть данные об использова-

нии иммуномодулирующего действия статинов

в трас плантологии. Описаны положительные

результаты применения симвастатина при били-

арном циррозе печени, а также для растворения

конкрементов ХС в желчном пузыре.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

687

В настоящее время определены «целевые»

уровни показателей общего ХС и ХС ЛПНП,

достижение которых в процессе лечения до-

стоверно сопровождается снижением ча-

стоты сердечно-сосудистых осложнений и

улучшением прогноза. Для больных ИБС эти

уровни составляют <4,5 ммоль/л (175 мг/дл)

для общего ХС и <2,5 ммоль/л (96 мг/дл) для

ХС ЛПНП. Согласно Европейским рекоменда-

циям по профилактике сердечно-сосудистых

заболеваний аналогичные уровни общего ХС

и ХС ЛПНП целесообразно поддерживать у

пациентов, которые имеют эквиваленты ИБС

и высокий многофакторный риск развития

сердечно-сосудистых осложнений — >5% в те-

чение 10 лет.

По данным метаанализа Cholesterol Treat-

ment Trialists’ Collaborators (CTT)

снижение ХС

ЛПНП на 1 ммоль/л под влиянием статиновой

терапии позволяет снизить смертность от ИБС

на 19%, частоту нефатального ИМ на 26%, по-

требность в хирургических вмешательствах >20%

(рис. 3.14).

Рис. 3.14. Снижение риска сердечно-сосудистых

событий при снижении ХС ЛПНП на

1 ммоль/л при лечении статинами.

Результаты метаанализа Cholesterol

Treatment Trialists’ Collaborators (CTT)

Дозы статинов, рекомендуемые для лечения

больных стабильной стенокардией, установлены

на основании результатов клинических исследо-

ваний, в которых доказана эффективность пре-

паратов по снижению смертности и нефатальных

осложнений. Для больных стенокардией такие су-

точные дозы составляют:

симвастатин — 20–40 мг;

правастатин — 40 мг;

аторвастатин — 10–20–80 мг.

В ряде клинических исследований выявле-

ны преимущества аторвастатина в высоких дозах

(80 мг/сут) по сравнению с низкими (10 мг/сут) в

отношении риска сердечно-сосудистых осложне-

ний. Так, в исследовании TNT частота основных

осложнений (коронарная смерть, фатальный и

нефатальный ИМ, фатальный и нефатальный ин-

сульт) составляла 8,7% у больных, принимавших

аторвастатин в дозе 80 мг, и 10,9% — у пациентов,

принимавших препарат в дозе 10 мг. Таким об-

разом, назначение аторвастатина в высоких до-

зах по сравнению с низкими приводило к сниже-

нию относительного риска основных сердечно-

сосудистых осложнений на 22% (р<0,001). По-

вышение дозы аторвастатина до максимальной

(80 мг/сут) не сопровождалось учащением таких

побочных реакций, как миопатия, миалгия. Вме-

сте с тем, применение аторвастатина в высоких

дозах повышало частоту печеночных реакций с

повышением активности сывороточных транс-

аминаз (с 0,2 до 1,2%; р<0,001). Поэтому приме-

нение аторвастатина в высоких дозах считается

целесо образным у пациентов высокого риска, а

также при условии значительного повышения

уровня ХС, главным образом при тяжелых на-

следственных формах дислипидемии.

Терапия статинами характеризуется достаточ-

но высокой безопасностью и хорошей переноси-

мостью. Наиболее частыми побочными эффек-

тами при приеме статинов были диспептические

расстройства (метеоризм, дискомфорт и боль в

области желудка, тошнота, запор, диарея). Как

правило, указанные явления усиливались при

повышении дозы лекарственного препарата.

Редкой (0,01–0,03%), но наиболее серьезной

побочной реакцией, связанной с действием ста-

тинов, является миопатия. Ее клинические про-

явления — миалгия, мышечная слабость, судо-

роги, повышение уровня креатинкиназы крови,

редко — лихорадка, очень редко — рабдомиолиз,

миоглобинемия и почечная недостаточность.

Тяжелые травмы и оперативные вмешательства,

выраженная артериальная гипотензия, тяжелые

инфекционные заболевания и метаболические

расстройства, неконтролируемые судороги и

существующая почечная недостаточность отно-

сятся к факторам, повышающим риск развития

миопатии при применении статинов. Риск раз-

вития миопатии возрастает также при одновре-

менном использовании статинов с некоторыми

другими лекарственными средствами. Среди

них наибольшее значение имеют фибраты,

в частности гемфиброзил, препараты никоти-

новой кислоты, антибиотики группы макроли-

дов (эритромицин), антивирусные средства —

ингибиторы протеаз (нефазодон), иммуноде-

прессанты, циклоспорин.

Статины метаболизируются с участием си-

стемы печеночных цитохромов Р450. Ряд лекар-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

688

__________

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

ственных средств (амиодарон, верапамил, лидо-

каин, тарфенадин, лоратадин, диазепам, барби-

тураты, циметидин, рифампицин и др.) и неко-

торые пищевые продукты (грейпфрутовый сок)

влияют на активность печеночных цитохромов,

в частности изоферментов СYР 3А4 и СYР 2С9.

Они могут в значительной степени изменять

фармакологические свойства статинов, их био-

доступность и продолжительность действия,

что следует принимать во внимание при назна-

чении комбинированной, часто многокомпо-

нентной терапии.

Гепатотоксическое действие с повышением

активности печеночных трансаминаз регистри-

ровали в различных клинических исследовани-

ях с применением статинов с частотой 1–2%.

Эти нарушения чаще были бессимптомными

и развивались в течение первых месяцев лече-

ния, при повышении дозы препарата, в случае

имеющейся хронической патологии печени.

Для предупреждения возможного гепатоток-

сического действия статины противопоказаны

пациентам с активными заболеваниями пече-

ни, лицам, злоупотребляющим алкоголем, а

также при стойком бессимптомном повышении

активности печеночных трансаминаз. До нача-

ла и в период лечения рекомендуется контро-

лировать лабораторные показатели — уровень

печеночных ферментов и креатинкиназы. По-

вышение активности печеночных ферментов

более чем в 3 раза, а креатинкиназы более чем в

10 раз по сравнению с верх ней границей нормы

требует отмены статинов, проведения соответ-

ствующих лечебных меро приятий и контроля

лабораторных показателей до их полной норма-

лизации.

Среди других побочных эффектов при при-

менении статинов отмечены нарушение сна,

голово кружение, головная боль, аллергические

реакции.

В заключение следует отметить, что на сегод-

ня существуют доказательства положительного

влияния терапии статинами и омега-ПНЖК на

прогноз при ИБС. Другие гиполипидемические

средства по результатам клинических исследо-

ваний не оказывают достаточного, достоверно-

го влияния на прогностические показатели.

Производные фиброевой кислоты или фи-

браты характеризуются положительным воз-

действием на липидный обмен, особенно при

гипертриглицеридемии, снижении показателей

ХС ЛПВП, у больных с метаболическим синдро-

мом и сахарным диабетом II типа. Они имеют

сложный механизм действия с влиянием на син-

тез и катаболизм липидов, обогащенных ТГ. Он

заключается в стимуляции ядерных рецепторов,

активируемых пролифератором пероксисом

(PАПП). Фибраты — прямые лиганды подти-

па α РАПП. Активированные РАПП регулиру-

ют генную экспрессию синтеза апоАI и апоАII

основных белков ЛПВП. За счет активации син-

теза энзима липопротеинлипазы РАПП повы-

шают катаболизм липидных частиц, обогащен-

ных ТГ. Влияние фибратов на обмен ХС ЛПНП

многогранно и зависит от функциональной ак-

тивности ЛПНП-рецепторов и концентрации

ТГ. В частности, при дислипидемии IIВ типа

по классификации Фредриксона у пациентов

с гипертриглицеридемией нередко отмечают

умеренно повышенный или даже нормальный

уровень ЛПНП, тем не менее возрастает субпо-

пуляция частиц малого размера, повышенной

плотности, обогащенных апо В и имеющих по-

вышенную атерогенность. В эксперименталь-

ных и клинических исследованиях фибраты

способствовали снижению концентрации таких

атерогенных частиц, а также повышали аффин-

ность клеточных рецепторов к ЛПНП. Фибраты

нормализуют метаболизм жирных кислот путем

экспрессии комплекса генов, обеспечивающих

их естественное митохондриальное окисление.

В результате в крови снижается концентрация

свободных жирных кислот, которые являются

субстратом для синтеза ТГ.

Вместе с тем, для фибратов выявлены про-

тиворечивые данные относительно влияния на

кардиальную смертность и возможное повыше-

ние некардиальной смертности, которые требу-

ют дальнейшего изучения и уточнения. В связи

с этим использование фибратов, как и других

гиполипидемических препаратов и их комбина-

ций со статинами, рекомендовано для лечения

выраженных нарушений липидного обмена,

а также для достижения целевого уровня ХС у

больных очень высокого риска, определенно-

го как смертность >2% в год. Для фибратов и

препаратов никотиновой кислоты в качестве

показаний рассматриваются особые варианты

дислипидемий со снижением ХС ЛПВП и по-

вышением ТГ. Фибраты имеют определенные

преимущества перед никотиновой кислотой

при лечении дислипидемий такого типа у па-

циентов с сахарным диабетом, что обусловлено

отсутствием у них влияния на уровень глюкозы

крови.

Фибраты значительно снижают уровень ТГ

(на 40–50%) и способны повысить ХС ЛПВП

на 10–20%, по некоторым данным — на 30%.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 3

ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

__________

689

В классическом исследовании VA-HIT с ис-

пользованием гемфиброзила продемонстриро-

вано достоверное уменьшение количества кар-

диальных осложнений у мужчин с практически

нормальным уровнем ХС ЛПНП и низким —

ХС ЛПВП. Считается, что положительные ре-

зультаты терапии гемфиброзилом связаны с по-

вышением уровня ХС ЛПВП.

Для монотерапии фибратами развитие мио-

патии не характерно, но как уже упоминалось,

комбинированное применение фибратов и ста-

тинов может повышать риск развития этого се-

рьезного осложнения, вероятно, в результате

взаимодействия препаратов на общем этапе ме-

таболизма (глюкуронизация). Для фенофибрата,

одного из наиболее используемых препаратов-

фибратов, подобное взаимодействие не харак-

терно. Поэтому при сочетанном применении

статинов в средних терапевтических дозах с

фенофибратом возникновение миопатии пред-

ставляется маловероятным.

Противопоказаниями к назначению фибра-

тов являются нарушения функции печени и по-

чек, а также желчнокаменная болезнь.

Наиболее частым побочным эффектом фи-

братов является диспепсия, частота которой

в разных исследованиях достигала 5%. К более

тяжелым нежелательным реакциям при приеме

фибратов относятся холестаз, повышение ак-

тивности печеночных трансаминаз в сыворотке

крови, нарушение функции печени, описаны

случаи панкреатита.

В случаях когда адекватный контроль пока-

зателей липидного спектра крови невозможен

из-за непереносимости статинов в высоких до-

зах, представляется перспективным применение

статинов с эзетимибом, новым препаратом, бло-

кирующим всасывание ХС в кишечнике. К на-

стоящему времени получены обнадеживающие

результаты использования этой комбинации.

При назначении статина и эзитимиба в средних

дозах дополнительное снижение уровня ХС и

ХС ЛПНП составляет 10–15%. Влияние подоб-

ных комбинаций лекарственных препаратов на

смертность и течение заболевания в настоящее

время изучаются.

Ингибиторы АПФ

До недавнего времени основными показа-

ниями к назначению ингибиторов АПФ были

СН, АГ и сахарный диабет, в первую очередь

при наличии сопутствующей АГ или микро-

альбуминурии. Назначение ингибиторов АПФ

больным стабильной стенокардией с целью вто-

ричной профилактики изучали в трех больших

исследованиях.

В исследовании HOPE приняли участие па-

циенты с ИБС или сахарным диабетом и вы-

соким риском развития сердечно-сосудистых

осложнений, но без СН. Исследуемый препа-

рат — рамиприл в дозе 10 мг/сут, продолжитель-

ность исследования — 5 лет.

В исследование EUROPA включали разных

по степени риска больных стабильной стенокар-

дией без клинических признаков СН. Исследуе-

мый препарат — периндоприл в дозе 8 мг/сут,

продолжительность исследования — 4,2 года.

В исследование PEACE включали пациентов

со стабильной стенокардией без СН. Исследуе-

мый препарат — трандолаприл в дозе 2–4 мг/сут,

продолжительность наблюдения — 4,8 года.

Исследования НОРЕ и EUROPA продемон-

стрировали снижение сердечно-сосудистого

риска (кардиальная смерть, нефатальный ИМ)

под влиянием терапии ингибиторами АПФ на

26 и 20% соответственно (рис. 3.15).

Рис. 3.15. Результаты исследования EUROPA. Те-

рапия периндоприлом оказывала влияние

на прогноз больных с хронической ИБС.

Комбинированный показатель, включав-

ший коронарную смерть + клиническую

смерть + нефатальный ИМ, на фоне при-

ема препарата снизился на 20%

По результатам РЕАСЕ снижение риска было

недостоверным и незначительным (на 5%). Су-

щественные различия, выявленные в указанных

исследованиях, вероятно, отражают не столько

прогностические влияния разных ингибиторов

АПФ, сколько различия между их участниками.

Так, в исследовании PEACE показатель годовой

смертности был низким и составлял 0,8%, а ис-

следовании НОРЕ — 1,6%. Предшествующие ре-

васкуляризационные вмешательства проведены

у 72% пациен тов в РЕАСЕ и у 44% — в исследова-

нии НОРЕ. Средний уровень АД был также ниже

у пациентов в исследовании РЕАСЕ, чем в двух

других. Во всех трех исследованиях значительно