Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

610

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

мокинов, цитокинов и факторов роста, которые

брикетируются и упакованы в гранулах. Кроме

того, активированные тромбоциты могут синте-

зировать простаноиды (прежде всего тромбоксан

A2) из арахидоновой кислоты фосфолипидов с

помощью быстро скоординированной активации

фосфолипазы, ЦОГ-1 и тромбоксансинтетазы- 3.

Недавно сформированные тромбоциты также

стимулируют образование изоформ ЦОГ (ЦОГ- 2)

и простагландин E-синтазы, это явление заметно

ассоциировано с ускоренной регенерацией тром-

боцитов, и хотя активированные тромбоциты не

могут синтезировать белки de novo, они могут

транслировать конститутивную мРНК (матрич-

ную РНК) в белки. Таким образом, тромбоциты

могут участвовать в воспалении и сосудистом по-

вреждении, антитромбоцитарные эффекты мо-

гут влиять на белки (производные тромбоцитов),

сигнальные для инициации воспалительного и/

или пролиферативного ответа.

ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБА В РЕЗУЛЬТАТЕ

РАЗРЫВА АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОЙ

БЛЯШКИ

В процессе разрыва атеросклеротической

бляшки происходит обнажение прокоагулянт-

ных субстанций субэндотелиального простран-

ства сосуда, а также липидного ядра бляшки,

в норме изолированных от протекающей крови

клетками эндотелия.

Такими субстанциями являются компоненты

соединительнотканного матрикса сосуда — глав-

ным образом коллаген, а также фибронектин,

ламинин, витронектин и др. Высокая тромбо-

генность липидного ядра бляшки объясняется

накоп лением в ней в больших количествах ткане-

вого фактора (тканевого тромбопластина), осво-

бождающегося при разрушении пенистых клеток

и макрофагов, также тканевой фактор содержится

и в эндотелиальных клетках, но в норме им более

присущи антитромботические функции.

Эндотелий, помимо барьерной функции, ак-

тивно препятствует адгезии и агрегации тромбо-

цитов за счет синтеза простациклина (проста-

гландина I

), эндотелиального релаксирующего

фактора, а также активаторов плазминогена тка-

невого и урокиназного типов, кроме того, на по-

верхности эндотелиальных клеток выявлен гли-

копротеид тромбомодулин, обладающий способ-

ностью к связыванию и инактивации тромбина.

На начальном этапе коагуляционного каскада

происходит адгезия (прилипание) тромбоцитов

к месту повреждения эндотелия. Процесс адге-

зии осуществляется благодаря наличию специ-

фических гликопротеидных комплексов (рецеп-

торов) в мембране тромбоцита, моментально

связывающихся со своими лигандами в экстра-

целлюлярном матриксе. При этом для процесса

взаимодействия между лигандом и рецептором

мембраны тромбоцита необходимо присутствие

фактора Виллебранда, который также синтези-

руется клетками эндотелия сосудов.

Таким образом, в результате адгезии на по-

верхности разрыва эндотелия формируется мо-

нослой тромбоцитов. Связывание рецепторов

мембраны тромбоцита со своими лигандами

в субэндотелии является пусковым фактором для

следующей стадии тромбообразования — стадии

агрегации тромбоцитов. При этом тромбоциты

изменяют свою форму, становясь из дискоидных

сферическими, на поверхности их мембраны

появляются псевдоподии. Одновременно про-

исходит высвобождение содержимого плотных

гранул тромбоцитов, секретируются индукторы

агрегации тромбоцитов — АДФ и серотонин,

фактор 4 тромбоцитов, тромбоцитарный фактор

роста и др. Также происходит повышение актив-

ности фосфолипаз А

и С, которые, расщепляя

мембранные фосфолипиды, приводят к высво-

бождению арахидоновой кислоты. Далее арахи-

доновая кислота под влиянием ЦОГ и тромбок-

сансинтетазы превращается через промежуточ-

ную стадию эндопероксидов в тромбоксан А

Тромбоксан А

, являясь мощным индуктором

агрегации тромбоцитов, также вызывает выра-

женную вазо- и бронхоконстрикцию.

В результате высвобождения в кровоток мно-

гочисленных проагрегантов (АДФ, серотонин,

тромбоксан А

, адреналин, тромбин и др.) про-

исходит осуществление механизма положитель-

ной обратной связи, проявляющейся в усилении

первоначальной агрегации тромбоцитов с одно-

временным вовлечением в процесс агрегации со-

седних неактивированных клеток.

Одновременное действие нескольких ин-

дукторов агрегации (в противном случае в кро-

веносном русле постоянно образовывались бы

тромбоцитарные тромбы) является стимулом

к началу общего финального этапа агрегацион-

ного процесса: на мембранах псевдоподий про-

исходят конформационные изменения IIb/IIIа

рецепторов, сопровождающиеся многократным

увеличением их аффинности к своим лигандам,

прежде всего к фибриногену и фактору Вилле-

бранда. Молекулы фибриногена и фактора Вил-

лебранда, являясь мультивалентными, способны

взаимодействовать одновременно с большим

количеством тромбоцитов, что приводит к об-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

611

разованию многочисленных межклеточных «мо-

стиков».

Таким образом, заключительной стадией

процесса активации тромбоцитов является по-

строение тромбоцитарного агрегата, представля-

ющего собой множество активированных тром-

боцитов, соединенных между собой с помощью

молекул фибриногена и фиксированных к месту

повреждения эндотелия посредством фактора

Виллебранда.

Однако активации тромбоцитов и формиро-

вания тромбоцитарного тромба недостаточно

для развития симптомокомплекса острой коро-

нарной недостаточности (острого коронарного

синдрома), более того, большинство разрывов

бляшек протекает бессимптомно и выявляется

на аутопсийном материале у погибших от некар-

диальных причин больных. Помимо непосред-

ственного разрыва бляшки для развития того или

иного варианта острого коронарного синдрома

необходимо одновременное стечение многих

предрасполагающих факторов: замедление тока

крови по сосуду, соотношение между активно-

стью систем свертывания крови и фибриноли-

за, состояния тромбоцитов. Большое значение

в развитии тромбоза имеет освобождение в мо-

мент разрыва бляшки тканевого фактора, сосре-

доточенного главным образом в липидном ядре и

эндотелиоцитах покрышки бляшки и являюще-

гося в комплексе с активной формой фактора VII

активатором внешнего пути коагуляции. Кон-

центрация фактора VII во время разрыва бляш-

ки оказывает во многом определяющее влияние

на дальнейшее развитие коронарного тромбоза и

формирование симптомокомплекса острого ко-

ронарного синдрома.

Таким образом, помимо активации тромбо-

цитарного звена гемостаза, для возникновения

клинических проявлений острого коронарного

синдрома необходимо исходное состояние гипер-

коагуляции к моменту разрыва бляшки. В этом

отношении особенно показательны данные ис-

следований концентрации в сыворотке крови

фибринопептида А и фрагмента протромбина

1+2 (F

1+2

) — маркеров превращения фибриноге-

на в фибрин под действием тромбина и протром-

бина в тромбин соответственно. У больных с раз-

личными клиническими проявлениями острого

коронарного синдрома содержание в крови фи-

бринопептида А и фрагмента протромбина 1+2

значительно повышено, более того, на сегодня

продемонстрировано значение показателей фи-

бринопептида А и фрагмента протромбина 1+2

в плане оценки отдаленного прогноза больных

пос ле перенесенного эпизода острой коронар-

ной недостаточности. В ходе исследований, на-

ряду с повышением концентрации фибринопеп-

тида А и фрагмента протромбина 1+2 в острый

период, выявлено сохранение высоких значений

фрагмента протромбина 1+2 через 6 мес после

перенесенного эпизода нестабильной стенокар-

дии или нетрансмурального ИМ, что указывает

на персистирующую тромбинемию даже у кате-

гории относительно «стабилизированных» боль-

ных. Учитывая, что тромбин на сегодня явля-

ется самым сильным из известных индукторов

агрегации тромбоцитов, можно предположить,

что именно сохраняющаяся (предшествующая)

тромбинемия создает благоприятную почву для

развития коронарного тромбоза при возникно-

вении разрыва атеросклеротической бляшки.

Эта гипотеза проверена в ходе многоцентрового

клинического исследования GUSTO IIb с ис-

пользованием прямого ингибитора тромбина —

рекомбинантного гирудина. Однако после под-

ведения итогов лечения более 8 тыс. больных

с нестабильной стенокардией и ИМ без зубца Q

не получено статистических различий в конеч-

ных точках (смерть, ИМ с зубцом Q, проведение

коронарной ангиопластики) между исследуемой

и контрольной (ацетилсалициловая кислота +

нефракционированный гепарин) группами боль-

ных. Возможно, объяснением этому является

низкая доза применяемого гирудина (в исследо-

вании GUSTO IIa продемонстрирован реальный

геморрагический эффект полной дозы гирудина)

и соответствующее незначительное его влияние

на характеристики образования тромбина.

По крайней мере 4 различных белка тромбо-

цитов среди известных представляют возможную

цепь обратимой ингибиции с переменными эф-

фектами антитромбоцитарных агентов, то есть

ЦОГ-1, гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa,

простагландин H

/тромбоксан А

-рецепторы и

АДФ-рецепторы P2Y

. Неполное, обратимое

ингибирование тромбоцитарной ЦОГ-1 тради-

ционными НПВП (NSAIDs) демонстрирует кли-

нический эффект, неподтвержденный в рандо-

мизированных клинических исследованиях.

Различные неселективные НПВП могут замед-

лять тромбоксан А

-зависимую функцию тром-

боцита путем конкурентного, обратимого инги-

бирования ЦОГ-1. При применении в обычной

противовоспалительной дозе эти лекарственные

средства замедляют активность тромбоцитарной

ЦОГ-1 от 70 до 90%. Такое ингибирование может

быть недостаточным, чтобы блокировать скопле-

ние тромбоцитов in vivo. Некоторые ингибиторы

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

612

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

ЦОГ-1, которые были исследованы на анти-

тромботическую эффективность в относительно

небольших рандомизированных клинических

исследованиях, — сульфинпиразон, флурбипро-

фен, индобуфен и трифлусал — не одобрены как

антитромбоцитарные средства в США, хотя до-

ступны в нескольких европейских странах.

Тромбоксан А

/простагландин H

-рецепторы

сцеплены с рецепторами G-протеина, которые

в результате стимуляции приводят к активации

фосфолипазы С и повышению внутриклеточной

концентрации ионов Ca

Были синтезированы мощные (K

(констан-

та диссоциации лиганд-рецепторного комплек-

са) по меньшей мере наномолярный диапазон)

и с длительным действием (период полураспа-

да >20 ч) антагонисты рецепторов тромбоксана

/простагландина H

, включая GR 32191 (вапи-

прост), BMS-180291 (ифетробан), и BM 13.177

(сулотробан). Несмотря на антитромботические

эффекты, демонстрируемые на животных, и ин-

тересные кардиопротекторные влияния, демон-

стрируемые на собаках и хорьках, эти препараты

дали неутешительные результаты в фазе II/III

клинических испытаний.

Антагонист рецепторов тромбоксана А

/про-

стагландина H

С-18886 недавно завершил вто-

рую фазу клинических испытаний с обнадежи-

вающим результатом.

Новый класс прямых P2Y

-антагонистов (на-

пример AR-C69931MX (кангрелор)) в настоящее

время изучается, предварительные результаты

говорят о более эффективной блокаде этих ре-

цепторов, чем клопидогрелом.

Классификация антитромбоцитарных

препаратов

• Ингибиторы адгезии: антитела к гликопро-

теину Ib, антитела к фактору Виллебранда

• Ингибиторы агрегации:

1. Ингибиторы гликопротеиновых рецепто-

ров IIb/IIIa.

2. Ингибиторы АДФ-рецепторов.

3. Ингибиторы тромбина (гирудин).

4. Ингибиторы ЦОГ (ацетилсалициловая кис-

лота).

5. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (пир-

магрел).

6. Ингибиторы тромбоксансинтетазы и рецеп-

торов к тромбоксану (ридогрел).

7. Активаторы аденилатциклазы (простаци-

клин, алпростадил).

8. Ингибиторы ФДЭ (пентоксифиллин).

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА

Ацетилсалициловая кислота угнетает ЦОГ-1

и блокирует формирование тромбоксана А2.

Таким образом блокируется агрегация тромбо-

цитов, индуцированная через этот путь. В 3 ран-

домизированных исследованиях ацетилсали-

циловая кислота снижала риск смерти или ИМ

у пациентов с нестабильной стенокардией. Дан-

ные метаанализа свидетельствовали о том, что

ацетилсалициловая кислота в дозе 75–150 мг не

менее эффективна, чем в более высоких дозах.

При остром ИМ антитромбоцитарная терапия

(почти исключительно ацетилсалициловой кис-

лотой) способна уменьшать количество сосуди-

стых событий (рис. 2.7). Кроме кратковременного

эффекта, ацетилсалициловая кислота обеспечи-

вает также улучшение прогноза при продолжении

лечения. Побочные эффекты со стороны ЖКТ

при применении ацетилсалициловой кислоты в

таких низких дозах отмечают относительно неча-

сто, а с появлением кишечно-растворимых форм

ацетилсалициловой кислоты эти осложнения поч-

ти исчезли. Существуют некоторые противопока-

зания, к которым относят активную пептическую

язву, локальное кровотечение или геморрагиче-

ский диатез. Проявления аллергии наблюдаются

редко. Учитывая это, ацетилсалициловую кислоту

рекомендуют назначать всем пациентам с подо-

зрением на острый коронарный синдром при от-

сутствии противопоказаний (уровень доказатель-

ности А) и в дальнейшем для длительного лечения

(уровень доказательности А).

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АДФ:

ТИЕНО ПИРИДИНЫ

Тиклопидин и его дериват клопидогрел —

ингибиторы АДФ, обеспечивающие агрегацию

тромбоцитов. Эффективность тиклопидина из-

учали лишь в 1 исследовании. Относительно часто

на фоне применения этого препарата наблюдают

желудочно-кишечные расстройства и аллергиче-

ские реакции. Кроме того, могут возникать ней-

тропения или тромбоцитопения. Препаратом, ко-

торый заменил тиклопидин, стал клопидогрел.

Эффективность клопидогрела исследовали на

фоне приема ацетилсалициловой кислоты в дозе

75–325 мг у пациентов с острым коронарным

синд ромом в большом клиническом исследова-

нии CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent

Recurrent ischaemic Events) с участием 12 562 паци-

ентов. Включали больных, госпитализированных

на протяжении 24 ч после возникновения симпто-

мов с изменениями ЭКГ или повышением уровня

миокардиальных ферментов. Рандомизированно

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

613

назначали нагрузочную дозу 300 мг клопидогрела

и дальнейшую дозу препарата 75 мг 1 раз в сутки и

сравнивали с пациентами, принимавшими плаце-

бо, на протяжении 9 мес. Количество первичных

исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин,

нефатальный ИМ или инсульт) достоверно умень-

шилась с 11,4 до 9,3% (снижение абсолютного ри-

ска на 2,1%; относительный риск 0,80; 95% ДИ

0,72–0,90; p<0,001). Частота случаев рефрактер-

ной ишемии во время первой госпитализации су-

щественным образом (p=0,007) снизилась с 2,0 до

1,4% (снижение абсолютного риска на 0,6%, отно-

сительный риск 0,68; 95% ДИ 0,52–0,90), но суще-

ственным образом не отличалась после выписки

(7,6% в обеих группах). Массивные кровотечения

достоверно чаще отмечали в группе клопидогре-

ла — 3,7% против 2,7% (повышение абсолютного

риска на 1%, относительный риск 1,38; 95% ДИ

1,13–1,67; p=0,001). Количество пациентов, ко-

торым было необходимо переливание двух или

больше единиц, было больше в группе клопидо-

грела сравнительно с плацебо (2,8% против 2,2%;

p=0,02). Массивные кровотечения выявляли при-

близительно так же часто во время раннего лече-

ния (<30 дней), как и позднего (>30 дней после

рандомизации) (2,0 и 1,7% соответственно). Ма-

лые кровотечения развивались достоверно чаще в

группе клопидогрела, чем плацебо (5,1% против

2,4%; p<0,001). Несколько меньшее количество

пациентов в группе клопидогрела нуждалось в ко-

ронарной реваскуляризации (36% против 36,9%).

Несмотря на это, важно обратить внимание на

1822 пациента в группе клопидогрела, у которых

осуществили хирургическое шунтирование коро-

нарных артерий. После проведенного вмешатель-

ства не отмечали достоверного увеличения коли-

чества эпизодов массивных кровотечений (1,3%

против 1,1%). Но среди 912 пациентов, которые

не прекратили применение исследуемого препа-

рата за 5 дней перед вмешательством, частота мас-

сивных кровотечений была выше в группе клопи-

догрела (9,6% против 6,3%; p=0,06).

Четкое повышение риска развития кровоте-

чения отмечали при повышении дозы ацетилса-

лициловой кислоты (со 100 до 100–300 и >300 мг

у пациентов групп плацебо (соответственно 2,0;

2,2 и 4,0% массивных кровотечений) и клопидо-

грела (2,5; 3,5 и 4,9%). В исследованиях CURE и

APT (Anti Platelet Trialist’s Collaboration) не на-

блюдали четких признаков улучшения исхода

при повышении дозы ацетилсалициловой кисло-

ты. Рекомендуют применять клопидогрел в соче-

тании с поддерживающими дозами ацетилсали-

циловой кислоты (100 мг).

В субанализе PCI-CURE (Percutaneous Coro-

nary Intervention-Clopidogrel in Unstable Angina to

Prevent Recurrent Events) выявлено, что у паци-

ентов, которым выполняли ангиопластику, при-

менение клопидогре ла более чем за 6 ч до вме-

шательства сопровождалось снижением риска к

28-му дню на 38%. При этом общая частота раз-

вития кровотечений была такой же, а желудочно-

кишечных кровотечений — ниже (на 9,3%), чем

после применения ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CAPRIЕ (Clopidogrel versus.

Aspirin in Patients at Risk. of Ischemic Events) срав-

нивали эффективность клопидогрела и ацетилса-

лициловой кислоты в отношении преду преждения

ишемического инсульта, ИМ или «сосудистой»

смерти у 19 185 больных с признаками атероскле-

ротического заболевания сосудов (перенесшие

ишемический инсульт, ИМ или с заболеванием

Рис. 2.7. Влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) на сосудистые события (острый коронарный синд ром)

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

614

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

периферических артерий). Средняя длительность

наблюдения — 1,91 года. Это исследование так-

же показало преимущество клопидогрела перед

ацетилсалициловой кислотой. Еще одно иссле-

дование — CREDO (Clopidogrel for the Reduction

of Events During Observation ), в котором уже целе-

направленно изучали эффективность указанных

препаратов после проведения внутрисосудистых

вмешательств, продемонстрировало снижение ри-

ска развития комбинированной конечной точки

на 27% по сравнению с ацетилсалициловой кис-

лотой. В исследовании CLASSICS (CLopidogrel

ASpirin Stent International Cooperative Study) из-

учали сравнительную безопасность и эффектив-

ность комбинаций: ацетилсалициловая кислота +

клопидогрел и ацетилсалициловая кислота + ти-

клопидин. Первая комбинация оказалась практи-

чески вдвое безопаснее в плане частоты развития

кровотечений.

И последнее по времени крупное иссле-

дование — CHARISMA (Clopidogrel for High

Athero thrombotic Risk and Ischemic Stabilization,

Management and Avoidance), результаты кото-

рого опубликованы в 2006 г. В течение мини-

мум 1 года наблюдали 15 603 пациентов, и вновь

было подтверждено преимущество клопидогрела

перед ацетилсалициловой кислотой у больных

с документированными проявлениями ИБС, но

не у пациентов, у которых отмечали только фак-

торы риска развития ИБС.

В последние годы ведутся поиски новых анти-

агрегантов, имеющих тот же механизм блокады

АДФ-рецепторов тромбоцитов. Так, в исследо-

вании (JUMBO)-TIMI 26 (The Joint Utilization of

Medications to Block Platelets Optimally) изучали

эффекты прасугрела — как частоту кровотечений,

так и кардиальных событий у больных, подверг-

шихся ургентному перкутанному коронарному

вмешательству, по сравнению с клопидогрелом.

В этом ограниченном исследовании (904 пациен-

та) не отмечено достоверных отличий ни в частоте

кровотечений (1,7 и 1,2% соответственно), ни во

влиянии на конечные точки. В недавно закончен-

ном исследовании этого препарата у 13 608 боль-

ных с острым коронарным синдромом TRITON-

TIMI-38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic

Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with

Prasugrel — Thrombolysis in Myocardial Infarction)

прасугрел продемонстрировал лучший, чем у кло-

пидогрела, эффект относительно кардиальных со-

бытий, но он сопровождался достоверно большей

частотой кровотечений, в том числе фатальных.

Эффективность еще одного антиагреганта —

AZD6140 сравнивали с эффектами клопидогрела

в исследовании DISPERSE 2 (Dose confIrmation

Study assessing anti-Platelet Eﬀ ects of AZD6140 vs.

clopidogRel in non–ST-segment Elevation myocardi-

al infarction), результаты которого обнародованы

на сессии АСС в 2006 г. Отмечены хорошая пере-

носимость и дозозависимый эффект препарата по

отношению к интенсивности агрегации тромбо-

цитов, превышавший таковой у клопидогрела.

В настоящее время проводится большое исследо-

вание AZD6140, PLATO (A Study of Platelet Inhi-

bition and Patient Outcomes), в которое включено

16 000 больных в 1000 клиниках 40 стран.

Таким образом, рекомендации по применению

пероральных антиагрегантов следующие:

• Ацетилсалициловая кислота рекомендуется

всем пациентам с острым коронарным синдромом

без элевации ST, без противопоказаний, в нагрузоч-

ной дозе 160–325 мг (IA) с последующим примене-

нием 75 или 100 мг длительное время (IA).

• Всем пациентам назначают клопидогрел

в нагрузочной дозе 300 мг, в дальнейшем 75 мг/сут

(IA). Клопидогрел принимают 12 мес при отсут-

ствии угрозы кровотечения (IA).

• Клопидогрел также назначают всем паци-

ентам с протипоказаниями к ацетилсалициловой

кислоте (IB).

• Пациентам перед инвазивной процедурой клопи-

догрел назначают в дозе 600 мг (нагрузочная) (IIaB).

• У пациентов, принимающих клопидогрел,

при возможном хирургическом вмешательстве

(АКШ) операцию следует отложить на 5 сут с от-

меной препарата (IIaC).

• НПВП (селективные ингибиторы ЦОГ-2) не

рекомендуется назначать в комбинации с ацетил-

салициловой кислотой или клопидогрелом (IIIС).

• Клопидогрел можно применять в комбинации

со всеми статинами (IВ).

• Временное или полное прекращение примене-

ния ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела или

обоих препаратов необходимо тщательно оцени-

вать с учетом высокого риска повторения коронар-

ных событий, особенно после установки определен-

ного типа стентов.

БЛОКАТОРЫ ГЛИКОПРОТЕИНОВЫХ

РЕЦЕПТОРОВ IIB/IIIA

Активированные гликопротеиновые рецеп-

торы IIb/IIIa связываются с фибриногеном, что

ведет к формированию мостиков между активи-

рованными тромбоцитами и образованию тром-

боцитарных тромбов. Разработаны прямые инги-

биторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Их эффективность оценивали в клинических си-

туациях, при которых важное значение отводили

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

615

активации тромбоцитов, в частности во время

перкутанных коронарных вмешательств, при

остром коронарном синдроме, а также недавно

у пациентов, получающих тромболитическую те-

рапию по поводу острого ИМ.

Проведено чрезвычайно большое количе-

ство исследований с применением препаратов

этой группы, что обусловлено надеждой, кото-

рую возлагали на них кардиологи и которая пока

оправдалась лишь частично.

При острых коронарных синдромах изучали

четыре препарата группы блокаторов рецепторов

гликопротеина IIb/IIIa для внутривенного введе-

ния.

Абциксимаб — моноклональное антитело.

Неспецифический блокатор, который тесно

связывается с рецептором и характеризуется

медленным исчезновением эффекта угнетения

тромбоцитов после прекращения лечения.

Эптифибатид — циклический пептид, селек-

тивно угнетающий рецепторы гликопротеина

IIb/IIIa. Характеризуется коротким периодом

полу жизни, угнетение тромбоцитов исчезает че-

рез 2–4 ч после прекращения терапии.

Тирофибан — маленький непептидный анта-

гонист, напоминающий трипептидную последо-

вательность фибриногена. Блокада рецепторов

быстрая (5 мин), селективная и быстро обрати-

мая (от 4 до 6 ч).

Ламифибан — синтетический, непептидный

селективный блокатор рецепторов с периодом

полувыведения около 4 ч.

Оценивают также эффективность блокато-

ров рецепторов гликопротеина IIb/IIIa для пер-

орального применения, в частности ортофибана,

сибрафибана, ледрафибана и других препаратов.

Учитывая результаты ряда рандомизирован-

ных исследований, лечение препаратами группы

блокаторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa

рекомендуют всем пациентам с острым коро-

нарным синдромом, у которых выполняют пер-

кутанное коронарное вмешательство (уровень

доказательности А). Инфузия должна длиться на

протяжении 12 ч (абциксимаб) или 24 ч (эптифи-

батид, тирофибан) после процедуры.

Осуществлены 7 рандомизированных иссле-

дований, в которых блокаторы рецепторов гли-

копротеина IIb/IIIa систематически применяли

в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и

«стандартному» нефракционированному гепари-

ну у пациентов с острым коронарным синдромом

(EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Isch-

emic Complications), CAPTURE (Chimeric C7E3

Fab Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory

angina), EPILOG (Evaluation of PTCA to Improve

Long-term Outcome by c7E3 GP IIb/IIIa Receptor

Blockade), EPISTENT (Evaluation of Platelet IIb/

IIIa Inhibitor for Stenting), RESTORE (Random-

ized Eﬃ cacy Study of Tiroﬁ ban for Outcomes and

REstenosis), IMPACT II (IMProving Asthma Con-

trol Trial), ESPRIT (European/Australasian Stroke

Prevention in Reversible Ischaemia Trial)). В общем,

их результаты свидетельствуют об умеренном, но

достоверном снижении риска смерти или ИМ

через 30 дней у пациентов с острым коронарным

синдромом без стойкой элевации сегмента ST.

Медикаментозная терапия блокаторами рецеп-

торов гликопротеина IIb/IIIa в первые дни после

поступления больного, после чего осуществляет-

ся перкутанное коронарное вмешательство или

шунтирование коронарных артерий, достоверно

снижает риск смерти или ИМ с 4,3 до 2,9%.

Учитывая результаты 3 рандомизированных

исследований, возможность назначения бло-

каторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

в дополнение к ацетилсалициловой кислоте и ге-

парина в низкой дозе, которую корригировали

в зависимости от массы тела, необходимо рассма-

тривать у всех пациентов с острым коронарным

синдромом и повышенным уровнем тропонина Т

или тропонина I, которым планируют раннюю

реваскуляризацию (уровень доказательности А).

Вместе с тем продолжительное пероральное

применение этих препаратов у больных с острым

коронарным синдромом или после коронарных

вмешательств не сопровождалось улучшением

прогноза. Метаанализ выявил даже умеренное, но

достоверное повышение смертности.

Таким образом, рекомендации относительно

применения блокаторов гликопротеиновых рецепто-

ров IIb/IIIa сводятся к следующему:

• У пациентов с умеренным или высоким риском,

особенно с повышенным уровнем тропонина, депрес-

сией сегмента ST или сахарным диабетом эптифи-

батид или тирофибан можно рассматривать как

вспомогательную антиагрегантную пер оральную

терапию (IIaA).

• Обязательно оценить риск развития кровоте-

чения при одновременном назначении антиагреган-

тов и антикоагулянтов.

• Пациенты, которые получали терапию эпти-

фибатидом или тирофибаном, перед проведением

ангиографии должны продолжать это лечение в те-

чение и после процедуры перкутанного коронарного

вмешательства.

• Пациентам группы высокого риска, которым

не были назначены ингибиторы гликопротеиновых

рецепторов IIb/IIIa перед процедурой перкутанно-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

616

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

го коронарного вмешательства, рекомендуется на-

значение абциксимаба немедленно после процедуры.

Польза от применения эптифибатида или тирофи-

бана в данном случае не доказана.

• Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов

IIb/IIIa необходимо комбинировать с антикоагулян-

тами (IА).

• Бивалирудин может быть использован как

альтерантива комбинации: ингибиторы гликопро-

теиновых рецепторов IIb/IIIa + гепарин (IIаВ)

• Если поражение коронарной артерии установ-

лено и перкутанное коронарное вмешательство пла-

нируется в течение 24 ч с использованием ингибито-

ров гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, наиболее

безопасно и эффективно применение абциксимаба

(IIаВ).

Дозы и режимы применения препаратов

Пероральная антиагрегантная терапия

• Ацетилсалициловую кислоту назначают в на-

чальной дозе 160–325 мг некишечно-расворимой

формы, в дальнейшем — 75–100 мг/сут.

• Клопидогрел 75 мг/сут после нагрузочной

дозы 300 мг (600 мг — если этого требует острота

ситуации).

Антикоагулянты

• Фондапаринукс 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки.

• Эноксапарин 1 мг/кг массы тела подкожно

каждые 12 ч.

• Дальтепарин 120 МЕ/кг каждые 12 ч.

• Надропарин 86 МЕ/кг каждые 12 ч.

• Нефракционированный гепарин внутривен-

но болюсно 60–70 МЕ/кг (максимум — 5000 МЕ)

с последующей инфузией 12–15 МЕ/кг/ч (мак-

симум — 1000 МЕ/ч), поддерживая АЧТВ в

1,5–2,5 раза выше контрольного значения.

• Бивалирудин внутривенно болюсно 0,1 мг/кг

с последующей инфузией 0,25 мг/кг/ч. Дополни-

тельное внутривенное введение болюсно 0,5 мг/кг

и инфузией в повышенной дозе 1,75 мг/кг/ч перед

проведением перкутанного коронарного вмеша-

тельства.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

• Абциксимаб 0,25 мг/кг внутривенно болюсно

с последующей инфузией 0,125 мг/кг/мин (макси-

мум — 10 мг/мин) на протяжении 12–24 ч.

• Эптифибатид 180 мг/кг внутривенно болюс-

но (второй болюс через 10 мин после перкутанно-

го коронарного вмешательства), в дальнейшем —

инфузия 2,0 мг/кг/мин на протяжении 72–96 ч.

• Тирофибан 0,4 мг/кг/мин внутривенно на

протяжении 30 мин с последующей инфузией

0,10 мг/кг/мин на протяжении 48–96 ч. Режим с

более высокой дозой (болюс 25 мг/кг + инфузия

0,15 мг/кг/мин на протяжении 18 ч) сейчас прохо-

дит тестирование в клинических исследованиях.

КОРРЕКЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ТЕРАПИИ

БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОРОВ

ГЛИКОПРОТЕИНА IIB/IIIA,

СВЯЗАННЫХ С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ

Риск развития кровотечений, связанных

с применением антитромбоцитарных средств и,

в частности, блокаторов рецепторов гликопро-

теина IIb/IIIa, непосредственно зависит от дозы

одновременно применяемого гепарина, потому

при использовании этих препаратов рекомен-

дуют особый режим дозирования гепарина. При

условии перкутанного коронарного вмешатель-

ства нецелесообразно повышать дозу гепарина

>70 МЕ/кг массы тела, а целевое активирован-

ное время свертывания составляет 200 с. При

возникновении локальных осложнений, таких

как выраженная гематома или продолжительное

кровотечение в месте пункции, может появиться

потребность в хирургическом вмешательстве.

У незначительной части пациентов при парен-

теральном применении блокаторов гликопро-

теиновых рецепторов IIb/IIIa может возникнуть

тромбоцитопения. После прекращения введения

препарата уровень тромбоцитов обычно нормали-

зуется. Для абциксимаба может быть актуальной

проблема повторного назначения, поскольку это-

му препарату присуща иммуногенность. Впрочем,

по данным реестров безопасность и эффектив-

ность абциксимаба оказались не хуже, чем при

первом применении препарата.

В недавних рекомендациях «The Task Force on

the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Athero-

sclerotic Cardiovascular Disease of the European So-

ciety of Cardiology» итоговая таблица применения

антиагрегантов выглядит следующим образом

(табл. 2.2).

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Фибринолитическая терапия уменьшает размер

внутрикоронарного тромба и достоверно улучшает

выживаемость у пациентов с острыми коронарны-

ми синдромами, которые сопровождаются элева-

цией сегмента ST. Вместе с тем при нестабильной

стенокардии стрептокиназа, анистреплаза, тенек-

теплаза и урокиназа в нескольких исследованиях

неизменно ухудшали выживаемость.

Риск смерти и ИМ в общем анализе данных

нескольких исследований, в которые включи-

ли 2859 пациентов, составлял 9,8% при терапии

фиб ринолитиками и 6,9% — в контрольной груп-

пе. Подобные результаты получены также в ме-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

617

Таблица 2.2

Рекомендции по применению антиагрегантов согласно «The Task Force on the Use of Antiplatelet

Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology»

Заболевание

Рекомендация Примечание

Уровень

доказатель-

ности

ИБС

Стабильная стенокар-

дия

Ацетилсалициловая кислота 1A

Клопидогрел Как альтернатива ацетилсалицило-

вой кислоте

1C+

Острый коронарный

синдром с перкутанным

коронарным вмеша-

тельством

Ацетилсалициловая кислота 1A

Без стойкой элевации

сегмента ST

Клопидогрел + ацетилсалицило-

вая кислота

Более эффективен, чем монотера-

пия ацетилсалициловой кислотой

Внутривенно ингибиторы глико-

протеиновых рецепторов IIb/IIIa

При внутрисосудистых вмешатель-

ствах

Без перкутанного коро-

нарного вмешательства

Ацетилсалициловая кислота 1A

Клопидогрел + ацетилсалицило-

вая кислота

Более эффективен, чем монотера-

пия ацетилсалициловой кислотой

Внутривенно ингибиторы глико-

протеиновых рецепторовIIb/IIIa

Тирофибан или эптифибатид 2A

Острый ИМ Ацетилсалициловая кислота 1A

С первичным перку-

танным коронарным

вмешательством

Внутривенно ингибиторы глико-

протеиновых рецепторовIIb/IIIa

Абциксимаб 1A

Предшествующий ИМ

Ацетилсалициловая кислота 1A

Клопидогрел Как альтернатива ацетилсалицило-

вой кислоте

После коронарного шун-

тирования

Ацетилсалициловая кислота 1A

Перкутанное коронар-

ное вмешательство

Ацетилсалициловая кислота 1A

Клопидогрел При стентировании 1A

Тиклопидин При стентировании 1A

Внутривенно ингибиторы глико-

протеиновых рецепторов IIb/IIIa

Возможно при стабильной стено-

кардии

Ишемический инсульт Ацетилсалициловая кислота 1A

Предшествующий ин-

сульт

Ацетилсалициловая кислота 1A

Клопидогрел Как альтернатива ацетилсалицило-

вой кислоте

Заболевания перифери-

ческих сосудов

Ацетилсалициловая кислота 1C+

Клопидогрел Как альтернатива ацетилсалицило-

вой кислоте

Первичная профилактика в группах высокого риска

Сахарный диабет Ацетилсалициловая кислота 2B

АГ Ацетилсалициловая кислота 2A

Фибрилляция пред-

сердий

Ацетилсалициловая кислота При средней и высокой степени

риска одновременно с варфарином

Заболевания клапанов

сердца

Ацетилсалициловая кислота Ревматические пороки клапанов

сердца без применения варфарина

Оперированные клапа-

ны сердца

Ацетилсалициловая кислота В комбинации с варфарином у паци-

ентов с искусственными клапанами

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

618

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

таанализе результатов лечения 3563 пациентов.

Итак, тромболитическую терапию не рекоменду-

ют пациентам с острым коронарным синдромом

без стойкой элевации сегмента ST.

КОРОНАРНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ

Цель выполнения реваскуляризации (путем

перкутанного коронарного вмешательства или

шунтирования коронарных артерий) — лечение

при возвратной или продолжающейся ишемии

миокарда, предотвращение развития ИМ или

смерти. Показание для реваскуляризации и вы-

бор стратегии лечения определяются распро-

страненностью и ангиографическими характе-

ристиками поражения коронарных артерий.

КОРОНАРНАЯ АНГИОГРАФИЯ

Коронарная ангиография — единственный ме-

тод исследования, позволяющий оценить наличие

и степень выраженности поражения коронарных

артерий. Решение о выполнении хирургического

вмешательства базируется на данных коронарной

ангиографии. Частота осуществления коронар-

ной ангиографии отличается в разных странах.

Согласно данным EuroHeart Survey среди 5367

пациентов с острым коронарным синдромом без

элевации сегмента ST коронарная ангиография

была выполнена в 52%.

Показания и сроки выполнения коронарной

ангиографии обсуждаются дальше в разделе, по-

священном стратегиям ведения больных с остры-

ми коронарными синдромами. Выполнение ко-

ронарной ангиографии не имеет особых предо-

стережений. Лишь в случаях гемодинамической

нестабильности (отек легких, артериальная ги-

потензия, тяжелая жизненно опасная аритмия)

иногда желательно осуществить вмешательство с

применением внутриаортальной баллонной пом-

пы, ограничить количество коронарных инъек-

ций и не выполнять вентрикулографию, которая

может обусловить дестабилизацию неустойчивого

состоя ния гемодинамики. В этих случаях функ-

цию ЛЖ можно оценить эхоКГ-методом.

Результаты исследований TIMI IIIB и FRISC 2

свидетельствуют о том, что у 30–38% пациентов

с нестабильными коронарными синдромами

диагностируют поражение одной, а у 44–59% —

нескольких коронарных артерий. Частота не-

значительного поражения коронарных артерий

составляет от 14 до 19%. Стеноз ствола левой ко-

ронарной артерии диагностируют в 4–8% случа-

ев. Оценка изменений ЭКГ при поступлении по-

могает установить поражение, которое, вероят-

но, приводит к острому коронарному синдрому.

Важным маркером риска является присутствие

тромба в месте повреждения сосуда. Маркерами

высокого риска являются эксцентричность, не-

четкие границы, изъязвленность, нерезкость изо-

бражения и дефекты наполнения. Сравнительно

с ангиоскопией коронарная ангиография харак-

теризуется высокой специфичностью и низкой

чувствительностью к выявлению тромбов.

Описание «причинного» повреждения являет-

ся чрезвычайно существенным фактором выбора

соответствующих вмешательств. Важные данные,

которые исключают возможность коронарного

вмешательства с имплантацией стента, — чрез-

мерная извитость сосуда, кальцификация и стеноз

в месте сгиба. Эти изменения часто выявляют у па-

циентов пожилого возраста.

ПЕРКУТАННОЕ КОРОНАРНОЕ

ВМЕШАТЕЛЬСТВО

Безопасность и эффективность перкутанного

коронарного вмешательства при острых коро-

нарных синдромах существенным образом улуч-

шились благодаря применению стентов и бло-

каторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

В EuroHeart Survey у 25% общей популяции вы-

полняли перкутанное коронарное вмешатель-

ство, у 74% — имплантацию стента, у 27% — на-

значали блокаторы гликопротеиновых рецепто-

ров IIb/IIIa.

Имплантация стента при нестабильных фор-

мах ИБС — относительно безопасная процеду-

ра, позволяющая механически стабилизировать

разорванную бляшку в месте повреждения. Такое

преимущество стентирования особенно весомо

при повреждениях с высоким риском, но при над-

лежащем медикаментозном сопровождении.

По данным исследования BENESTENT II

(BElgium, NEtherlands STENT II trial, 1998) им-

плантация стента — безопасная процедура и ассо-

циируется с меньшим риском рестеноза на протя-

жении 6 мес, чем баллонная дилатация.

Фрагмент исследования EPISTENT пока-

зал, что сочетание имплантации стента и введе-

ния абциксимаба ассоциировалось с достоверно

меньшей частотой значительных осложнений,

чем при стентировании на фоне введения плаце-

бо. Эффективность комбинации стентирования

и введения абциксимаба была выше, чем баллон-

ной ангиопластики и абциксимаба. Эти данные

отмечали также в подгруппе пациентов с неста-

бильными формами ИБС.

Необходимо помнить, что ис ход коронарной

реваскуляризации в значительной мере определя-

ет активность системно го воспаления. Установ-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

619

лено, что воспаление и рекрутирование нейтро-

фильных гранулоцитов в по врежденную сосуди-

стую стенку после имплантации стента являют ся

важнейшими факторами развития рестено за,

час тота которого в настоящее время достигает

25–30%. Основной причиной усиленного об-

разования неоинтимы в этих ус ловиях явля ет-

ся возрастание экспрессии адгезивных молекул

(CD11b/CD18) лей ко ци тами, от ветственными за

их прочную адгезию к тром бо цитам и фибрино-

гена на стен ке повреж ден ного сосуда.

Поверхностное по вреждение сосудистой стен-

ки сочетается с ранней и транзи торной инфиль-

трацией нейтрофильных гранулоцитов, тогда как

вызванное стентированием глубокое поврежде-

ние приводит к рекрутированию моноцитов/ма-

крофагов длительностью от дней до недель. На

ма те риалах аутопсий показано, что через 1 мес

после импланта ции стента в коронар ные артерии

источником 30% неоинтимальных клеток являют-

ся гладкомышечные клетки, 70% — моноци ты. В

исследовании, проведенном с участием 62 паци-

ентов с импланта цией стен та, установле на экс-

прессия CD11b на поверхности нейтрофильных

гранулоцитов уже через 24 ч после вмеша тель ства,

прогрессирующая до 48 ч. Эти изменения бы ли

до ст о вер но более выра жены у пациентов с после-

дующим развитием рестеноза. Применение ста-

тинов на протя же нии 1 года после реваскуляриза-

ции поз воляет снизить содержание СРБ в плазме

крови, умень шить на 40% час тоту развития ресте-

нозов и ИМ, на 50% — частоту смерти. Таким об-

разом, следует всегда помнить, что устанавливая

стент, мы вмешиваемся в чрезвычайно тонкие

механизмы функционирования сосудистой стен-

ки, что может спровоцировать самостоятельные

интенсивные повреждения с запуском каскада

воспаления — образование/обострение воспале-

ния атеросклеротической бляшки — тромбоза.

Именно это и было доказано в последних клини-

ческих исследованиях эффективности разных ти-

пов стентов как при хронической ИБС, так и при

острых ее формах.

В 2005 г. приняты рекомендации Европейско-

го общества кардиологов по инвазивным вмеша-

тельствам — Guidelines for Percutaneous Coronary

Interventions. The Task Force for Percutaneous

Coronary Interventions the European Society of

Cardiology.

Показания для срочной (в течение 48 ч) ангио-

графии следующие:

• Повторяющаяся боль в покое.

• Динамика сегмента ST — депрессия >0,1 мВ

или транзиторная (<30 мин) элевация ST >0,1 мВ.

• Повышение уровня тропонина I, тропонина Т

или МВ-фракции КФК.

• Гемодинамическая нестабильность.

• Угрожающие аритмии (желудочковая тахи-

кардия, фибрилляция желудочков).

• Ранняя постинфарктная стенокардия.

• Сахарный диабет.

• В остальных случаях проводят оптимальную

медикаментозную терапию с отсроченной ангио-

графией после стабилизации состояния.

Эти же рекомендации звучали на 13-й конфе-

ренции American Academy of Emergency Medicine

(AAEM) в марте 2007 г., где также подчеркива-

лось, что перкутанное коронарное вмешатель-

ство имеет преимущество перед оптимальной

медикаментозной терапией лишь у больных с

повышенным риском.

Таким образом, рекомендации Европейского

общества кардиологов 2007 г. относительно инва-

зивной тактики у больных с острым коронарным

синдромом без элевации ST выглядят так:

• Ургентная коронаровентрикулография ре-

комендуется пациентам с рефрактерной или воз-

вратной стенокардией в сочетании с динамически-

ми изменениями ST, с СН, угрожающими наруше-

ниями ритма или гемодинамической нестабильно-

стью (IC).

• Ранняя (<72 ч) коронаровентрикулография

с последующей реваскуляризацией (перкутанное

коронарное вмешательство или АКШ) рекоменду-

ется больным со средним и высоким риском (IA).

• Рутинная инвазивная тактика у пациентов

без среднего или высокого риска не рекомендуется

(IIIC).

• Перкутанное коронарное вмешательство без

установленного повреждения сосудов (по данным

ангиографии) не рекомендуется (IIIC).

• При выборе типа стента (BMS или DES) не-

обходимо учитывать возможные некардиальные

хирургические вмешательства, требующие отме-

ны антиагрегантов (IC).

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ

КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

Данные EuroHeart Survey свидетельствуют,

что частота выполнения АКШ составляет 5,4% с

существенными отличиями в разных странах.

Применение современных хирургических мето-

дов ассоциируется с низкой операционной смер-

тностью. В исследовании FRISC II смертность со-

ставляла 2% через 1 мес, в исследовании TACTICS

(Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of

Therapy with an Invasive or Conservative Strategy) —

1,7%. Хирургическое лечение постинфарктной