Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

600

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

Результаты некоторых исследований порож-

дают сомнения относительно прогностического

значения изолированной инверсии зубца Т. Стан-

дартная ЭКГ в покое не отображает адекватно ди-

намику развития коронарного тромбоза и ишемии

миокарда. Почти ⅔ эпизодов ишемии при деста-

билизации ИБС немые и потому с малой вероят-

ностью могут быть выявлены при обычной реги-

страции ЭКГ. Полезную информацию может дать

холтеровское мониторирование ЭКГ, но его ре-

зультаты получают лишь через несколько часов или

дней после записи. Перспективной методикой яв-

ляется компьютеризированное мониторирование

ЭКГ в 12 отведениях в режиме реального времени

(on-line). У 15–30% пациентов с дестабилизацией

ИБС выявляют преходящие эпизоды колебаний

сегмента ST, преимущественно депрессии. У этих

пациентов риск развития последующих кардиаль-

ных событий возрастает. Кроме регистрации ЭКГ

в покое и других распространенных клинических

параметров, независимую прогностическую ин-

формацию обеспечивает мониторирование ЭКГ.

У пациентов с количеством ишемических эпизо-

дов >0–2 в сутки частота смерти или развития ИМ

через 30 дней составляла 9,5%, у пациентов с коли-

чеством ишемических эпизодов >2–5 и >5 — 12,7

и 19,7% соответственно.

МАРКЕРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ МИОКАРДА

У пациентов с нестабильным течением ИБС с

повышенными уровнями тропонина ранние и от-

даленные клинические исходы неблагоприятны

по сравнению с таковыми у пациентов без изме-

нений уровня тропонина. Появление в крови мар-

керов некроза миокарда, в частности сердечных

тропонинов на фоне сердечного события, ассоци-

ируется с риском развития реинфаркта и сердеч-

ной смерти. Риск возникновения новых событий

коррелирует со степенью повышения уровня тро-

понина. По данным B. Lindahl, выраженное повы-

шение уровня тропонина ассоциируется с высокой

смертностью при продолжительном наблюдении,

сниженной функцией ЛЖ, но умеренным риском

реинфаркта. Повышение риска, связанное с изме-

нением уровней тропонина, не зависит от других

факторов риска, в частности изменений ЭКГ в по-

кое или при продолжительном мониторировании

ЭКГ, а также маркеров воспалительной активно-

сти. Немедленная оценка уровня тропонина по-

лезна для определения раннего риска у пациентов

с острым коронарным синдромом. Выявление

пациентов с повышенными уровнями тропонина

также полезно для выбора тактики лечения у лиц

с нестабильным течением ИБС. В недавно за-

конченных исследованиях показано, что особую

пользу при повышении уровня тропонина дают

низкомолекулярные гепарины и ингибиторы гли-

копротеиновых рецепторов IIb/IIIa в отличие от

случаев, когда уровень тропонина не повышается.

МАРКЕРЫ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ

АКТИВНОСТИ

Сообщали о том, что факторами риска у паци-

ентов с острым коронарным синдромом является

повышение уровней фибриногена и СРБ, но эти

данные подтверждаются не во всех исследованиях.

Например, в исследовании FRISC (FRagmin during

InStability in Coronary artery disease) повышение

уровня фибриногена ассоциировалось с повышен-

ным риском смерти при коротком и длительном

наблюдении и/или повышенным риском дальней-

шего развития ИМ. Прогностическое значение

уровня фибриногена не зависело от данных ЭКГ

и уровней тропонина. Впрочем, в исследовании

ТIМI III (Thrombolysis In Myocardial Infarction) ги-

перфибриногенемия ассоциировалась с большим

количеством ишемических эпизодов во время

пребывания пациентов в госпитале; вместе с тем

не отмечали связи со случаями смерти или ИМ

во время 42-дневного наблюдения. Прогностиче-

ское значение повышения уровня СРБ отмечается

наиболее высоким у пациентов с признаками по-

вреждения миокарда. В некоторых исследованиях

повышение концентрации СРБ преимущественно

связано с риском смерти при продолжительном

наблюдении в отличие от уровня фибриногена,

который связан с риском дальнейшего возникно-

вения ИМ и смертностью (рис. 2.5).

Тропонин Т и СРБ сильно коррелируют с рис-

ком сердечной смерти при продолжительном их

выявлении и являются независимыми фактора-

ми риска, но их эффекты аддитивны один к дру-

гому и к другим клиническим маркерам.

Сильными предикторами смертности при не-

продолжительном и длительном наблюдении яв-

ляются повышенные уровни МНУП и интерлей-

кина-6.

У пациентов с острыми коронарными синдро-

мами выявили раннее повышение содержания

растворимых внутриклеточных молекул адгезии

и интерлейкина-6. Повышенные уровни интер-

лейкина-6 позволяют также идентифицировать

пациентов с максимальной ожидаемой пользой

от ранней инвазивной стратегии и длительного

антитромботического лечения. Более детальное

изучение этих маркеров может обеспечить допол-

нительную информацию о патогенезе острых ко-

ронарных синдромов.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

601

Рис. 2.5. Прогностическое значение концентрации в

крови СРБ и фибриногена: связь со смерт-

ностью при нестабильной ИБС

МАРКЕРЫ ТРОМБОЗА

Связь между повышенным образованием тром-

бина и неблагоприятным исходом у пациентов с

нестабильной стенокардией выявляли в некото-

рых, но не во всех исследованиях.

С формированием венозного тромбоза ассо-

циированы такие изменения антикоагулянтной

системы, как дефицит протеина С (активируемого

фактора коагуляции XIV), протеина S (кофактора

протеина С), антитромбина. Но риск острого ко-

ронарного синдрома не связан ни с одним из этих

факторов. В популяции и у пациентов с неста-

бильной стенокардией риск будущих коронарных

событий был выше у пациентов со сниженной фи-

бринолитической активностью крови. До настоя-

щего времени проведено лишь несколько больших

исследований фибринолитической активности и

ее связи с острофазовыми протеинами у пациен-

тов с дестабилизацией ИБС. Сейчас исследование

маркеров гемостаза не рекомендуют для страти-

фикации риска или выбора индивидуализирован-

ного лечения при дестабилизации ИБС.

ЭХОКАРДИОГРАФИЯ

Систолическая функция ЛЖ — важный пара-

метр для оценки прогноза, который можно легко и

точно оценить методом эхоКГ. Во время ишемии

выявляют участки преходящей гипокинезии или

акинезии сегментов стенки ЛЖ, функция которых

восстанавливается после нормализации кровото-

ка. Фоновая дисфункция ЛЖ, а также другие со-

стояния, такие как аортальный стеноз или ГКМП,

имеют важное значение в прогностической оценке

и ведении таких больных.

НАГРУЗОЧНЫЙ ТЕСТ

ПЕРЕД ВЫПИСКОЙ

После стабилизации состояния и перед вы-

пиской больного полезным средством верифика-

ции диагноза ИБС, оценки раннего и отдаленно-

го риска развития коронарных событий является

стресс-тест.

Проба с физической нагрузкой имеет высокую

негативную прогностическую ценность. Пара-

метры, отображающие функцию сердца, дают по

крайней мере такую же ценную прогностическую

информацию, как индексы ишемии миокарда, а

объединение этих параметров обеспечивает до-

полнительную информацию для оценки прогно-

за. Немало пациентов не могут выполнить пробу

с физической нагрузкой, и это само по себе сви-

детельствует о плохом прогнозе. Для повышения

чувствительности и специфичности оценки про-

гноза в этих случаях, особенно у женщин, ис-

пользуют такие методы визуализации сердца, как

перфузионная сцинтиграфия миокарда и стресс-

эхоКГ. Но длительных исследований прогности-

ческого значения стресс-эхоКГ у пациентов, ко-

торые перенесли эпизод дестабилизации ИБС, до

этого времени недостаточно.

КОРОНАРНАЯ АНГИОГРАФИЯ

Это исследование дает уникальную информа-

цию о наличии и тяжести ИБС. У пациентов со

множественным поражением сосудов, а также со

стенозом ствола левой коронарной артерии риск

развития тяжелых сердечных событий выше. Ан-

гиографическая оценка характеристик и локали-

зации повреждения сосудов осуществляется в тех

случаях, когда рассматривается необходимость

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

602

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

реваскуляризации. Индикаторами риска являют-

ся сложные, продольные и сильно кальцифици-

рованные повреждения, ангуляции сосудов. Но

наиболее высоким является риск при наличии

дефектов наполнения, которые указывают на вну-

трикоронарный тромбоз.

Рекомендации по стратификации риска

Оценка риска должна быть точной, надежной

и желательно несложной и доступной, связанной с

наименьшими затратами. Рекомендуется исполь-

зовать метод оценки риска с помощью программы

GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), ко-

торая загружается с сайта: www.outcomes.org/grace.

После ответа на вопросы программы полученные

итоговые цифры размещают в табл. 2.1, что помо-

жет определить кратко- и долгосрочный риск тече-

ния ИБС у пациентов, перенесших острый коронар-

ный синдром.

Таблица 2.1

Прогнозирование у больных, перенесших

острый коронарный синдром

Категории риска, рассчитанные по прогнозирова-

нию госпитальной смертности и смертности через

6 мес (GRACE risk score)

Категория риска Баллы риска по

шкале GRACE

Госпитальная

летальность, %

Низкий

Промежуточный

Высокий

<108

109–140

>140

1–3

Категория риска Баллы риска по

шкале GRACE

Смертность за

6 мес, %

Низкий

Промежуточный

Высокий

<88

89–118

>118

3–8

ЛЕЧЕНИЕ

ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Эти препараты уменьшают потребление мио-

кардом кислорода через снижение ЧСС, АД или

ослабление сократительности ЛЖ или вызывают

вазодилатацию.

БЛОКАТОРЫ β-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Доказательства благоприятных эффектов бло-

каторов β-адренорецепторов при нестабильной

стенокардии базируются на результатах неболь-

ших по объему рандомизированных исследований,

патофизиологических соображениях и экстрапо-

ляции опыта лечения стабильной стенокардии и

острого ИМ. Блокаторы β-адренорецепторов —

конкурентные ингибиторы эффектов цирку-

лирующих катехоламинов. При нестабильной

стенокардии первичные эффекты блокаторов

β-адренорецепторов обусловлены их влиянием на

-адренорецепторы и уменьшением потребления

миокардом кислорода.

По данным метаанализа, лечение блокатора-

ми β-адренорецепторов ассоциируется со сниже-

нием на 13% риска прогрессирования в острый

ИМ. Кроме того, в рандомизированных исследо-

ваниях доказан достоверный эффект блокаторов

β-адренорецепторов на смертность при остром

ИМ. Блокаторы β-адренорецепторов рекомендуют

при остром коронарном синдроме при отсутствии

противопоказаний; у пациентов групп высокого

риска предпочтение отдают внутривенному введе-

нию этих препаратов (уровень доказательности В).

Убедительных данных о том, что определенный

препарат группы блокаторов β-адренорецепторов

более эффективен при нестабильной стенокар-

дии, нет. Если вероятность возникновения побоч-

ных эффектов высокая, в частности при фоновом

легочном заболевании или дисфункции ЛЖ, в на-

чале лечения предпочтение чаще отдают препа-

рату короткого действия. Начало парентеральной

терапии блокаторами β-адренорецепторов требует

тщательного контроля функции жизненно важных

органов и желательно продолжительного мони-

торирования ЭКГ. Затем переходят на перораль-

ное применение блокаторов β-адренорецепторов

для достижения целевой ЧСС 50–60 уд./мин.

Противопоказаниями к назначению блокаторов

β-адренорецепторов являются тяжелые наруше-

ния AV-проводимости, анамнестические указания

о БА или острой дисфункции ЛЖ.

НИТРАТЫ

Применение нитратов при нестабильной сте-

нокардии преимущественно базируется на пато-

физиологических соображениях и клиническом

опыте. Благоприятный эффект нитратов и других

классов препаратов, таких как сиднонимины, свя-

зан с их влиянием на периферическое и коронар-

ное кровообращение. Прежде всего терапевтиче-

ское действие нитратов определяется эффектом

венодилатации, уменьшением преднагрузки и

КДО ЛЖ, который ведет к уменьшению потребле-

ния миокардом кислорода. Кроме того, нитраты

расширяют нормальные и атеросклеротично из-

мененные коронарные артерии, увеличивают ко-

ронарный коллатеральный кровоток и угнетают

агрегацию тромбоцитов.

Исследования эффективности нитратов при

нестабильной стенокардии были небольшими

по объему и носили характер наблюдений.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

603

До сих пор не проводили рандомизированных

плацебо-контролируемых исследований, в кото-

рых был бы доказан благоприятный эффект этого

класса препаратов в уменьшении выраженности

симптомов и количества неблагоприятных сердеч-

ных событий, а также представлены отличия раз-

личных способов введения нитратов (внутривен-

ного, пер орального, буккального) относительно

уменьшения выраженности клинических симп-

томов.

У пациентов с острыми коронарными синдро-

мами, нуждающимися в госпитальном лечении,

при отсутствии противопоказаний следует рас-

смотреть необходимость внутривенного введения

нитратов (уровень доказательности С). Дозу нужно

титровать до исчезновения симптомов или до по-

явления побочных эффектов (особенно головной

боли или артериальной гипотензии). Ограничени-

ем для продолжительной терапии нитратами явля-

ется феномен толерантности, который зависит от

назначенной дозы и продолжительности лечения.

После достижения клинического эффекта вну-

тривенное введение нитратов можно заменить

альтернативными методами непарентерально-

го введения с достаточными интервалами между

приемами препарата. Другой возможный путь

связан с применением нитратоподобных средств,

таких как сиднонимины и активаторы калиевых

каналов.

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Блокаторы кальциевых каналов — вазодила-

тирующие препараты. Кроме того, они оказыва-

ют непосредственное влияние на AV-проведение

импульсов и ЧСС. По химической структуре и

фармакологическим эффектам различают три

подкласса блокаторов кальциевых каналов: диги-

дропиридиновые производные (нифедипин), про-

изводные бензотиазепина (дилтиазем) и производ-

ные фенилалкиламина (верапамил). Препараты

каждого подкласса отличаются по своему вазо-

дилатирующему действию, способности угнетать

сократительную функцию миокарда и замедлять

AV-проведение импульсов. AV-блокаду могут вы-

зывать фенилалкиламины. Нифедипин и амлоди-

пин обусловливают наиболее выраженную дила-

тацию периферических артерий, тогда как дилтиа-

зем характеризуется наиболее слабым вазодилати-

рующим эффектом. Все подклассы обеспечивают

подобную коронарную вазодилатацию.

В нескольких рандомизированных клиниче-

ских исследованиях установлено, что блокаторы

кальциевых каналов эффективны относительно

уменьшения выраженности симптомов у паци-

ентов с нестабильной стенокардией, причем их

эффект подобен тому, что вызывают блокаторы

β-адренорецепторов. При сравнении нифедипина

и метопролола выявлено, что при лечении нифе-

дипином отмечена тенденция к повышению ри-

ска развития ИМ или возвратной стенокардии по

сравнению с плацебо, тогда как при применении

метопролола или комбинации двух препаратов

частота этих событий снизилась. В одном иссле-

довании пациентам с нестабильной стенокардией

на протяжении 51 нед после выписки назначали

блокаторы β-адренорецепторов или дилтиазем. На

фоне дилтиазема отмечали недостоверное повы-

шение риска смерти (33% против 20%) и повтор-

ной госпитализации (уровень риска 1,4). Впрочем,

в двух других исследованиях дилтиазем оказывал

незначительный благоприятный эффект.

Результаты метаанализа эффектов блокаторов

кальциевых каналов у пациентов с нестабильной

стенокардией позволили предположить, что эти

препараты не предотвращают развития острого

ИМ и не снижают смертность. В частности, лече-

ние короткодействующим нифедипином может

ассоциироваться с дозозависимым отрицательным

эффектом относительно смертности у пациентов с

ИБС. С другой стороны, существуют доказатель-

ства защитного влияния дилтиазема и верапамила

при ИМ без элевации сегмента ST (уровень дока-

зательности С).

Блокаторы кальциевых каналов обеспечивают

уменьшение выраженности симптомов у пациен-

тов, которые уже получают нитраты и блокаторы

β-адренорецепторов; их назначение целесообраз-

но у некоторых пациентов с противопоказания-

ми к блокаторам β-адренорецепторов, а также в

подгруппе пациентов с вариантной стенокардией.

Нифедипин и другие производные дигидропири-

дина не следует применять без сопутствующей те-

рапии блокаторами β-адренорецепторов. Приме-

нение препаратов группы блокаторов кальциевых

каналов необходимо избегать при выраженной

дисфункции ЛЖ или нарушениях AV-проведения

импульсов.

Таким образом, антиишемическая терапия сво-

дится к следующему:

• Блокаторы β-адренорецепторов рекомендова-

ны при отсутствии противопоказаний, особенно при

наличии АГ или тахикардии (IB).

• Внутривенное или пероральное введение нитра-

тов используется для купирования ангинозных атак

(IC).

• Блокаторы кальциевых каналов назначают

как симтоматическую терапию дополнительно

к нитратам и блокаторам β-адренорецепторов или

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

604

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

у пациентов с противопоказаниями к блокаторам

β-адренорецепторов или в подгруппах с вазоспасти-

ческой стенокардией (IB).

• Нифедипин или другие дигидропиридиновые

препараты не применяют (IIIB), особенно в комби-

нации с блокаторами β-адренорецепторов.

АНТИТРОМБИНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Внутрикоронарный тромбоз имеет существен-

ное значение в патогенезе острых коронарных

синдромов. Исходя из того, что тромб состоит из

фибрина и тромбоцитов, предотвратить его фор-

мирование и способствовать его растворению мо-

гут такие группы препаратов:

• ингибиторы тромбина: прямые (гирудин) и

косвенные (нефракционированный гепарин, низ-

комолекулярный гепарин);

• антитромбоцитарные средства (ацетилсали-

циловая кислота, тиклопидин, блокаторы глико-

протеиновых рецепторов IIb/IIIa);

• фибринолитические средства.

ГЕПАРИН И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ

ГЕПАРИН

В предыдущих рекомендациях по лечению

пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ

без элевации сегмента ST нефракционирован-

ный гепарин был признан средством выбора при

проведении антитромбиновой терапии. Впрочем,

доказательства эффективности нефракциониро-

ванного гепарина менее убедительны, чем других

стратегий лечения. В клинической практике под-

держание терапевтического протромбинового

контроля затруднено в связи с непрогнозируемым

связыванием гепарина с протеинами плазмы кро-

ви. Кроме того, гепарин характеризуется ограни-

ченной эффективностью в случаях, когда тромбин

связан со сгустками, богатыми тромбоцитами.

Недостатки нефракционированного гепарина:

• гепарин связывается с белками плазмы кро-

ви, адсорбируется на поверхности эндотелиаль-

ных клеток, фагоцитируется макрофагами — утра-

та биологической активности вводимого гепарина

и плохая предсказуемость антикоагулянтного эф-

фекта у конкретного больного;

• при назначении гепарина с лечебной целью

необходим тщательный индивидуальный лабора-

торный контроль. В одном из крупных исследо-

ваний TIMI 9B установлено, что во время внутри-

венного введения гепарина АЧТВ находилось в

пределах терапевтических значений только около

30% всего времени в течение суток;

• практически сложно обеспечить как мини-

мум 48 (лучше 72)-часовую непрерывную внутри-

венную инфузию препарата;

• тромбоцитарный фактор IV способен инак-

тивировать гепарин, помимо этого тромбоциты

способны связывать фактор Xa и таким образом

защищать его от действия гепарина;

• гепарин ввиду больших размеров своей мо-

лекулы не способен инактивировать тромбин,

связанный с фибрином и субэндотелиальными

структурами, таким образом гепарин не может ак-

тивно противодействовать фибринообразованию

в месте разрыва бляшки;

• гепарин способен усиливать агрегацию тром-

боцитов под влиянием различных индукторов,

кроме тромбина;

• показано, что при нестабильной стенокар-

дии применение гепарина с поддержанием АЧТВ

в 2 раза выше контроля сопровождается быстрым

снижением уровня фибринопептида А, однако

снижения уровня фрагмента протромбина 1+2

(F1+2) не происходит. Таким образом, снижая

активность тромбина, гепарин не влияет на его

образование и риск развития тромбоза во время

терапии гепарином сохраняется;

• действие гепарина продолжается только в

течение его непрерывной внутривенной инфузии,

более того, после прекращения гепаринотерапии

отмечают реактивацию тромботического процесса

с возможным развитием ИМ;

• частота иммунной тромбоцитопении на фоне

введения гепарина составляет 1–3%, ее возникно-

вение связано с появлением антител к гепарину

и компонентам мембраны тромбоцитов, которые

активируют тромбоциты и вызывают распростра-

ненный тромбоз микрососудов, сама тромбоци-

топения носит вторичный характер и образуется

в результате потребления тромбоцитов в образую-

щихся тромбах.

При отсутствии ацетилсалициловой кислоты

лечение гепарином ассоциируется с более низкой

частотой возникновения рефрактерной стенокар-

дии, ИМ и смерти по сравнению с плацебо (сни-

жение риска на 29%), тогда как ацетилсалицило-

вая кислота снижает риск по сравнению с плацебо

на 56%. Комбинация ацетилсалициловой кислоты

и гепарина не имела достоверно большего защит-

ного эффекта, чем ацетилсалициловая кислота

в качестве монотерапии. Начальный защитный

эффект гепарина терялся после прекращения те-

рапии (феномен рикошета). Соответственно не

было доказательств стойкого защитного эффекта

гепарина.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

605

По данным метаанализа эффектов гепарина в

дополнение к терапии ацетилсалициловой кис-

лотой у пациентов с нестабильной стенокарди-

ей (6 рандомизированных исследований) часто-

та смерти или ИМ в группе ацетилсалициловая

кислота + гепарин составляла 7,9%, в группе мо-

нотерапии ацетилсалициловой кислотой — 10,3%

(абсолютное снижение риска на 2,4%; соотно-

шение риска 0,74 (95% доверительные интерва-

лы (ДИ) 0,5–1,09); p=0,10 (уровень доказатель-

ности В).

Эти результаты не позволяют уверенно гово-

рить о целесообразности назначения гепарина в

дополнение к ацетилсалициловой кислоте. Впро-

чем, большие по объему исследования до настоя-

щего времени не проводились. Несмотря на это,

в клинических руководствах рекомендуют при-

менять стратегию одновременного применения

нефракционированного гепарина и ацетилсали-

циловой кислоты, что можно расценивать как

прагматическую экстраполяцию существующих

доказательств.

По сравнению с нефракционированным гепа-

рином низкомолекулярные гепарины характери-

зуются усиленной активностью против фактора

Ха, сравнительно с активностью против фактора

анти-IIа (антитромбиновая активность). Кроме

того, низкомолекулярные гепарины менее чув-

ствительны к тромбоцитарному фактору 4 и име-

ют более прогнозированный антикоагулянтный

эффект с меньшей вероятностью возникновения

тромбоцитопении.

Преимуществами низкомолекулярного гепа-

рина также являются:

• значительно лучшая по сравнению с обыч-

ным гепарином прогнозируемость антитромбо-

тического эффекта ввиду отсутствия связывания с

белками плазмы крови и мембранами эндотелио-

цитов, соответственно терапия низкомолекуляр-

ными гепаринами не требует столь тщательного

индивидуального лабораторного контроля;

• более высокая биодоступность (до 90% пос ле

глубокой подкожной инъекции) низкомолекуляр-

ных гепаринов, что позволяет назначать их под-

кожно не только с профилактической, но и лечеб-

ной целью;

• более продолжительная антитромботиче-

ская активность (период полувыведения >4,5 ч

пос ле внутривенного введения против 50–60 мин

у обычного гепарина) с возможностью назначения

1–2 раза в сутки.

Эти препараты можно назначать подкожно,

исходя из дозы, которая зависит от массы тела па-

циента; при этом не требуется лабораторный кон-

троль. Различные низкомолекулярные гепарины

характеризуются сходной активностью в предот-

вращении и лечении венозного тромбоза, несмот-

ря на некоторые отличия в фармакологии и пе-

риоде полувыведения. В нескольких клинических

исследованиях, проведенных в последнее время,

сравнивали эффективность низкомолекулярных

гепаринов с плацебо или с нефракционирован-

ным гепарином.

В исследовании FRISC доказали пользу приме-

нения дальтепарина по сравнению с плацебо у па-

циентов с нестабильной стенокардией или ИМ без

элевации сегмента ST, которые получали фоновую

терапию ацетилсалициловой кислотой, а также

целесообразность назначения такого лечения на

протяжении длительного периода. В 4 рандомизи-

рованных исследованиях сравнивали эффектив-

ность различных низкомолекулярных гепаринов и

нефракционированного гепарина.

Результаты метаанализа 4 исследований не по-

зволили получить убедительные доказательства

отличия безопасности и эффективности между

низкомолекулярными гепаринами и нефракцио-

нированным гепарином. Метаанализ свидетель-

ствовал о том, что продолжительное применение

низкомолекулярных гепаринов ассоциировалось с

повышением риска больших кровотечений (соот-

ношение риска 2,26; 95% ДИ 1,63–3,41; p<0,0001).

Тем не менее, результаты дальнейших исследо-

ваний изменили точку зрения на эффективность

низкомолекулярных гепаринов. Существуют убе-

дительные доказательства того, что у пациентов,

которые получают ацетилсалициловую кислоту,

низкомолекулярные гепарины более эффектив-

ны по сравнению с плацебо (уровень доказа-

тельности А). В 2 исследованиях получены данные

в пользу низкомолекулярного гепарина (энокса-

парина) сравнительно с нефракционированным

гепарином при применении в начале лечения.

Поскольку у больных, которым вводят низ-

комолекулярные гепарины, трудно определить

уровень активности антикоагулянта (например

определить АЧТВ), то кардиологи отделений

интенсив ной терапии выражают опасения по по-

воду замены нефракционированного гепарина

низкомолекулярным для больных, которым пла-

нируется проведение катетеризации с возможным

перкутанным коронарным вмешательством.

В исследовании NIСЕ-1 внутривенное введе ние

эноксапарина (1,0 мг/кг массы тела) осуществляли

у 828 больных с последующим наблюдением по сле

элективной ангиопластики без внут ривенного вве-

дения ингибитора гликопротеиновых рецепторов

IIb/IIIа. Частота кровотече ний (1,1% для больших

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

606

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

кровотечений и 6,2% — для малых через 30 дней)

была сопоставима с частотой, выявленной в пред-

ыдущих исследо ваниях, в которых пациентам вво-

дили нефракционированный гепарин.

Как уже указывалось, сравнение низкомолеку-

лярных гепаринов с нефракционированным гепа-

рином проводили в 4 крупных рандомизирован-

ных исследованиях (рис. 2.6).

Рис. 2.6. Результаты 4 исследований эффектив-

ности гепаринов при остром коронарном

синдроме. NSTEMI — ИМ без элевации

сегмента ST; НМГ — низкомолекулярные

гепарины; НФГ — нефракционированный

гепарин; ОР — относительный риск; NS —

отсутствие статистически достоверных

отличий; FRAXIS — Fraxiparine in Ischemic

Syndrome; FRIC — Fragmin in Unstable

Coronary Artery Disease; ESSENCE — Efficacy

and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in

Non-Q wave Coronary Events

В исследовании FRIC (фрагмин при не-

стабильной ИБС) 1482 больным с нестабиль-

ной стенокардией или ИМ без подъема сегмента

SТ вводили дальтепарин (120 МЕ/кг подкожно

2 раза в сутки) или нефракционированный гепа-

рин в течение 6 дней. С 6-го по 45-й день больные

были опять рандомизированы по группам для

введения дальтепарина (двойная слепая фаза)

(120 МЕ/КГ 1 раз в сутки) или плацебо. В течение

первого этапа исследо вания риск смерти, раз-

вития ИМ или возвратной сте нокардии был не-

достоверно выше при применении дальтепари-

на (9,3% по сравнению с 7,65%; р=0,33), а риск

смерти или развития ИМ не изменялся (3,9%

по сравнению с 3,6%; р=0,8). Частота летально-

го исхода при применении дальтепарина также

была несколько выше (1,5% по сравне нию с 0,4%

при введении нефракционированного гепарина;

р=0,057). В период с 6-го по 45-й день частота

летального исхода, развития ИМ или воз вратной

стенокардии была сопоставимой в группах при-

менения препарата и плацебо.

В исследовании ЕSSENCЕ эноксапа рин

(1 мг/кг 2 раза в сутки подкожно) сравнивали

со стандартным нефракционированным гепа-

рином (5000 ЕД болюсно) с последующей ин-

фузией при коррекции дозы по величине АЧТВ

в пределах от 55 до 86 с и введением в течение

от 48 ч до 8 дней (средняя продол жительность в

обеих группах — 2,6 дня). При применении не-

фракционированного гепарина необходимая

вели чина АЧТВ достигалась в период от 12 до

24 ч только у 46% больных. Комп лексный пока-

затель, включающий смертность, развитие ИМ

или воз вратной стенокардии, снижался при при-

менении эноксапарина на 16,2% че рез 14 дней

(19,8% для нефракционированного гепарина по

сравнению с 16,6% для эноксапарина; р=0,019)

и на 19% через 30 дней (23,3% против 19,8%;

р=0,017). Смертность не изменялась, а для час-

тоты летального исхода и развития ИМ отмечали

тенденцию к снижению на 29% (р=0,06) через 14

дней и на 26% (р=0,08) через 30 дней.

В исследовании ТIМI 11В 3910 больных с

UA/NSTEMI (Unstable Angina/Non–ST-Elevation

Myocardial Infarction) рандомизированы по груп-

пам введения эноксапарина (30 мг внутривенные

болюсные инъекции, затем по 1 мг/кг подкожно

через каждые 12 ч) или нефракционированного

гепарина (болюсная инъекция 70 ЕД/кг, затем

инфузия — 15 ЕД/кг/ч с коррекцией дозы по

вели чине АЧТВ до достижения величины АЧТВ,

превышающей в 1,5–2,5 раза контрольную). По-

сле терапии больных переводили на амбулатор-

ное лечение, во время которого тем, кому ранее

вводили нефракционированный гепарин, 2 раза

в сут ки назначали эноксапарин или плацебо. Эта

стадия исследования была рандомизирован ной

двойной слепой. Эноксапарин вводили в сред-

нем 4,6 дня, а нефракционированный гепарин —

3 дня. Комплекс ный показатель, включавший

смерт ность, частоту развития ИМ и потребность

в ургентной ревас куляризации (количество при-

ступов возвратной стенокардии, требующее не-

медленного проведения коронарной реваску-

ляризации в период госпитализа ции или после

выписки, что приводило к повторной госпита-

лизации и проведе нию коронарной реваскуля-

ризации), снижался на 8-е сутки с 14,5 до 12,4%;

р=0,048; через 43 дня — с 19,6 до 17,3%; р=0,048.

Смертность или частота развития ИМ через

14 дней снижалась с 6,9 до 5,7%; р=0,114; через

43 дня — с 8,9 до 7,9%; р=0,276. Амбулаторное

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

607

лечение не имело существенных преимуществ,

более то го, при амбулаторном лечении риск воз-

никновения сильного кровотечения достоверно

повышался. Приме нение эноксапарина как при

стационарном, так и при амбулаторном лечении

сопровож далось также повышением рис ка раз-

вития малых кро вотечений.

Исследование FRAXIS включало три парал-

лельные группы и было посвящено сравнению

низкомолекулярного гепарина надропарина,

вводимого в течение 6 или 14 дней, с нефракцио-

нированным гепарином, который применяли в

качест ве контроля. В исследование были вклю-

чены 3468 больных с UA/NSTEMI. Комплекс ный

показатель, включавший смертность, час тоту раз-

вития ИМ или ре фрактерной стенокардии, со-

ставлял через 14 дней 18,1% в группе нефракцио-

нированного гепарина, 17,8% — в группе боль-

ных, которым вводили надропарин в течение 6

дней, и 20,0% — в группе лиц, леченных надропа-

рином в течение 14 дней. Через 3 ме с этот показа-

тель соответственно состав лял 22,2; 22,3 и 26,2%;

р<0,03 при сравнении данных в группе 14-днев-

ного применения надропарина и в группе введе-

ния нефракционированного гепарина. У боль-

ных, леченных надропарином, во все пе риоды

исследования отмечали тенденцию к повышению

смертности и комплексного показателя, характе-

ризующего смертность и частоту развития ИМ.

Таким образом, в 2 исследованиях с энокса-

парином продемонстрировано преимущество

этого препарата по срав нению с нефракциони-

рованным гепарином, а в 2 исследованиях (од-

но с дальтепарином, второе — с надропарином)

продемонстрировано нейтральное действие или

выявлены неблагоприят ные тенденции. Такие

разнородные резуль таты можно объяснить целым

рядом причин — различиями в группах больных,

типе исследо вания, дозировках гепарина, свой-

ствах различ ных низкомолекулярных гепаринов

(разную молекулярную массу и соотно шение ан-

тифактора Ха и антифактора IIа), а также другими

неидентифицированными вли яниями. При ме-

таанализе результатов 2 ис следований с эноксапа-

рином с участием 7081 больного выявлено стати-

стически достовер ное снижение (приблизительно

на 20%) смертности, частоты развития ИМ или

потребности в срочной ревас куляризации на 2; 8;

14 и 43-й день и смертности или частоты развития

ИМ на 8; 14 и 43-й день. На 8; 14 и 43-й день отме-

чали также тенденцию к снижению смертности.

Несмотря на привлекательность сравне-

ния относительных эффектов лечения с помо-

щью различных низкомолекулярных гепаринов

(см. рис. 2.6), следует признать ограниченность

тако го косвенного сравнения. Единственно

надеж ным является непосредственное сравнение

в ходе проведения хорошо спланированного кли-

нического исследования или нескольких иссле-

дований. Сравнение различных терапев тических

средств (например различные пре параты низко-

молекулярных гепаринов) со стандартным пре-

паратом (на пример нефракционированным гепа-

рином) в различных исследованиях не позволяет

сделать вывод об относительной эф фективности

различных низкомолекулярных гепаринов, что

обусловлено вариабельностью оцениваемых па-

раметров как в контрольной, так и эксперимен-

тальной группе вследствие различий в протоколах

ис следования, в сопутствующем лечении и т.д.

Подобные соображения применимы и к срав-

нению действия ингибиторов тромбоцитарных

гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа.

В исследованиях FRISC, FRIC, ТIMI 11В,

а также в FRISC II оценивали возможные пре-

имущества продолжительного введения низ-

комолекулярных гепаринов после выписки из

больницы. В первых 3 исследованиях не уда-

лось продемонстриро вать преимущества такого

лечения после острой фазы заболевания. В ис-

следовании FRISC с 6-го по 35-й или 45-й день

вводили дальтепарин в более низких дозах; в

исследова нии FRIC больных после первона-

чального 6-дневного лечения повторно рандо-

мизировали по группам для дополнительного

введе ния дальтепарина в течение 40 дней. В ис-

следовании ТIMI 11В период амбулаторного ле-

чения составлял от 5 до 6 нед, а в ис следовании

FRAXIS — 1 нед. Исследова ние FRISC II отлича-

лось по своему типу: дальтепарин вводили всем

больным мини мум 5 дней. Затем больные были

ран домизированы по группам для введения пла-

цебо или дальтепарина 2 раза в сутки в те чение

90 дней. При анализе результатов ис следований

выявлено значительное снижение в группе даль-

тепарина комплекс ного показателя, включавшего

смертность и частоту развития ИМ, через 30 дней

(3,1% по сравнению с 5,9%; р=0,002), но не через

3 мес (6,7% по сравнению с 8,0%; р=0,17). По-

казатель, характеризующий смертность, частоту

развития ИМ или частоту реваскуляризации в

течение всего периода лечения, снизился через

3 мес (29,1% по сравнению с 33,4%; р=0,031).

Преимущества продолжительного применения

дальтепарина проявлялись лишь у тех больных,

которые отвечали на лечение и у которых в на-

чале исследования был повышен уровень тро-

понина Т. Эти ре зультаты могут быть одним из

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

608

_________________________________

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

показаний для длительного применения низко-

молекулярных гепаринов у некоторых больных,

которые поддаются лечению или у которых от-

ложено проведение ангио графии.

Итак, вообще можно сделать вывод о том, что

«острое» применение низкомолекулярных гепа-

ринов по крайней мере не менее эффективно,

чем нефракционированного гепарина (уровень

доказательности А). Впрочем, эноксапарин имел

преимущества сравнительно с нефракциониро-

ванным гепарином в 2 исследованиях по прямым

сравнениям препаратов (по комбинированной

конечной точке — сумме случаев смерти, ИМ и

возвратной стенокардии).

Низкомолекулярные гепарины имеют важ-

ные практические преимущества, которые со-

стоят в простоте применения, более стойком

антитромбиновом эффекте, отсутствии потреб-

ности в мониторировании, а также в профиле

безопасности применения, подобном нефракци-

онированному гепарину. Результаты наблюде-

ний позволяют предположить сходство профиля

безопасности низкомолекулярных гепаринов и

нефракционированного гепарина при примене-

нии вместе с ингибиторами гликопротеина IIb/

IIIa (исследование NICE, 2000). Умеренное по

объему исследование с участием 750 пациен-

тов свидетельствует о лучшей эффективности и

безопасности эноксапарина по сравнению с не-

фракционированным гепарином у пациентов,

которые также получали эптифибатид. Впрочем,

доказательства в пользу продолжительного ам-

булаторного применения низкомолекулярных

гепаринов менее убедительны.

ИНГИБИТОРЫ ФАКТОРА Ха

В последние несколько лет проводили ис-

следование селективного блокатора фактора Ха,

синтетического пентасахарида фондапаринукса.

В исследовании OASIS-5 (Organization to Assess

Strategies for Ischaemic Syndromes) сравнивали эф-

фективность применения 2,5 мг фондапаринукса

подкожно 1 раз в сутки с эноксапарином — 1 мг/кг

2 раза в сутки на протяжении 8 дней (в среднем —

5,2 дня). Первичные конечные точки — смерть,

ИМ или стойкая ишемия на 9-й день зафикси-

рованы одинаково часто — в 5,7% в группе энок-

сапарина и 5,8% — фондапаринукса, но частота

«больших» кровотечений в группе фондапаринук-

са была почти вдвое меньше — 2,2% против 4,1%

в группе эноксапарина; р<0,001. Таким образом,

комбинированная конечная точка наблюдалась

достоверно чаще в группе эноксапарина — 9,0%

против 7,3%; р<0,001. На 30-й день отмечали более

низкую смертность в группе фондапаринукса —

2,9% против 3,5%; р<0,02; такая же тенденция на-

блюдалась через 6 мес после острого коронарного

синдрома — смертность в группе фондапаринукса

составляла 5,8% против 6,5% в группе эноксапа-

рина; р<0,05. Комбинированная конечная точка,

которая включала смерть, ИМ или инсульт через

6 мес, также была меньше при применении фон-

дапаринукса — 11,3% против 12,5%; р<0,007.

ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

В исследовании GUSTO IIb (Global Utilization

of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator

for Occluded Coronary Arteries) оценивали эффек-

тивность прямого ингибитора тромбина гируди-

на и гепарина у пациентов с острым коронарным

синдромом, которые не получали тромболитиче-

ских средств. Благоприятные последствия тера-

пии гирудином наблюдали в ранние сроки (через

24 ч и 7 дней), но на 30-й день отличие между

клиническими группами не было статистически

достоверным.

В исследовании OASIS-2 оценивали эффек-

тивность применения гирудина в более высокой

дозе на протяжении 72 ч по сравнению с нефрак-

ционированным гепарином. Первичной конеч-

ной точкой была смерть от сердечно-сосудистых

причин или ИМ через 7 дней, которая произошла

у 4,2% пациентов в группе нефракционированно-

го гепарина и у 3,6% в группе гирудина; р=0,077.

Эффект лечения достигался на протяжении пер-

вых 72 ч (относительный риск 0,76; ДИ 0,59–0,99).

Количество кровотечений, которые требовали

трансфузии жидкости, увеличилось (1,2% против

0,7%), но количество опасных для жизни кровоте-

чений или инсультов не увеличилось.

Данные комбинированного анализа результа-

тов исследований OASIS-1, OASIS-2 и GUSTO IIb

указывают на то, что риск сердечно-сосудистой

смерти или ИМ снизился на 22% через 72 ч, на

17% — через 7 дней и на 10% — через 35 дней по-

сле начала лечения (уровень доказательности В).

Результаты статистически достоверны через 72 ч

и 7 дней и характеризуются пограничной досто-

верностью через 35 дней; р=0,057. Гирудин при-

знали как средство для лечения пациентов с ге-

парининдуцированной тромбоцитопенией, но

ни один из гирудинов до этого времени не полу-

чил официального разрешения для лечения при

острых коронарных синдромах.

Эффективность еще одного прямого инги-

битора тромбина — бивалирудина в сравнении

с нефракционированным гепарином изучали

у больных, которым проводили перкутанное ко-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 2

ОСТРЫЙ КОРОНАРНЫЙ СИНДРОМ...

_________________________________

609

ронарное вмешательство. Исследователи выяви-

ли достоверно меньшую частоту значительных

кардиальных осложнений (смерть, ИМ, повтор-

ные реваскуляризации) в группе бивалирудина

(6,2% против 7,9%; р<0,039) и частоту кровоте-

чений (3,5 и 9,3% соответственно; р<0,001) на

7-й день исследования. Таким образом, бивали-

рудин рассматривается как альтернативная ур-

гентная антикоагулянтная терапия при проведе-

нии перкутанного коронарного вмешательства.

В исследовании ACUITY (Acute Catheterization

and Urgent Intervention Triage Strategy) сравни-

вали эффективность 3 медикаментозных стра-

тегий у больных с острым коронарным синдро-

мом среднего и высокого риска, у большинства

из которых проведено перкутанное коронарное

вмешательство (56,3%) и шунтирование (11,1%).

На 30-й день сравнивали частоту значительных

коронарных событий (смерти от любой при-

чины, ИМ или внеплановой реваскуляризации

вследствие повторной ишемии) и частоту кро-

вотечений на фоне применения нефракциони-

рованного гепарина или низкомолекулярных

гепаринов в сочетании с ингибиторами гли-

копротеиновых рецепторов IIb/IIIa (1-я груп-

па — 4603 больных); бивалирудин в сочетании

с ингибиторами гликопротеиновых рецепторов

IIb/IIIa (2-я группа — 4604 больных); только би-

валирудин (4612 больных). Не выявлено разницы

в частоте кардиальных осложнений во всех трех

группах, но частота кровотечений была меньше у

больных, получавших бивалирудин, в сравнении

с 1-й группой (3,0% против 5,7%; р<0,001).

АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К

Несмотря на то что в небольших исследованиях

сочетание антагонистов витамина К с ацетилсали-

циловой кислотой давало выигрыш в частоте кар-

диальных конечных точек, повышенная частота

кровотечений перекрывала этот положительный

эффект, а учитывая довольно удачную комбина-

цию (ацетилсалициловая кислота + клопидогрел),

антагонисты витамина К в стандартных ситуациях

не используются и могут рассматриваться в каче-

стве терапии при фибрилляции предсердий.

КОРРЕКЦИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ

АНТИТРОМБИНОВОЙ ТЕРАПИИ,

СВЯЗАННЫХ С КРОВОТЕЧЕНИЯМИ

При незначительных кровотечениях обычно

достаточно прекратить введение антитромби-

новых средств. При выраженных кровотечени-

ях, в частности рвоте кровью, мелене или вну-

тричерепных геморагиях, необходимым может

оказаться введение антагонистов гепарина, что

обусловливает повышение риска рикошетного

тромботического феномена. Антикоагулянтные

и геморагические эффекты нефракционирован-

ного гепарина корригируются протамина суль-

фатом в эквимолярной концентрации. Прота-

мин нейтрализует активность антифактора IIа,

но лишь частично нейтрализует антифактор Ха

низкомолекулярного гепарина.

Таким образом, рекомендации по применению

антикоагулянтов следующие:

• Антикоагулянты рекомендуются всем па-

циентам с острым коронарным синдромом в до-

полнение к антитромбоцитарной терапии (IA).

• Антикоагулянты выбирают в соответствии

с определенным риском развития кровотечения и

ишемических событий (IB). Показаны такие ан-

тикоагулянты, как нефракционированный гепа-

рин, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс,

бивалирудин. Выбор зависит от выбранной стра-

тегии — ургентной инвазивной, ранней инвазивной

или консервативной (IB).

• В случае ургентной инвазивной стратегии не-

фракционированный гепарин (IC) или эноксапарин

(IIaB), или бивалирудин (IB) следует назначить не-

медленно.

• При отсутствии ургентной ситуации и на-

личии времени для выбора стратегии лечения реко-

мендуется назначение фондапаринукса как имею-

щего лучший профиль эффективность/безопас-

ность (IA). Эноксапарин демонстрирует менее

предпочтительное соотношение безопасность/

эффективность (IIaB).

• При инвазивных вмешательствах введение

нефракционированного гепарина (IC), эноксапари-

на (IIaB) или бивалирудина (IB) необходимо про-

должать во время проведения процедуры.

• Введение антикоагулянтов должно быть

остановлено в течение 24 ч после инвазивной про-

цедуры (IIaC). При консервативной стратегии

введение фондапарина, эноксапарина или другого

низкомолекулярного гепарина может продолжать-

ся до выписки из госпиталя (IB).

АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА

В понимании стратегии антитромбоцитарной

терапии важно знать, что в сутки вырабатывается

приблизительно 10

тромбоцитов в физиологи-

ческих условиях, при необходимости интенсив-

ность выработки может увеличиться в 10 раз.

Продолжительность жизни тромбоцитов со-

ставляет приблизительно 10 дней. Таким обра-

зом, тромбоциты — безъядерные клетки крови,

которые обеспечивают оборотный источник хе-