Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

570

______________________________________

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Рис. 1.31. Влияние времени назначения блокаторов

β-адренорецепторов у больных с острым ИМ

Нитраты

Метаанализ 10 исследований с ранним вну-

тривенным введением нитратов, выполненным

у 2041 пациента, выявил достоверное уменьше-

ние летальности приблизительно на ⅓. Анализ

результатов GISSI-3 у 19 394 больных с острым

ИМ свидетельствует, что эффективность ком-

бинации нитратов и ингибиторов АПФ от-

носительно снижения случаев смерти и ише-

мических осложнений превосходит таковую

для каждого из этих препаратов в отдельности

(рис. 1.32).

Рис. 1.32. Снижение кардиальной летальности при

совместном применении нитратов и ин-

гибиторов АПФ у больных с острым ИМ

При рутинном назначении нитратов не от-

мечали достоверного уменьшения летальности.

В исследовании ISIS-4 пероральный изосорби-

да мононитрат назначали с начала заболевания

в течение 1 мес, доказательства эффективности

препарата не получены. В исследовании ESPRIM

(1994) также не доказана польза применения мол-

сидомина, донора оксида азота. Следовательно,

внутривенное применение нитратов показано при

наличии болевого синдрома, острой СН, в отдель-

ных случаях — для коррекции АГ. Доказано, что

внутривенное введение нитратов может способ-

ствовать ограничению зоны некроза (рис. 1.33).

Рис. 1.33. Эффект внутривенной инфузии нитро-

глицерина по ограничению зоны некроза

у больных с острым ИМ

Применение форм нитратов внутривенно по-

зволяет предотвращать дилатацию полости ЛЖ,

развитие ишемических осложнений инфаркта

и снижать внутригоспитальную летальность

(рис.1.34).

Рис. 1.34. Эффекты внутривенной инфузии нитро-

глицерина у больных с острым ИМ

Таким образом, пероральные нитраты следует

назначать больным для лечения и профилактики

дисфункции ЛЖ в сочетании с ингибиторами

АПФ. Кроме того, есть данные, свидетельствую-

щие о том, что нитроглицерин способен пода-

влять адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Аденозин

В настоящее время отсутствуют данные от-

носительно выраженного позитивного эффекта

аденозина на клиническое течение острого ИМ.

В рандомизированных исследованиях AMISTAD

и AMISTAD II получены данные, свидетельству-

ющие об уменьшении размера инфаркта (по дан-

ным позитронно-эмиссионной томографии) у

больных с острым ИМ, которые в острый период

заболевания получали терапию аденозином. До-

стоверной информации о влиянии такой терапии

на прогноз исследователи не получили вслед-

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

______________________________________

571

ствие недостаточного количества пациентов. Но

полученную в исследовании ATTACC тенденцию

к снижению кардиоваскулярной смертности в

течение 1 года у больных с острым ИМ передней

локализации после назначения аденозина в виде

инфузии (10 мкг/кг/мин в течение 6 ч в первые

часы острого ИМ) следует подтвердить проведе-

нием рандомизированных исследований с при-

влечением большего количества больных для

выяснения вопроса относительно возможности

рутинного использования аденозина в качестве

адъювантной терапии при остром ИМ передней

локализации.

Антагонисты кальция

Метаанализ исследований с применением ан-

тагонистов кальция при остром ИМ выявил от-

рицательную тенденцию в плане их влияния на

кратко- и долгосрочный прогноз. Для использо-

вания антагонистов кальция (особенно коротко-

го действия) с профилактической целью в острой

фазе ИМ нет оснований.

Ингибиторы AПФ

Установлено, что ингибиторы АПФ следует

назначать пациентам со сниженной ФВ или про-

явлениями СН в ранней фазе заболевания. В ис-

следованиях GISSI-3, ISIS-4, FAMIS применение

ингибиторов АПФ с первого дня заболевания не-

значительно, но достоверно уменьшало леталь-

ность в течение следующих 4–6 недель. Впрочем,

в исследовании CONSENSUS II благоприятного

влияния эналаприлата на течение острого ИМ

не выявлено. Очевидно, это обусловлено либо

случайными факторами, либо ранним введением

препарата внутривенно в большой дозе, приво-

дящей к артериальной гипотензии.

Систематический анализ исследований эф-

фективности ингибиторов АПФ в ранний пе-

риод ИМ указывает на безопасность и хорошую

переносимость этих препаратов в умеренных до-

зах (табл. 1.14). Их прием ассоциируют с неболь-

шим, но достоверным уменьшением летальности

после 30 дней от начала заболевания, причем в

основном благоприятный эффект достигают в

течение первой недели. В настоящее время су-

ществует общее согласие относительно начала

применения ингибиторов АПФ в острый период

ИМ больным с дисфункцией ЛЖ, наличием СН,

сахарного диабета, АГ, с передней локализацией

инфаркта, при отсутствии противопоказаний.

В многоцентровых исследованиях (SAVE,

AIRE, TRACE, SMILE, CCS-1, CATS, ISIS-4,

GISSI-3) отмечено снижение летальности в го-

спитальном периоде острого ИМ и увеличение

выживаемости в отдаленные сроки заболевания.

Ингибиторы АПФ используют с целью профи-

лактики ремоделирования ЛЖ, развития и про-

грессирования СН.

В то же время, несмотря на многочисленные

исследования, посвященные применению пре-

паратов этой группы у больных с острым ИМ, в

данный момент остается открытым вопрос о це-

лесообразности применения ингибиторов АПФ в

первые часы развития ИМ, поскольку большин-

ство крупных исследований оценивали эффек-

тивность назначения ингибиторов АПФ в сроки

между 24–72 ч от начала развития заболевания

(рис. 1.35). Следует учесть тот факт, что в первые

часы заболевания эти препараты могут вызывать

гипотензию с возможным усугублением наруше-

ния коронарной перфузии.

Каптоприл является одним из первых препа-

ратов, разработанных для модификации актив-

ности РААС. Исторически роль данного каскада

состоит в быстрых адаптивных реакциях, регу-

лирующих взаимоотношения между сердечно-

сосудистой системой и жизненно важными ор-

ганами при внезапных стрессах и повреждении.

Однако при хронической стимуляции РААС

происходят длительные и малообратимые рас-

стройства ее регуляции. Причем поскольку «раз-

Таблица 1.14

Дозирование ингибиторов АПФ после ИМ в контролируемых исследованиях

Исследование,

препарат

Начальная доза Целевая доза

CONSENSUS II,

эналаприл

Эналаприлат 1 мг внутривенно, дальше 2–5 мг 2 раза в

сутки с увеличением до 20 мг при хорошей переносимости

До 20 мг

GISSI-3, лизиноприл 5 мг До 10 мг

ISIS-4, каптоприл 6,25 мг; через 2 ч — 12,5 мг, через 10–12 ч — 25 мг До 50 мг 2 раза в сутки

CHINESE, каптоприл 6,25 мг; через 2 ч — 12,5 мг До 12,5 мг 3 раза в сутки

SMILE, зофеноприл 7,5 мг; повторно через 12 ч, при хорошей переносимо-

сти — удвоение дозы

До 30 мг 2 раза в сутки

AIRE, рамиприл 2,5 мг 2 раза в сутки, увеличение до 5 мг 2 раза в сутки До 5 мг 2 раза в сутки

SAVE, каптоприл 6,25 мг; при хорошей переносимости — до 25 мг 3 раза

в сутки

До 50 мг 3 раза в сутки

TRACE, трандолаприл 0,5 мг До 4 мг

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

572

______________________________________

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

балансировке» подвергаются как эндокринная

(внутрисосудистая), так и тканевые РААС, со-

ответственно и последствия данных нарушений

могут быть весьма разнообразны. К таким по-

следствиям можно отнести стойкое увеличение

периферического сосудистого сопротивления,

фиброз и гипертрофию миокарда, нарушение

функции эндотелия и снижение фибринолити-

ческих свойств крови.

Рис. 1.35. Применение ингибиторов АПФ у больных

с острым ИМ

Терапевтические задачи, которые можно ста-

вить перед ингибиторами АПФ в острейшей фазе

ИМ, касаются влияния на функцию эндотелия,

фибринолитический баланс, а также на состояние

тромбоцитарного звена гемостаза. С учетом ука-

занных выше механизмов регуляции сосудистого

тонуса, тромбообразования и аутогенного фибри-

нолиза быстрая блокада эндокринной РААС в

острейшей фазе ИМ, препятствующая разруше-

нию брадикинина, способна не только вызвать

брадикинин-опосредованную вазодилатацию ко-

ронарных артерий, но и облегчить лизис тромба,

вызвавшего данный инфаркт, а также способство-

вать предотвращению ранней тромботической ре-

окклюзии коронарного сосуда, включая реперфу-

зионные микрососудистые тромбоэмболические

осложнения. Результаты исследования HEART

дали клиническое подтверждение этой гипотезе. В

частности, рамиприл, назначенный в первые 24 ч

острого ИМ, привел к существенному (p <0,02)

снижению активности PAI-1 к концу второй неде-

ли инфаркта. Интересно, что как в данном иссле-

довании, так и в исследованиях с лизиноприлом

у больных с АГ и у пациентов пожилого возраста

этот эффект ингибиторов АПФ не был связан с

их гипотензивным действием. Исследование эф-

фекта ингибирования АПФ при помощи инфу-

зии эналаприлата (5 мкг/мин) на вазодилатацию

и фибринолитический баланс плазмы проведено

Pretorius и соавторами. В данной работе показа-

но значительное увеличение концентрации tPA

в плазме крови на фоне инфузии эналаприлата.

Эналаприлат потенцировал эффекты экзогенного

брадикинина как на вазодилатацию, так и на уве-

личение концентрации tPA. Примечательно, что в

исследовании изучено также влияние специфиче-

ской блокады брадикининовых рецепторов пре-

паратом HOE 140 на вышеописанные эффекты

брадикинина. В результате получено блокирова-

ние эффектов как эндогенного, так и экзогенного

брадикинина на вазодилатацию и фибринолити-

ческий баланс плазмы крови, причем даже тера-

пия эналаприлатом не приводила к сдвигам фи-

бринолитического баланса и вазодилатации.

По поводу лабораторной верификации эф-

фекта ингибиторов АПФ на фибринолиз утверж-

дают, что описанное влияние на концентрацию

tPA и PAI-1 отмечено для различных ингибито-

ров АПФ, что дает основания предполагать на-

личие «классового» эффекта ингибиторов АПФ

на фибринолиз. В указанном аспекте каптоприл

является самым быстродействующим ингибито-

ром АПФ, водорастворимость которого предпо-

лагает более активное его блокирующее влияние

именно на внутрисосудистую РААС. Кроме того,

по частоте клинических проявлений повышен-

ного уровня брадикинина в крови («брадикини-

новый» кашель, гипотензия) каптоприл превос-

ходит практически все известные представители

этого класса препаратов.

В отношении дополнительных положитель-

ных механизмов блокады АПФ в острейшей фазе

ИМ при помощи каптоприла также отмечают

следующее: данный препарат является одним

из немногих ингибиторов АПФ, содержащих в

своей структуре свободную SH-группу. Обще-

известен тот факт, что долговременный вазо-

дилатирующий эффект экзогенных нитратов

обеспечивается их превращением в длительно-

живущие доноры NO–S-нитрозотиолы, устой-

чивые к оксидативной инактивации супероксид-

анионом. Истощение в плазме крови молекул,

содержащих вакантные тиоловые (SH) группы

(L-аргинин, метионин), приводит к развитию

так называемой толерантности к нитратам I типа

и, как следствие этого, к снижению их вазодила-

тирующего и антиангинального эффектов. При

этом толерантность развивается как к экзогенно-

му, так и к эндогенному NO, так как механизмы

накопления и трансформации нитрозотиолов

происходят по одному биохимическому каскаду.

Снижение уровня свободного NO в плазме крови

происходит путем превращения его супероксид-

анионом в неактивный пероксинитрит. В данном

случае каптоприл оказывает двоякое действие:

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

______________________________________

573

во-первых, может выступать в качестве донатора

сульфгидрильных групп и стимулировать не толь-

ко брадикинин-опосредованную, но и нитрат-

опосредованную вазодилатацию. Кроме того,

каптоприл блокирует опосредованную ангио-

тензином II активацию мембранной NAD(P)H

оксидазы и, следовательно, снижает продукцию

супероксид-аниона. Таким образом, стимулируя

повышение в крови уровня оксида азота (NO)

путем повышения его продукции и снижения его

инактивации, каптоприл тем самым потенцирует

и другие кратковременные системные эффекты

NO — ингибирование АДФ-зависимой адгезии

и агрегации тромбоцитов, ингибирование ад-

гезии тромбоцитов к эндотелию путем блокады

дегрануляции тромбоцитов. Это положение под-

тверждено при изучении эффектов каптоприла

на агрегацию и адгезию тромбоцитов в ранний

постинфарктный период.

Еще один возможный механизм позитивно-

го влияния блокады АПФ на течение острейшей

фазы ИМ заключается в следующем. Являясь

мембранной кининазой II, АПФ катализирует

деградацию многих макромолекул, к которым,

в частности, относят энкефалины и бета-нео-

эндорфин. Предотвращением распада этих ве-

ществ также отчасти можно объяснить получен-

ное в некоторых исследованиях снижение часто-

ты рецидивирующего или пролонгированного

ангинозного статуса в острой фазе ИМ на фоне

лечения каптоприлом.

Тем не менее группа ингибиторов АПФ не-

однородна, состоит из препаратов липофильных

и гидрофильных, с наличием сульфгидрильных

групп короткого и длительного действия. При-

менение большинства ингибиторов АПФ дока-

зало их клиническую эффективность при остром

ИМ по сравнению с плацебо. Однако полномас-

штабного сравнения эффективности различных

ингибиторов АПФ до настоящего времени не

проводили. Результаты проведенного исследова-

ния (SMILE-2) прямого сравнения лизиноприла

и нового представителя липофильных ингиби-

торов АПФ — зофеноприла свидетельствуют о

сопоставимой эффективности обоих препаратов

в предотвращении кардиальных событий в пост-

инфарктный период. Это лишний раз доказы-

вает, что данные метаанализов, в которых срав-

нивают эффективность различных ингибиторов

АПФ в разных исследованиях (и у разных катего-

рий пациентов), не могут заменить информации,

получаемой при прямом сравнении этих препа-

ратов в одном исследовании.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II первого

типа

Результаты многочисленных исследований

по применению ингибиторов АПФ при остром

ИМ показали достоверное снижение летально-

сти в госпитальный период ИМ и увеличение

выживаемости в отдаленные сроки заболевания.

Однако несмотря на столь высокую эффектив-

ность ингибиторов АПФ при остром ИМ, в на-

стоящее время систематизированы сведения о

возможных ограничениях при использовании

данной группы препаратов. При этом отмечены

выраженный сухой кашель (брадикининовый

эффект), гипотензия, требующие отмены пре-

парата. У большинства представителей класса

ингибиторов АПФ выявлен феномен снижения

эффективности действия препарата.

Снижению эффективности ингибиторов АПФ

способствует активация АПФ-независимого пути

трансфор мации АІ в АІІ через химазы, CAGE

(chymostatin — sensitive angiotensin II — generating

enzyme), катепсин G. Образование АІІ возмож-

но непосредственно из ангиотен зиногена, в об-

ход стадии образования АІ (тканевый активатор

плазминогена, катепсин G, тонин). Блокаторы

рецепторов ангиотензина II (БРА) первого типа,

действие которых не зависит от пути превраще-

ния ангиотензина II, блокируя его эффекты на

уровне рецепторов, одинаково влияют на си-

стемные эффекты и тканевые.

Ряд исследователей оценивал эффективность

блокаторов рецепторов ангиотензина II при

остром ИМ. В пилотных исследованиях блока-

торы рецепторов ангиотензина II определены

как препараты, не уступающие ингибиторам

АПФ. Вместе с тем по результатам исследования

OPTIMAAL (The Optimal Therapy in Myocardial

Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan),

которое оценивало эффективность применения

лозартана по сравнению с каптоприлом, не вы-

явлены преимущества блокаторов рецепторов

ангиотензина II перед ингибиторами АПФ. В на-

стоящее время проведено другое многоцентро-

вое исследование VALsartan In Acute myocardial

iNfarcTion (VALIANT), в котором для лечения

14 500 больных с высокой степенью риска после

перенесенного острого ИМ применяли валь-

зартан, каптоприл и их комбинацию. В данном

исследовании доказана равная эффективность

вальзартана и каптоприла при отсутствии допол-

нительного эффекта комбинированного при-

менения этих групп препаратов. Противоречи-

вость результатов исследований как при остром

ИМ, так и при СН только поддерживает интерес

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

574

______________________________________

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

к изучению эффективности ингибиторов АПФ,

блокаторов рецепторов ангиотензина II, а так-

же их комбинаций. Кроме того, нет убедитель-

ных данных об одинаковой эффективности всех

представителей класса блокаторов рецепторов

ангиотензина II у больных с острым ИМ. По-

казанием к назначению блокаторов рецепторов

ангиотензина II остается непереносимость инги-

биторов АПФ.

Несмотря на то что во многих проведенных

ранее исследованиях как при СН, так и при

остром ИМ не было получено данных о преиму-

ществе блокаторов рецепторов ангиотензина II

над ингибиторами АПФ, изыскания в данной

области не остановлены.

Результаты последних исследований у нормо-

тоников и пациентов с метаболическим синдро-

мом свидетельствуют, что антагонисты рецепто-

ров ангиотензина II первого типа, вызывающие

повышение в крови его концентрации по меха-

низму обратной связи, относительно описанных

функций эндотелия производят эффект, отлич-

ный от эффекта ингибиторов АПФ. Антагони-

сты рецепторов ангиотензина II первого типа

снижают уровень активности tPA, снижая при

этом уровень PAI-1 значительно меньше, чем

ингибиторы АПФ, причем для этих препаратов

отмечена нивелировка эффекта на уровень PAI-1

при длительном назначении. Более того, некото-

рые исследователи отмечают отсутствие влияния

антагонистов рецепторов к ангиотензину II пер-

вого типа на уровень PAI-1 или даже некоторое

повышение уровня PAI-1 в ответ на блокаду ан-

гиотензиновых рецепторов первого типа. Одним

из возможных объяснений того, что, по данным

большинства исследований, блокада этих рецеп-

торов не приводит к значительному повышению

уровня PAI-1, является неоднозначность воздей-

ствия ангиотензина II на уровень антифибри-

нолитического агента. Кроме вышеописанной

прямой стимуляции эндотелиальной выработки

PAI-1, ангиотензин II стимулирует также ангио-

тензиновые рецепторы второго типа, что при-

водит к опосредованному увеличению выработ-

ки брадикинина и NO. Исследование Bouchie

и соавторов показало, что оксид азота наряду с

натрийуретическими факторами блокирует экс-

прессию PAI-1 в эндотелии. Тем не менее, исходя

из результатов вышеприведенных исследований,

положительный эффект стимуляции ангиотен-

зином II рецепторов второго типа частично ни-

велируется его опосредованным блокирующим

действием на фибринолиз.

Магний

Метаанализ исследований эффективности

препаратов магния при остром ИМ позволял сде-

лать вывод о достоверности их эффекта. Однако

осуществленное позднее исследование ISIS-4 не

подтвердило этого, хотя существовали разногла-

сия относительно недостаточной дозы магния в

этом исследовании. Недавно опубликованные

результаты большого исследования MAGIC под-

твердили отсутствие благоприятного влияния

рутинного назначения солей магния у больных

с острым ИМ. Однако внутривенное введение

солей магния может быть применено у больных

с удлинением интервала Q–T и наличием поли-

морфных желудочковых тахикардий. Соли маг-

ния противопоказаны при сердечных блокадах

или ухудшении функционирования почек.

Препараты с мембранопротекторными

свойствами

Различные патологические процессы, разви-

вающиеся в сердце при ишемии и реперфузии

(как в условиях эксперимента, так и у больных

с нестабильной стенокарией или острым ИМ),

принимают участие в повреждении мембранных

структур кардиомиоцитов. Среди них принципи-

альное значение имеют увеличение образования

свободных радикалов, перекисное окисление

липидов, кальциевая перегрузка, воспаление,

ацидоз, угнетение антиоксидантной системы

организма. Эти процессы не являются взаимо-

исключающими и действуют синергически, до-

полняя друг друга. Главная цель мероприятий,

направленных на защиту мембранных систем

кардиомиоцитов, — снизить степень их повреж-

дения, препятствуя переходу обратимых измене-

ний в необратимые. На этой концепции базиру-

ется использование мембранопротекторов.

Мембранопротекторы оказывают комплекс-

ное воздействие на миокард, способствующее

ограничению ишемического и реперфузионного

повреждения. Однако по преимущественному

влиянию на одно из звеньев патологического

процесса препараты можно условно разделить на

несколько групп:

1) инактивирующие свободные радикалы и

процессы перекисного окисления липидов (при-

родные и синтетические антиоксиданты);

2) снижающие образование прооксидантных

факторов путем воздействия на источники их об-

разования (блокаторы β-адренорецепторов, ин-

гибиторы липоксигеназ);

3) оптимизирующие метаболические процес-

сы кардиомиоцитов (убихинон, триметазидин);

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

______________________________________

575

4) стабилизирующие мембраны кардиомио-

цитов (экзогенный фосфокреатин, фосфатидил-

холин, прогестерон, глюкокортикоиды);

5) повышающие активность и мощность ан-

тиоксидантных ферментов (силимарин, селенит

натрия, препараты супероксиддисмутазы).

Триметазидин

В последние годы получены данные об эф-

фективности применения триметазидина, ко-

торый оказывает прямое защитное действие на

клетку без влияния на гемодинамику. В терапев-

тических концентрациях триметазидин ускоряет

восстановление энергетических запасов клетки

изолированного сердца крысы во время репер-

фузии, способствует сохранению нормального

уровня АТФ. Защитное действие триметазидина

на функцию митохондрий доказано в опытах на

изолированном перфузируемом сердце крысы,

подвергнутом ишемии и реперфузии. Препарат

уменьшал вызванное кальциевой перегрузкой

угнетение окислительного фосфорилирования

АДФ путем влияния гидролитической формы ми-

тохондриальной АТФазы, ингибируя движение

ионов водорода через мембрану митохондрий.

Механизм действия триметазидина заклю-

чается в ингибировании фермента β-окисления

жирных кислот — 3-кетоацил-КоА-тиолазы, что

облегчает течение аэробного окисления глюко-

зы и обеспечивает лучшее использование оста-

точного кислорода ишемизированной клеткой.

Триметазидин способствует внутриклеточному

поддержанию синтеза АТФ, улучшению обме-

на фосфолипидов клеточных мембран, умень-

шению тканевого ацидоза, предупреждению

кальциевой перегрузки и поддержанию сокра-

тительной функции миокарда. Это отражено в

результатах экспериментальных и клинических

исследований при острой ишемии и реперфу-

зии миокарда. В опытах in vitro триметазидин

ингибировал агрегацию тромбоцитов, стимули-

руемую тромбином, коллагеном, арахидоновой

кислотой, кальциевым ионофором и АДФ, а в

опытах in vivo препятствовал росту внутрикоро-

нарного тромбоцитарного тромба. Установлено,

что триметазидин меняет текучесть наружного

слоя плазматической мембраны тромбоцитов

и эритроцитов человека. Кроме того, выявлено

уменьшение инфильтрации нейтрофилами зоны

риска при введении триметазидина за 30 мин до

лигирования коронарной артерии, что способ-

ствует ограничению окончательной зоны не-

кроза. Данный механизм частично объясняет

отмечаемое уменьшение размера зоны некроза

при экспериментальной региональной ишемии

миокарда под влиянием триметазидина. В экс-

периментальных исследованиях на сердце кро-

лика отмечено значительное уменьшение вы-

хода КФК из кардиомиоцитов и ограничение

размеров ИМ, преимущественно за счет воздей-

ствия на «зону риска». На изолированном сердце

крысы добавление к перфузируемому раствору

триметазидина приводило к уменьшению дис-

функции ЛЖ и улучшению постишемического

восстановления сократительной способности

миокарда, позволяло предотвратить вызываемые

ишемией нарушения электрофизиологических

свойств кардиомиоцитов.

Вышеизложенные результаты эксперимен-

тальных исследований подтверждают теорети-

ческие обоснования необходимости примене-

ния триметазидина в клинической практике.

Препарат широко исследовали при назначении

у больных с хронической ИБС (рекомендован

Европейским обществом кардиологов). При

проведении ЧТКА у больных с острым ИМ вну-

тривенное болюсное введение триметазидина с

последующим внутривенным капельным введе-

нием препарата в течение 48 ч приводило к более

быстрому снижению сегмента ST до изолинии и

препятствовало его реэлевации, что связывают с

более ранней реперфузией миокарда и уменьше-

нием реперфузионных повреждений.

Получены данные о влиянии триметазидина

на вегетативную нервную систему. Birand и со-

авторы установили, что предварительный прием

триметазидина способствует уменьшению тонуса

симпатического и увеличению тонуса вагусного

отдела вегетативной нервной системы при прове-

дении ЧТКА у больных с ИБС. В то же время об-

наружено, что применение триметазидина в ран-

ний период острого ИМ приводит к повышению

тонуса парасимпатической нервной системы и не

влияет на выявление ППЖ (неинвазивный мар-

кер электрической нестабильности миокарда).

При назначении препарата достоверно увели-

чивается ФВ ЛЖ у больных с СН, развившейся

после ИМ. Нами проведены исследования по

раннему назначению таблетированной формы

триметазидина у больных с острым ИМ. На фоне

терапии триметазидином реже возникали угро-

жающие жизни аритмии, AV-блокады, выявлено

уменьшение массы некротизированного мио-

карда (по данным неинвазивных маркеров —

сокращением времени нормализации активности

МБ-КФК в сыворотке крови), что способствова-

ло предупреждению развития ранней дилатации

полости ЛЖ.

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

576

______________________________________

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Несмотря на результаты исследования

EMIP-FR, опубликованные в 2000 г., где показа-

но преимущество внутривенного введения три-

метазидина только у больных без вмешательств

по реваскуляризации миокарда, теоретические

обоснования и проведенные пилотные иссле-

дования дают основания для назначения мета-

болически активного препарата триметазидина

не только при лечении больных со стабильной

стенокардией, но и при реваскуляризационных

вмешательствах и развитии острого ИМ.

Кверцетин

Научно-исследовательские работы последне-

го времени показали, что в основе патологиче-

ских процессов в сердце лежит нарушение функ-

ционирования мембран клеток. Это такие мем-

бранные механизмы, как активация фосфолипаз

и оксигеназ, образование свободных радикалов,

активация перекисного окисления липидов.

Особую роль играет активация липоксигеназ

и образование ее производных (лейкотриенов

LТС4–LТЕ4, LТВ4, липоксинов), которые сужа-

ют коронарные сосуды, оказывают аритмоген-

ный эффект, проагрегантное действие. Поэтому

торможение активности липоксигеназ являет-

ся важным направлением в лечении больных с

острым ИМ.

В последние годы ведут интенсивные иссле-

дования ингибиторов липоксигеназ. Многие

препараты этой группы, обладая рядом положи-

тельных свойств, имеют множество побочных

эффектов, применение их в клинической прак-

тике невозможно. Наиболее перспективным

представителем ингибиторов липоксигеназ яв-

ляется биофлавоноид кверцетин, воздействую-

щий на активность ферментов, принимающих

участие в деградации фосфолипидов (фосфоли-

паза, липоксигеназа, ЦОГ), ферментов, кото-

рые принимают участие в свободнорадикальных

процессах, ферментов продукции оксида азота,

протеинкиназы и др. Кверцетин предотвращает

увеличение внутриклеточного Са

в тромбоци-

тах и тормозит их аггрегацию, то есть тормозит

процессы тромбогенеза. К основным положи-

тельным чертам препарата относят его вазодила-

таторное действие, которое частично опосредо-

вано улучшением биодоступности оксида азота.

Большой интерес представляют исследования по

изучению антиоксидантной активности флаво-

ноидных веществ, мембранозащитные свойства

которых проявляются в способности инактиви-

ровать свободные радикалы, ингибировать обра-

зование супероксид-радикала и гидроксильных

радикалов, увеличивать эффективность фермен-

тативной антиоксидантной защиты, стабилизи-

ровать структуру клеточной мембраны.

Результаты экспериментальных и клинических

исследований свидетельствуют, что лекарствен-

ные формы кверцетина уменьшают реперфузион-

ные нарушения коллатерального кровообраще-

ния в сердце, предупреждают феномен невос-

становления кровотока (no-reﬂ ow) в коронарных

сосудах, улучшают гемодинамику, уменьшают

объем некротизированного миокарда и оказыва-

ют противоаритмическое действие [1].

Ингибирующее влияние кверцетина на про-

цессы перекисного окисления липидов было экс-

периментально и клинически подтверждено при

изучении его защитного действия на миокард

при ишемии. Препарат, ограничивая накопле-

ние продуктов перекисного окисления липидов,

предохраняет от окисления аскорбиновую кис-

лоту и адреналин, продолжительное окисление

которых способно активизировать перекисное

окисление липидов.

Существенным недостатком кверцетина была

нерастворимость в воде, то есть низкая биоло-

гическая доступность. С разработкой первой в

мире водорастворимой формы кверцетина прин-

ципиально расширились возможности приме-

нения его в неотложной кардиологии, а именно

при остром ИМ.

Кверцетин — агликон флавоноидного гли-

козида рутина. При остром ИМ кверцетин мо-

жет быть применен во всех трех формах: в виде

таблеток, гранул кверцетина и раствора для

внутривенного введения. Первый опыт касался

таблеток кверцетина, которые при остром ИМ

назначали с первых суток заболевания на фоне

базисного лечения, что приводило к уменьше-

нию размера зоны некроза (по данным серий-

ного определения кардиоспецифического изо-

фермента МБ-КФК), количества эпизодов боли

в первые сутки заболевания, применения нар-

котических анальгетиков с целью обезболива-

ния, AV-блокад, желудочковых экстрасистол и

эпизодов желудочковых тахиаритмий (фибрил-

ляция желудочков/желудочковая тахикардия

(ФЖ/ЖТ)). Особенностью воздействия таблеток

кверцетина на уровень гиперферментемии МБ-

КФК было отсутствие влияния на значение пика

активности фермента и уменьшение количества

повторных пиков МБ-КФК, ускорение времени

нормализации уровня фермента в крови. Госпи-

тальный период болезни при лечении кверцети-

ном характеризовался меньшим, по сравнению с

группой контроля, количеством осложнений —

клинических проявлений СН, послеинфарктной

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

______________________________________

577

стенокардии, желудочковых и наджелудочковых

аритмий. Количество больных с желудочковой

экстрасистолией в течение всего времени на-

блюдения среди больных, получающих кверце-

тин, было существенно меньше. Положительное

влияние препарата на электрическую стабиль-

ность сердца подтверждено во время проведения

программированной стимуляции желудочков

(инвазивного ЭФИ). На фоне лечения кверце-

тином желудочковую тахикардию (как главную

детерминанту риска внезапной смерти в постин-

фарктный период) отмечали на 60% реже, чем у

больных контрольной группы.

Это стало основой разработки нового метода

лечения острого ИМ с применением растворимой

в воде формы кверцетина. Для быстрого влияния

на поврежденный миокард во время развития

острого ИМ данную форму препарата вводили

внутривенно капельно по специальной схеме.

Раннее применение внутривенной формы кверце-

тина в комплексной терапии острого ИМ улучша-

ет клиническое течение заболевания: уменьшает

выраженность аритмического синдрома, острой

левожелудочковой недостаточности, рецидивиро-

вания болевого синдрома, частоты использования

наркотических анальгетиков. Антиаритмическое

действие корвитина может быть обусловлено как

проявлением мембранопротекторного его дей-

ствия, так и улучшением внутрисердечной гемо-

динамики, уменьшением миокардиального стрес-

са под влиянием препарата. С другой стороны,

позитивное действие растворимой формы флаво-

ноида кверцетина обусловлено его влиянием на

биологически активные регуляторные вещества

(оксид азота, лейкотриены), уменьшением про-

оксидантного стресса.

Препарат улучшает электрофизиологические

свойства миокарда и предупреждает появление

нарушений ЭКГ высокого разрешения — ППЖ,

положительно влияет на тонус и регуляторные

способности вегетативной нервной системы.

Наиболее эффективно кверцетин влияет на

величину зоны некроза и процессы ремоделиро-

вания полости ЛЖ у больных с открытой ИОКА

на фоне тромболитической терапии, при дис-

функции миокарда ЛЖ и у больных с высоким

лейкоцитозом.

Введение кверцетина до начала терапии фи-

бринолитическим агентом позволяет преодолеть

тромборезистентность и увеличить частоту река-

нализации ИОКА.

Кверцетин стабилизирует мембраны кар-

диомиоцитов путем ингибирования перекис-

ного окисления липидов. Количество диеновых

конъю гатов снижается уже через 2 ч после нача-

ла введения препарата, а максимальный эффект

наступает на 5-е сутки заболевания.

В клинических условиях доказана его спо-

собность тормозить активность липоксигеназы,

что проявляется в стойком снижении количества

лейкотриена С4 на протяжении всего периода

наблюдения, что уменьшает патологическое воз-

действие ишемии и реперфузии на миокард.

Анализ динамики изменений NO

‾ показал,

что под действием кверцетина стационарный

уровень циркулирующего метаболита оксида азо-

та по сравнению с контрольной группой значи-

тельно снижается. Это может свидетельствовать

о влиянии препарата на индукцию синтеза NO

‾

клетками крови или на изменения метаболизма

этого короткоживущего биологически активного

вещества.

Таким образом, включение кверцетина в

схему лечения больных с острым ИМ улучшает

клиническое течение заболевания, приводит к

уменьшению размера ИМ, повышает электриче-

скую стабильность сердца, имеет противовоспа-

лительное и антиоксидантное действие.

Фосфокреатинин

В настоящее время в клинической практике

уже хорошо себя зарекомендовал и достаточно

широко используется экзогенный креатинфос-

фат — синтетический аналог эндогенного ма-

кроэрга, играющего важную роль в энергообе-

спечении функций кардиомиоцитов. Под влия-

нием фосфокреатинина показано уменьшение

повреждающего воздействия ишемии на клеточ-

ную мембрану кардиомиоцитов и отсутствие их

гипоксической контрактуры при реперфузии.

Внутривенная инфузия препарата уменьшала

площадь ишемического повреждения сердеч-

ной мышцы, значительно сокращая зону от-

носительной ишемии миокарда, и приводила

к ограничению размеров некроза у кроликов с

экспериментальным ИМ. Выявлена способность

фосфокреатинина оказывать защитное действие

на ишемизированный миокард при реперфузии

за счет увеличения коллатерального кровотока,

улучшения состояния микроциркуляторного

русла и реологических свойств эритроцитов, уве-

личения их пластичности. В кровеносном русле

фосфокреатинин способствует быстрому связы-

ванию АДФ-индуктора агрегации тромбоцитов

и образованию АТФ, что является мощным ан-

тиагрегационным фактором. Это предотвращает

агрегацию тромбоцитов на поврежденной сосу-

дистой стенке и в очаге ишемического повреж-

дения. Фосфокреатинин предотвращает быстрое

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

578

______________________________________

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

образование малонового диальдегида, умень-

шает выход КФК, МБ-КФК, ЛДГ. Препарат

может оказывать антипероксидантное действие

(косвенным путем), не вызывая активации анти-

оксидантных ферментов и деградации перекиси

водорода, но оказывая влияние на субстрат пере-

кисного окисления липидов — мембранные фос-

фолипиды. Введение фосфокреатинина перед

окклюзией коронарной артерии предотвращает

накопление лизофосфоглицеридов и ряда дру-

гих продуктов деградации фосфолипидов в зоне

ишемии. В ряде работ доказано, что экзогенный

фосфокреатинин обладает антиаритмической

активностью, предотвращает развитие фибрил-

ляции желудочков в условиях эксперименталь-

ной острой ишемии миокарда.

Исследования фармакокинетики фосфокреа-

тинина показали, что внутривенное введение

препарата сопровождается быстрым исчезнове-

нием его из крови. При этом первая фаза введе-

ния характеризуется временем полувыведения

5–7 мин, а вторая фаза — около 50 мин. Внекле-

точный фосфокреатинин не может поддержи-

вать внутриклеточный энергетический метабо-

лизм ввиду низкой скорости проникновения в

клетку, но может иметь значение в сохранении

некоторых сарколеммальных пулов фосфокреа-

тинина или АТФ. Экзогенный фосфокреатинин

способен стабилизировать мембрану после при-

соединения к ее внешней поверхности без про-

никновения в клетки.

Введение фосфокреатинина больным с

острым ИМ сопровождалось ингибировани-

ем процессов перекисного окисления липидов,

снижением кортизолемии, что отражает умень-

шение органических повреждений клеточных

мембран, вызванных гипоксией и стрессом.

В ряде исследований подтверждена возмож-

ность использования фосфокреатинина в каче-

стве эффективного лекарственного средства для

лечения острого ИМ с целью ограничения зоны

некротизированного миокарда, уменьшения

частоты развития угрожающих жизни наруше-

ний ритма, СН, разрывов сердца, с возможной

тенденцией к уменьшению летальности. Было

показано, что применение фосфокреатинина

не позднее 6 ч от начала острого ИМ оказывает

мощное анти аритмическое действие как на ише-

мические, так и на реперфузионные нарушения

ритма. Основными проявлениями кардиопротек-

торного действия экзогенного фосфокреатинина

при остром ИМ считалось уменьшение объема

ишемического повреждения и повышение со-

кратительной способности сердечной мышцы.

Использование больших доз фосфокреатинина

(до 80 г/сут) вызывало значительное улучшение

клинического течения острого ИМ, осложненно-

го отеком легких и кардиогенным шоком. Данные

многоцентровых итальянских исследований по

применению фосфокреатинина при остром ИМ

показали быструю нормализацию сегмента ST и

значительное уменьшение выраженности желу-

дочковых аритмий в группе больных, получавших

фосфокреатинин, уже в течение первого часа по-

сле появления симптомов острого ИМ. Эти же

авторы отметили уменьшение степени выражен-

ности асинергии ЛЖ по данным двухмерной эхо-

кардиографии, наличие статистически значимого

уменьшения вымывания МБ-КФК, суммарной

глубины зубца Q на ЭКГ после окончания лече-

ния фосфокреатинином.

По результатам проведенных нами исследо-

ваний, у больных с острым ИМ при назначении

фосфокреатинина достоверно раньше наступала

нормализация уровня КФК и МБ-КФК, реже

регистрировались затяжные и многопиковые

формы кривых активности МБ-КФК, что приво-

дило к уменьшению массы некротизированного

повреждения миокарда и свидетельствовало о

кардиопротекторном действии препарата. Это

позволяло ограничивать процессы раннего ре-

моделирования полости ЛЖ, поддерживать си-

столическую функцию миокарда. Ограничение

зоны некроза под влиянием фосфокреатинина,

по-видимому, обеспечивается улучшением ми-

кроциркуляции, стабилизацией мембран жизне-

способных кардиомиоцитов и сохранением вну-

триклеточного пула АТФ.

Приведенные данные указывают как на пер-

спективность использования фосфокреатинина

при остром ИМ, так и на необходимость дальней-

ших исследований по выявлению места фосфо-

креатинина среди других кардиоактивных фар-

макологических препаратов. Защита ишемизиро-

ванного миокарда с помощью фосфокреатинина

может повысить эффективность лечения больных

с острым ИМ.

Липин

Основу строения мембраны, отграничиваю-

щей клетку и клеточные органеллы от окружа-

ющей среды и являющейся матриксом для по-

груженных в нее белковых молекул, составляет

липидный би слой. В условиях ишемии и репер-

фузии его функции нарушаются. В эксперимен-

тальных работах изучено разрушающее мембра-

ну действие фосфолипаз, которые преобразуют

нормальные липиды мембраны в детергирован-

ные. Поэтому вполне обоснованным является

СЕКЦИЯ 8

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

ГЛАВА 1

ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

______________________________________

579

использование фосфолипидов, главных компо-

нентов липидного бислоя, для замещения возни-

кающих дефектов, что приводит к восстановле-

нию нарушенной барьерной функции мембран

и стабилизации мембранных белков. Одним из

препаратов, способных восстанавливать функ-

циональную активность поврежденных мембран

путем введения компонентов липидного слоя,

является липин, препарат на основе природно-

го фосфатидилхолина, представляющий собой

суспензию однослойных фосфатидилхолиновых

липосом в физиологическом растворе.

В работах последних лет показано, что леци-

тиновые липосомы оказывают антиоксидантное,

антигипоксическое действие и способствуют

поддержанию энергетического метаболизма тка-

ней, находящихся в состоянии гипоксии. В усло-

виях экспериментального острого ИМ на фоне

применения липина отмечали стабилизацию

мембран кардиомиоцитов, уменьшение струк-

турных повреждений внутриклеточных органелл

и контрактурных сокращений миофибрил. При-

менение препарата способствовало уменьшению

зоны некроза и частоты развития нарушений

ритма. Эти эффекты могли бы существенно улуч-

шить клиническое течение острого ИМ, однако

на сегодня не существует достаточно убедитель-

ных доказательств клинической эффективности

использования липина у больных с острым ИМ.

Триметилгидразиния пропионат

Определенный теоретический и клиниче-

ский интерес представляет препарат триметил-

гидразиния пропионат — средство, влияющее на

метаболическое звено трансформации ишемии

клетки в ее некроз.

При ишемии гликолиз и гликогенолиз явля-

ются наиболее энергетически выгодными путями

синтеза АТФ, но утилизация ограниченного ко-

личества кислорода, поступающего в зону ише-

мии, осуществляется главным образом за счет

окисления свободных жирных кислот. Это про-

исходит вследствие увеличения их содержания в

плазме в результате усиления липолиза (стресс,

использование гепарина).

Таким образом, тесная связь функции мио-

карда и состояния энергетического обмена при

ишемии и реперфузии теоретически может обу-

словить возможность применения триметилги-

дразиния пропионата, в основе действия которо-

го лежит стимуляция окисления глюкозы путем

угнетения окисления свободных жирных кислот

в результате уменьшения их транспорта в мито-

хондриях.

По немногочисленным экспериментальным

работам триметилгидразиния пропионат способ-

ствует уменьшению массы очага некроза, оказы-

вает вазодилатирующее действие на коронарные

и периферические артерии, имеет антиишеми-

ческий эффект, уменьшает электрическую не-

стабильность миокарда.

При всем теоретическом обосновании це-

лесообразности его использования при СН и у

больных с острым ИМ на сегодня не существует

убедительных доказательств (исследований) для

его применения в клинической практике кардио-

лога (в отличие от неврологии). При этом, не-

смотря на желание ряда клиницистов рекомен-

довать препарат для назначения больным с СН и

острым ИМ, мы считаем это преждевременным.

Рекомендации по профилактической терапии

в острой фазе ИМ представлены в табл. 1.15.

Таблица 1.15

Средства базисной терапии в острой фазе ИМ

Рекомендации

Ацетилсалициловая кислота 150–25 мг

(форма без оболочки)

Пероральный бета-блокатор всем пациентам без

противопоказаний

Пероральный ингибитор АПФ на первый день за-

болевания всем пациентам без противопоказаний

Нитраты при наличии постинфарктной ишемии

или левожелудочковой недостаточности

Клопидогрел у пациентов, которым проводилась

реперфузионная терапия

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ

С ОСОБЕННЫМИ ТИПАМИ

ИНФАРКТА

Инфаркт ПЖ

Диагностика инфаркта ПЖ имеет важное

значение, поскольку это заболевание может

проявляться кардиогенным шоком, но страте-

гия лечения отличается от таковой при шоке в

результате тяжелой дисфункции ЛЖ. ИМ ПЖ

можно заподозрить при наличии специфической

клинической триады, когда гипотензию, чистые

легочные поля и повышение давления в ярем-

ных венах отмечают у пациентов с инфарктом

нижней локализации. Элевация сегмента ST в

отведении V

R позволяет заподозрить инфаркт

ПЖ; регистрацию ЭКГ в этом отведении нужно

обязательно осуществлять во всех случаях шока,

а возможно, рутинно. Появление зубцов Q и эле-

ваций сегмента ST в отведениях V

1–3

, отрицатель-

ных зубцов Т в этих отведениях также позволяет

заподозрить диагноз инфаркта ПЖ. При эхоКГ-

исследовании типичными для инфаркта ПЖ яв-