Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

430 ______________ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

• больные, принимавшие лекарственные

средства, которые вызывают сходные побочные

реакции.

Побочные реакции лекарственных средств

1. Серьезные (составляют угрозу для жизни

пациента; обусловливают потерю работоспособ-

ности; требуют увеличения периода госпитали-

зации; приводят к смерти; вызывают развитие

опухолей; вызывают врожденные аномалии).

2. Несерьезные (любая из побочных реакций,

которая не соответствует по определению «се-

рьезной»).

3. Ожидаемые (побочные реакции, характер

или тяжесть которых согласовывается с имею-

щейся информацией о лекарственных средствах,

например с инструкцией/листом-вкладышем

для медицинского применения лекарственных

средств).

4. Неожиданные (побочные реакции, характер

или тяжесть проявлений которых не согласо-

вывается с имеющейся информацией о лекар-

ственных средствах, например с инструкцией/

листом-вкладышем для медицинского примене-

ния лекар ственных средств).

Различают 3 степени тяжести течения по-

бочных реакций:

• Легкая (зуд, крапивница) — симптомы исче-

зают через 3 дня после начала применения анти-

гистаминных лекарственных средств.

• Средняя (крапивница, отек Квинке, экзема-

тозный дерматит, многоморфная эритема, лихо-

радка до 39 °С, поли- или моноартрит, токсико-

аллергический миокардит) — симптомы устраня-

ются через 4–5 дней после применения противо-

гистаминных препаратов, ГКС в средних дозах

20–40 мг.

• Тяжелая (анафилактический шок, эксфолиа-

тивный дерматит, синдром Лайелла, присоединя-

ются поражения внутренних органов, например

миокардит с расстройствами ритма, нефротиче-

ский синд ром) — все симптомы устаняются через

7–10 дней после сочетанного применения анти-

гистаминных препаратов, ГКС, адреномимети-

ческих и других лекарственных средств.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ

РЕАКЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Современному уровню знаний в большей сте-

пени соответствует классификация O.L. Wade,

L. Beely (1976), M.D. Rawlings, J.M. Thomson

(1977) в модификации R.J. Royer (1997), приня-

тая ВОЗ и используемая в работе национальных

и региональных цент ров по изучению побочных

реак ций лекарственных средств разных стран, в

том числе и в Украине (Викторов А.П. и соавт.

(ред.), 2007).

Классификация побочных реакций лекар-

ственных средств (по M.D. Rawlings,

J.M. Thomson, 1991)

• Тип A (зависит от дозы)

• Тип B (не зависит от дозы)

• Тип C (эффекты при длительном примене-

нии, синдром отмены)

• Тип D (отстроченные эффекты, тератоген-

ность)

В настоящее время приведенная классифи-

кация является наиболее удобным вариантом,

объеди няющим многие различные по своей при-

роде группы побочных реакций, осложнений

фармакотерапии, целый блок проблем лекар-

ственной токсикологии, «лекарственную бо-

лезнь» и др. Она является основой оптимальных

условий для анализа ситуаций, связанных с раз-

личными характеристиками и проявлениями по-

бочных реакций лекарственных средств, особен-

но в государствах, где система конт роля безопас-

ности лекарственных средств создана недавно

(последнее относится к Украине).

Побочные реакции, зависимые от дозы (тип А)

Обусловлены фармакологическими свой-

ствами и токсичностью самого лекарственного

сред ства или его метаболитов, прогнозируемы на

основании знаний фармакологических свойств;

возникают часто, для них характерна невысокая

летальность. Доля реакций этого типа составляет

около 75% всех побочных реакций.

Могут возникнуть при применении лекар-

ственных средств в обычных рекомендуемых

дозах, будучи связанными со следующими при-

чинами:

- избыточный терапевтический эффект (на-

пример, лечение инсулином или пероральными

гипогликемическими лекарственными средства-

ми может вызвать развитие гипогликемии);

- фармакологические побочные реакции зависят

от фармакологических свойств лекар ственных

средств (например, блокаторы β-адрено рецеп-

торов, даже селективные, могут одновременно

с гипотензивным эффектом вызывать бронхо-

спазм; блокаторы М-холинорецепторов, устра-

няя спазм гладких мышц при печеночных или

кишечных коликах, могут повышать внутриглаз-

ное давление);

- токсические побочные реакции характерны

для лекарственных средств с малой широтой те-

рапевтического действия (например сердечные

гликозиды, цитостатики, антибиотики амино-

гликозидного ряда);

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 431

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

- вторичные побочные реакции обусловлены

последствиями действия лекарственных средств

(например, антибиотики могут угнетать нор-

мальную микрофлору кишечника; ГКС могут

обусловливать развитие вторичной инфекции;

НПВП — ульцерогенного действия).

Побочные реакции, независимые от дозы

(тип В)

Чаще всего являются реакциями иммуноал-

лергической природы (например анафилакти-

ческий шок, синдром Стивенса — Джонсона),

а также некоторыми генетически детерминиро-

ванными реакциями; возникают редко, не свя-

заны с дозой лекарственных средств, часто

серьез ные, их трудно предвидеть (непредсказуе-

мые, неожиданные), для них характерна вы-

сокая летальность; составляют около 25% всех

зарегистрированных. Выявляют при всех путях

введения лекарственных средств, при наличии

чувствительности организма побочные реакции

возникают даже при применении лекарственно-

го средства в очень низкой дозе.

Побочные реакции типа В могут возникать

по следующим причинам:

- побочные реакции иммуноаллергического

генеза (крапивница, ангионевротический отек

(отек Квинке), анафилактический шок, синдром

Стивенса — Джонсона);

- побочные реакции генетически детерми-

нированные (например, дефицит глюкозо-6-

фосфат-дегидрогеназы на фоне применения та-

ких препаратов, как сульфаниламидов, ацетил-

салициловой кислоты, может вызвать гемолиз

эритроцитов. При дефиците метгемоглобинре-

дуктазы на фоне применения таких препаратов,

как прокаин, сульфаниламиды, примахин, мо-

жет развиться метгемо глобинемия).

Побочные реакции вследствие длительной те-

рапии (тип С)

Возникают, как правило, после длительной

терапии (как следствие продолжительного лече-

ния и дозы принятых лекарственных средств, а

также как следствие одного из этих факторов);

часто расцениваются как серьезные и по своей

природе зачас тую необратимы к моменту их вы-

явления; трудны для изучения и выявления, по-

скольку всегда четко определяется временной

интервал между началом лечения и их развитием

(синдром отмены, лекар ственная зависимость,

кумулятивные эффекты и эффекты подавления

выработки гормонов, толерантность); возника-

ют в результате ослабления или прекращения

действия адаптивных изменений организма, по-

являющихся в условиях длительного воздействия

лекарственных средств.

Побочные реакции типа С проявляются в

виде:

- толерантности (нитраты, центральные

агонис ты α-адренорецепторов);

- синдрома отмены (ГКС, блокаторы β-адрено-

рецепторов);

- лекарственной зависимости (некоторые пси-

хотропные лекарственные средства, наркотиче-

ские анальгетики);

- кумулятивного эффекта (сердечные глико-

зиды, ингибиторы МАО);

- эффекта подавления выработки гормонов

(ГКС).

Отстроченные эффекты (тип D)

Включают канцерогенные, мутагенные, те-

ратогенные эффекты, дефекты репродуктивной

системы и другие, которые могут возникать че-

рез месяцы или годы после лечения.

Источниками информации о побочных реак-

циях являются спонтанные сообщения врачей,

провизоров и других медицинских работников,

поступающие в соответствующие национальные

(в Украине — отдел фармакологического надзора

Государственного фармакологического центра

МЗ Украины) или международные организации

(Центр международного мониторинга побочных

реакций лекарственных средств ВОЗ, г. Упсал-

ла, Швеция). Метод спонтанных сообщений яв-

ляется основным в работе национальных служб

контроля во всех странах мира. Оценка результа-

та анализа получаемой информации должна дать

ответ относительно наличия причинно-след-

ственной связи между введением лекарственного

средства и его побочными реакциями.

Подходы для установления врачом причинно-

следственной связи между введением

лекарственного средства и его побочными

реакциями

• Если между применением лекарственных

средств и возникновением побочных реакций

существует определенная последовательность

во времени, то это указывает на существующую

между ними взаимосвязь.

• Проявления побочных реакций иногда за-

висят от дозы лекарственного средства. Если

снижение дозы лекарственного средства ведет

к исчезновению побочной реакции, то такая

побочная реакция является дозозависимой, что

также свидетельствует о наличии их взаимосвя-

зи.

• На связь между побочной реакцией и при-

менением лекарственного средства может ука-

432 ______________ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

зывать исчезновение побочной реакции или

уменьшение ее проявлений при отмене лекар-

ственного сред ства, а также возникновение ана-

логичной или более выраженной побочной реак-

ции при повторном применении лекарственного

средства.

• Подтверждением взаимосвязи между по-

бочной реакцией и применением лекарственного

средства могут быть данные наблюдений других

врачей о подобных побочных реакциях при при-

менении этого же лекарственного средства.

• Отдельные фармакологические группы

лекарственных средств могут вызывать так на-

зываемые фармакологические специфические

побочные реакции, которые обусловлены меха-

низмом их действия, что также свидетельствует

о наличии взаимосвязи.

• При лечении основных заболеваний у паци-

ентов групп риска (дети, лица пожилого и стар-

ческого возраста, пациенты с сопутствующей па-

тологией, беременные, кормящие грудью) при-

менение лекарственных средств может вызвать

развитие характерных побочных реакций.

Установить причинно-следственную связь

можно различными способами. Одним из них яв-

ляется качественный метод, который предложен

Центром мониторинга побочных реакций ле-

карственных средств ВОЗ (г. Уппсала, Швеция).

В соответствии с ним причинно-следственная

связь может быть классифицирована как:

- определенная (достоверная);

- вероятная;

- возможная;

- сомнительная;

- условная;

- не подлежащая классификации (табл. 6.1).

Кроме традиционного комплекса факторов со

стороны пациента, лекарственного средства,

окружаю щей среды в последние годы появились

Таблица 6.1

Критерии определения причинно-следственной связи между клиническими проявлениями

побочной реакции и клинико-фармакологической характеристикой лекарственного средства

Степень

достоверности

Критерий

Определенная

Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушения лаборатор-

ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени)

- не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других

факторов и химических соединений

- регрессируют после отмены лекарственного средства

- возникают вновь при повторном применении лекарственного средства

Вероятная

Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор-

ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени)

- едва ли могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием дру-

гих факторов и химических соединений

- регрессируют после отмены лекарственного средства

- соответствующая реакция на повторное применение лекарственного средства неиз-

вестна, и она не является критически необходимой для определения связи

Возможная

Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор-

ных показателей:

- возникают в период применения лекарственного средства (взаимосвязаны во времени)

- могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других фак-

торов и химических соединений

- реакция после отмены лекарственного средства неясна

Сомнительная

Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лаборатор-

ных показателей:

- четко не связаны с приемом лекарственного средства

- могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других фак-

торов и химических соединений

Условная

Клинические проявления побочной реакции, которые включают нарушение лабораторных

показателей, тяжело поддаются оценке. Необходимы дополнительные данные для оценки

связи или полученная информация в это время анализируется

Не подлежит

классификации

Сообщение о подозреваемой побочной реакции нельзя оценить вследствие недостаточ-

ности информации или же ее противоречивости, причем информация не может быть

дополнена или верифицирована

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 433

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Дополнительные триггеры, влияющие

на развитие побочных реакций

и обусловливающие увеличение

их выраженности

• широкое применение фармакотерапии;

• изменение сроков экспертной оценки

регист рации новых лекарственных средств;

• одновременное выведение на рынок лекар-

ственных средств и их маркетинг во многих стра-

нах мира;

• постоянное увеличение количества гене-

рических лекарственных средств (в Украине со-

ставляют >80%);

• рост рынка безрецептурных лекарственных

средств (колеблется от 40 до 60%);

• фетишизация и мифотворчество в фарма-

котерапии (распространены как среди врачей

и других медработников, так и среди населе-

ния);

• широкое применение лекарственных

средств, приобретенных через интернет (без кон-

сультативного участия врача или фармацевта);

• распространение биологически активных

добавок (БАДов);

• ошибки врачей и медицинского персонала.

Проанализируем последнюю группу факто-

ров. Как свидетельствует международная прак-

тика, большинство побочных реакций лекар-

ственных средств связаны с врачебными ошиб-

ками. Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич (2005) назы-

вают такие

Медицинские ошибки

• неправильная диагностика, обусловившая

неверный выбор препарата для лечения;

• неиспользование предписанного диагно-

стического обследования;

• неверная интерпретация результатов обсле-

дования;

• непринятие мер после получения результа-

тов, отклоняющихся от нормы;

• использование неисправного медицинско-

го оборудования;

• осложнения при переливании крови;

• невыполнение других медицинских пред-

писаний.

По данным эпидемиологических исследо-

ваний наиболее частой врачебной ошибкой яв-

ляется неверный выбор врачом лекарственно-

го средства или его неправильное назначение.

В 56% случаев эти ошибки связаны с назначени-

ем дозы лекарственного средства без учета ин-

дивидуальных особенностей пациента, в 34% —

с неадекватной длительностью терапии, 10% —

с ошибками среднего медицинского персонала

и фармацевтическими работниками больничной

аптеки. При этом ошибки, связанные с невер-

ным назначением дозы лекарственного средства

являются потенциально предотвратимыми при

условии своевременного использования тера-

певтического лекарственного мониторинга и

принципов фармакокинетической оптимизации

терапии.

Наиболее частыми причинами возникновения

побочных реакций при применении лекарственных

средств являются следующие медицинские ошибки:

- игнорирование врачами данных анамнеза;

положений, изложенных в инструкции для меди-

цинского применения лекарственных средств;

- недостаточная информированность врачей

о многочисленных синонимах торговых наиме-

нований генерических препаратов, содержащих

одно и то же действующее вещество;

- недостаточные знания врачей о механизмах

возникновения лекарственной аллергии, в част-

ности перекрестной;

- недостаточные знания врачей о клинико-

фармакологической характеристике лекарствен-

ных средств;

- недостаточные знания врачей о механиз-

мах и особенностях клинических проявлений

послед ствий взаимодействия лекарственных

средств при их одновременном введении. Не-

смотря на то что доля медицинских ошибок

в структуре побочных реакций на 01.12.2005 г.

не превышает 0,3%, ошибки врачей, связанные

с назначением лекар ственных средств, составля-

ют 78,9%. Последнее в первую очередь связано

с отсутствием внимания к анамнезу у больных,

и лишь 21,1% случаев побочных реакций явля-

ются следствием неосведомленности пациентов.

Результаты проведенного анализа свидетель-

ствует о существовании пробелов в подготовке

специалистов разного профиля, в особенности

по клинической фармакологии, что обусловли-

вает необходимость совершенствования и реа-

лизации соответствующих образовательных про-

грамм при пред- и постдипломной подготовке

врачей.

В Украине выделяются заболевания, при ко-

торых регистрируется значительная часть побоч-

ных реакций, основу этой топ-группы состав-

ляют кардиоревматологические и кардиоваску-

лярные заболевания. Частота побочных реакций

лекар ственных средств при некоторых заболева-

ниях приведена на рис. 6.1

434 ______________ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Рис. 6.1. Частота случаев побочных реакций

лекарственных средств в Украине при

некоторых заболеваниях (Викторов А.П.

и соавт. (ред.), 2007)

В Украине с 1996 г. (со времени создания ре-

гуляторным органом Государственным фарма-

кологическим центром МЗ Украины подразде-

ления по контролю безопасности лекар ственных

средств при их медицинском применении), то

есть в реальных условиях здравоохранения, нача-

ли накапливаться данные о побочных реакциях

лекарственных средств. За этот период банк дан-

ных о зарегистрированных побочных реакциях

лекарственных средств приблизился к 20 000 со-

общений (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Динамика поступления спонтанных сооб-

щений о подозреваемых побочных реакциях

в 1996–2006 гг. в Украине

Согласно этим данным среди побочных ре-

акций лекарственных средств преобладают

несерьез ные ожидаемые побочные реакции

(80,5%). Однако наметилась тенденция к увели-

чению количества других типов побочных реак-

ций лекарственных средств (например, серьез-

ные предвиденные побочные реакции возросли

с 3,0 до 17,2%). Однако рано делать окончатель-

ные выводы.

Известно, что лекар ственные средства,

влияю щие на сердечно-сосудистую систему, яв-

ляются причиной осложнений у 2–8% больных.

В структуре побочных реакций, регистрируемых

в Украи не, по данным Государственного фарма-

кологического центра МЗ Украины по состоя-

нию на 01.03.2007 г. основные лекар ственные

средства, влияющие на сердечно-сосудистую си-

стему, занимали 18% (рис. 6.3).

Наличие огромного арсенала лекар-

ственных средств, влияющих на сердечно-

сосудистую систему, с различными клинико-

фармакологическими параметрами и препаратов,

активно применяемых в кардиологии, требует от

врача глубоких и разносторонних знаний кли-

нической фармакологии. Это позволит осущест-

влять эффективную и безопасную рациональную

индивидуальную фармакотерапию.

В настоящее время в Украине для медицин-

ского применения разрешено около 50 наимено-

ваний препаратов — блокаторов α-адрено рецеп-

торов (70,2% из них составляют лекарственные

средства, активным действующим веществом

которых является доксазозин); около 170 на-

именований блокаторов β-адрено рецеп торов

(22,4% из них составляют лекарственные сред-

ства, активным действующим веществом кото-

рых является атенолол, 17,7% — метопролол,

15,9% — бизопролол), более 120 препаратов анта-

гонистов кальция (74,2% из них представлены

дигидропиридиновыми производными, 15% —

фенилалкил аминами, 10,8% — бензодиазепина-

ми), свыше 70 наименований антиангинальных

лекарственных средств, относящихся к группе

динитратов (27,0% из них являются препарата-

ми нитроглицерина, 21,6% — изосорбида моно-

нитрата); среди около 100 диуретических лекар-

ственных средств тиазидные диуретики состав-

ляют 82,1% всей номенклатуры представителей

Рис. 6.3. Основные группы лекар ственных средств,

влияющих на сердечно-сосудистую систему,

при медицинском применении которых наи-

более часто регистрировали в Украине по-

бочные реакции в 1996–2006 гг.

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 435

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

этих препаратов, петлевые диуретики — 10,6%,

антагонис ты альдостерона — 4,2%, ингибиторы

карбоангидразы — 1,05%).

Среди топ-20 препаратов по частоте регистра-

ции побочных реакций лекарственных средств

в Украине (рис. 6.4), лекар ственные средства,

влияющие на сердечно-сосудистую систему, раз-

личных фармакологических групп составляют

25% (эналаприл, пентоксифиллин, каптоприл,

лидокаин, нифедипин).

По количеству системных нарушений со сто-

роны органов кровообращения при медицин-

ском применении в Украине кардиоваскулярные

Таблица 6.2

Системные проявления побочных реакций

при медицинском применении лекарственных

средств в Украине (1996–2006)

Системное проявление

побочных реакций

Доля, %

Аллергические реакции 59,7

Нарушения со стороны ЖКТ, в том

числе со стороны печени и желчевыво-

дящих путей

12,6

Нарушения со стороны сердечно-

сосудистой системы, в том числе ритма

сердца

9,2

Нарушения со стороны ЦНС и перифе-

рической нервной системы

7,7

Лихорадка, гипертермическая реакция,

в том числе нарушения со стороны ор-

ганов зрения, слуха и вестибулярного

аппарата

4,0

Нарушения со стороны органов дыха-

ния

3,4

Сосудистые (экстракардиальные)

нарушения

1,2

Нарушения со стороны лейкоцитарной

формулы

0,9

Нарушения со стороны мочевыводящей

системы

0,3

Нарушения со стороны опорно-

двигательного аппарата

0,2

Нарушения со стороны эндокринной

системы

0,1

Нарушения со стороны тромбоцитов

и системы свертывания крови

0,1

Феномен «ускользания эффекта» 0,1

Фармакотоксические осложнения 0,5

Рис. 6.4. Лекарственные средства — топ-20 по частоте проявлений побочных реакций

Таблица 6.3

Топ-5 фармакологических групп лекарственных

средств по частоте регистрации побочных

реакций при применении в Украине (2006)

Регион Группа препаратов

АР Крым J01 B05 M01 N02 C01

Днепропетровская обл. J01 C01 B05 N01 M01

Донецкая обл. J01 B05 M01 C04 N06

Житомирская обл. J01 M01 C04 B05 N06

Закарпатская обл. J01 B05 J04 N01 C01

Запорожская обл. J01 B05 M01 C09 C04

Киевская обл. J01 B05 N02 C04 A11

Луганская обл. J01 B05 A03 M01 C01

Львовская обл. J01 N02 B05 M01 C01

Одесская обл. J01 B05 C01 C04 J05

Полтавская обл. J01 C01 M01 B05 N02

Ровенская обл. J01 B05 N02 V08 C04

Сумская обл. J01 B05 J04 C01 C04

Тернопольская обл. J01 B05 M01 C04 N02

Хмельницкая обл. J01 C07 B05 M01 N02

Черновицкая обл. J01 N01 C04 J04 M01

Черниговская обл. J01 B05 N01 M01 C01

436 ______________ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

расстройства суммарно отмечают в 10,3% случа-

ев (табл. 6.2).

Особенности показателей здоровья населе-

ния, проживающего в каждом из регионов Укра-

ины, в значительной степени влияют на потре-

бление (назначение) тех или иных лекарствен-

ных средств. Отметим, что среди топ-5

фарма-

кологических групп лекарственных средств, при

назначении которых регистрируют побочные

реакции, практически в каждой есть кардиова-

скулярные и ревматологические лекарственные

средства (табл. 6.3).

В основном это препараты, применяемые

в кардиологии (С01), периферические вазоди-

лататоры (С04), блокаторы β-адренорецепторов

(С07), средства, действующие на РААС (С09).

Остальные группы представляют:

А11 — витамины

А03 — средства, применяющиеся при функ-

циональных нарушениях ЖКТ

J01 — антибактериальные средства для сис-

темного применения

J04 — средства, действующие на микобакте-

рии

J05 — антивирусные средства для системного

применения

В05 — кровезаменители и перфузионные рас-

творы

М01 — противовоспалительные и противо-

ревматические средства

N01 — анестетики (общие и местные)

N02 — анальгетики

N06 — психоаналептики

V08 — контрастные средства

Следует подчеркнуть, что в 1996–2006 гг.

в этот же перечень входили и антагонисты каль-

ция и некоторые метаболические препараты

(кислота никотиновая, триметилгидразиния

пропионат и др.).

Как ранее отмечали, наибольшее количество

случаев побочных реакций при применении ле-

карственных средств выявляют среди препара-

тов, назначаемых наиболее широко либо в связи

с распространенными фармакотерапевтически-

ми технологиями, либо в силу экономических

причин — материальных возможностей пациен-

та, общества и др.

Ниже приведены сравнительные данные

о час тоте регистрируемых побочных реакций

при использовании наиболее применяемых

лекар ственных средств, влияющих на сердечно-

сосудистую систему, в Украине и в мире (данные

ВОЗ) (табл. 6.4).

Таблица 6.4

Частота развития побочных реакций

при применении лекар ственных средств,

влияющих на сердечно-сосудистую систему

Лекарственное средство

Частота побочных

реакций, %

Украина ВОЗ

Эналаприл 52,5 57,1

Каптоприл 47,0 42,9

Нифедипин 63,5 35,6

Пропранолол 37,5 41,2

Атенолол 62,5 58,8

Верапамил 10,4 21,8

Амлодипин 19,5 20,4

Весь современный арсенал лекарственных

средств, влияющих на сердечно-сосудистую сис-

тему, ВОЗ разделяет на основные и неосновные

классы лекарственных средств, рекомендуе-

мых для применения в клинической практике.

Например, в соответствии с рекомендациями

ВОЗ 6 классов лекарственных средств относит-

ся к основным препаратам для лечения паци-

ентов с АГ: тиазидные диуретики, блокаторы

β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, блока-

торы медленных кальциевых каналов, антаго-

нисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы

α-адренорецеп торов (Беленков Ю.Н., Маре-

ев В.Ю., 2003). Другие лекарственные средства не

рекомендованы в качест ве основных препаратов

для лечения АГ: производные раувольфии, кло-

нидин, бендазол, комбинированные препараты,

содержащие гидралазин, дротаверин и др.

Для лечения при ХСН в фармакотерапию

включены 5 основных классов лекарствен-

ных средств: ингибиторы АПФ, блокаторы

β-адренорецепторов, диуретики, сердечные гли-

козиды и антагонисты альдостерона (табл. 6.5).

Не рекомендованы, но имеют большую популяр-

ность у практикующих врачей — нитраты.

Таблица 6.5

Доля фармацевтического рынка в Украине,

занимаемая некоторыми представителями

основных групп кардиоваскулярных

лекарственных средств (2007)

Лекарственные

средства

Представители фармако-

логических групп, n

Антагонисты кальция 120 (амлодипин — 40%)

Блокаторы

β-адренорецепторов

169 (атенолол — 22,4%)

Ингибиторы АПФ 193 (эналаприл — 42,4%)

Блокаторы рецепторов

ангиотензина II

27 (лозартан — 85,1%)

В России частота назначения больным кардио-

логического профиля ингибиторов АПФ состав-

ляет 45–65%, блокаторов β-адренорецепторов —

14–18%, дигоксина — 13–38%, нифедипина —

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 437

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

более 20%, спиронолактона — 4–15%, нитратов

до 50% (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2003).

Причем в основном применяют старые и не-

оригинальные препараты, а также генерики,

которые в несколько раз уступают неидеальным

европейским показателям. В Украине система-

тически подобные данные не анализировали, од-

нако, судя по номенклатуре фармацевтического

рынка, соотношение отдельных представителей

фармакологических групп принципиально не

отличается от вышеприведенных. Об этом свиде-

тельствуют зарегистрированные в 1996–2006 гг.

побочные реакции при применении этих средств

в Украине. Так, по данным отдела фармаконад-

зора Государственного фармакологического

центра МЗ Украины при применении некоторых

из них (каптоприла) побочные реакции регист-

рировали по отношению к другим ингибито-

рам АПФ в 47,0% (по данным ВОЗ — 42,9%, в

Велико британии — 12,7%); среди антагонистов

кальция при применении нифедипина — 63,55%

(по данным ВОЗ — 35,6%), среди блокаторов

β-адрено рецепторов (атенолол) — 62,5% (по дан-

ным ВОЗ — 58,2%, в Великобритании — 7,27%).

В 2007 г. перечень топ-лидеров в Украине

по частоте регистрации побочных эффектов

(рис. 6.5) подвергся некоторым изменениям за

счет появления среди них новых и давно хорошо

известных по способности вызывать побочные

реакции препаратов (кислоты никотиновой, ам-

лодипина, лизиноприла, пентоксифиллина).

По системным нарушениям у разных групп

препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую

систему, доминировали различные нарушения

(табл. 6.6).

Для ингибиторов АПФ были характерны на-

рушения функции дыхания и аллергические ре-

акции, для антагонистов кальция — сердечно-

сосудистые и аллергические реакции, блокато-

ров β-адренорецепторов (атенолол) — осложне-

ния со стороны сердечно -сосудистой системы и

ЦНС, препаратов дигиталиса — нарушения со

стороны сердечно- сосудистой системы, ЦНС,

ЖКТ, аллергические реакции.

Побочные реакции, вызываемые сердечно-

сосудистыми лекарственными средствами, мож-

но подразделить на кардиальные

и экстракарди-

альные. Кардиальные побочные реакции про-

являются в виде тахикардии или брадикардии,

других нарушений ритма и проводимости, сни-

жения или повышения АД, нарушения сократи-

мости миокарда. Риск их возникновения может

повышаться при комбинированном применении

с другими лекар ственными средствами. Так, тиа-

зидные диуретики и резерпин способствуют раз-

витию интоксикации сердечными гликозидами.

Симпатомиметики даже в невысоких дозах ока-

зывают аритмогенное дей ствие при сочетанном

применении с некоторыми средствами для ане-

стезии.

Антиаритмические лекарственные средства

могут оказывать негативное влияние на нор-

Таблица 6.6

Системные проявления побочных реакций некоторых средств, влияющих на сердечно -

сосудистую систему (1996–2006), %

Системные осложнения (n=1009)

Амлодипин

Атенолол

Каптоприл

Дигоксин

Эналаприл

Лозартан

Нифеди-

пин

Верапамил

Аллергические реакции 12,5 7,9 13,9 12,5 13,8 18,8 10,3 9,1

Феномен «ускользания эффекта» 2,0 0,4

Изменения кожи и ее придатков 8,9 5,9 20,6 17,7 12,5 15,6 33,3

Лихорадка, гипертермический синдром 0,4 1,0

Нарушения электролитного баланса 0,4

Нарушения со стороны эндокринной системы 0,4

Нарушения со стороны костно-мышечной системы 1,8

Нарушения со стороны органов дыхания 5,9 44,4 54,1 25,0 0,5 3,0

Нарушения ритма сердца 2,0

Нарушения со стороны мочевыводящей системы 2,0 0,5

Нарушения со стороны ЦНС 4,5 13,7 4,5 12,5 3,6 12,5 2,4

Нарушения со стороны ЖКТ 7,1 7,8 4,9 37,5 2,7 6,3 3,4 27,3

Общие нарушения со стороны сердечно-сосудистой

системы

51,8 49,0 9,5 18,8 6,9 25,0 55,6 27,3

Сосудистые (экстракардиальные) нарушения 13,4 3,9 0,4 1,2 10,7

Фармакотоксические осложнения 18,8

Всего побочных реакций 11,1 5,1 24,1 1,6 33,0 1,6 20,3 3,3

438 ______________ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

мальный ритм сердца, обусловливать развитие

блокады или аритмии.

Развитие ишемии миокарда могут спровоци-

ровать трициклические антидепрессанты, ди-

гоксин, прокаинамид. Дипиридамол, вводимый

внутривенно, вызывает синдром «коронарного

обкрадывания», проявляющийся ухудшением

кровоснабжения ишемизированных участков

миокарда.

Для различных фармакологических групп

сердечно-сосудистых лекарственных средств ха-

рактерна своя специфика проявлений побочных

реакций.

По данным В.Г. Кукеса (1993) лечение

сердечными гликозидами обусловливает инток-

сикацию у 26–29% леченных, побочные реакции

развиваются в случаях применения строфантина,

ланатозида С, ацетилдигитоксина, дигоксина.

Причем прогрессирование СН ведет к по-

вышению интоксикации гликозидами с 12 до

46%. Клинически интоксикация проявляется

сердечно-сосудистыми (92%), диспептически-

ми (37%) и нервно-психическими нарушениями

(8,4%). Среди сердечно- сосудистых расстройств

чаще всего отмечают экстрасистолию предсер-

дий (12%) и желудочков (73%). У 11,6% больных

развилась пароксизмальная суправентрикуляр-

ная тахикардия, у 15,5% — нарушение проводи-

мости. Характерным для интоксикации гликози-

дами является снижение суточного диуреза.

Обладая высоким раздражающим эффектом,

сердечные гликозиды при их применении вы-

зывают нарушение функции ЖКТ. Появляется

потеря аппетита до развития анорексии, тошно-

та, рвота, диарея, боль в животе, в эпигастраль-

ной области. По данным R. Fowler и соавторов

(1970) при применении сердечных гликозидов

у детей рвота возникает у 93%. Гликозиды вызы-

вают нарушение сна у 81% больных, а при дли-

тельном применении препаратов наперстянки

возможно развитие психозов или психических

расстройств. Иногда эти препараты вызывают

расстройство цветного зрения, а в тяжелых слу-

чаях — ретробульбарные параличи, поражение

зрительного нерва, нарушение слуха, развитие

невралгии тройничного, седалищного, локтево-

го нервов, люмбалгии.

Сердечные гликозиды оказывают токсиче-

ское действие на функцию почек — возможно

развитие почечной недостаточности.

Наиболее частые нарушения при передози-

ровке сердечных гликозидов развиваются со сто-

роны сердечно-сосудистой системы. Так, пре-

параты наперстянки у 10% больных вызывают

ощущение давящей боли в области сердца.

Под влиянием сердечных гликозидов наруша-

ется электролитный обмен, к которому чувстви-

тельна в первую очередь сердечная мышца, при-

чем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии

является основным моментом в возникновении

расстройств сердечного ритма. Нарушения сер-

дечного ритма проявляются в виде брадикар-

дии, экстрасистолии, тахикардии синусовой,

пароксизмальной, предсердной, желудочковой.

Грозным осложнением дигиталисной терапии

является фибрилляция желудочков, приводящая

к летальному исходу. При лечении сердечными

гликозидами у

больных развивается брадикар-

дия, более чем у

— AV-блокада. Очень часто у

детей регистрируют выпадение пульса (87%).

Рис 6.5. Лекарственные средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему, — лидеры по частоте

регистрации побочных реакций в Украине (2007)

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 439

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Аллергические осложнения, вызываемые

сердечными гликозидами, развиваются крайне

редко и носят легкий характер. Возможно появ-

ление кожной сыпи — эритематозной, папулез-

ной, уртикарной, развитие крапивницы и отека

Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствитель-

ностью иногда отмечают озноб, бледность кожи,

похолодание конечностей.

Осложнения, вызываемые антиаритмиче-

скими средствами, могут проявляться тяжелой

клинической картиной. Чаще всего при передо-

зировке препаратов или быстром их внутривен-

ном введении развиваются опасные для жизни

состояния: снижение АД вплоть до развития

коллапса, потеря сознания, угнетение дыхания

и его остановка, нарушение сердечного ритма и

остановка сердца, развитие бронхоспазма, судо-

рог по типу эпилептиформного припадка. У 25%

больных при внутривенном и пер оральном при-

менении прокаинамида отмечают расширение

комплекса QRS, иногда — блокаду пучка Гиса.

Умеренные дозы этого препарата вызывают по-

добный эффект наполовину силы его действия,

отмечаемый у 10–12% пациентов.

При приеме антиаритмических средств выяв-

ляют нарушения нервно-психической функции.

Появляется головная боль, головокружение, пси-

хомоторное возбуждение, бессонница, галлюци-

нации, депрессивные состояния, затемнение со-

знания, бред. Одновременно могут развиваться

нарушения зрения и слуха, вплоть до полной их

потери.

Аллергические поражения характеризуются

появлением сыпи, зуда, повышением темпера-

туры тела, развитием ангионевротического отека

или крапивницы, возможно развитие системной

красной волчанки при длительном или повтор-

ном применении препаратов, описано развитие

пурпуры при приеме хинидина. Осложнения,

развивающиеся в ответ на введение коронароли-

тиков, чаще всего имеют аллергический, реже —

токсический характер. Кожные поражения про-

являются в виде зуда, сыпи, покраснения или

бледности кожи, крапивницы, отека слизистых.

Возможно развитие одышки, приступов удушья,

бронхоспазма, отека Квинке.

Прием коронаролитиков иногда вызывает

боль в области сердца, переходящую в стенокар-

дию. Спазмолитические средства стимулируют

иногда повышение внутричерепного и внутри-

глазного давления, обусловливая при этом рас-

стройство зрения. Описаны анафилактоидные

реакции, развившиеся при приеме бендазола.

Нервно-психические нарушения характери-

зуются появлением головокружения, головной

боли, бессонницы, раздражительности. Пораже-

ния со стороны крови характеризуются развити-

ем преходящей метгемоглобинемии, устраняю-

щейся при отмене препарата.

Побочные реакции при применении блока-

торов β-адренорецепторов разделяют на карди-

альные (брадикардия, артериальная гипотензия,

развитие AV-блокады) и экстракардиальные

(головокружение, депрессия, ночные кошмары,

бессонница, ухудшение памяти, утомляемость,

гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная

слабость, нарушение потенции).

К прямым побочным реакциям относятся

усиление СН, тяжелая брадикардия и гипотония,

абдоминальные болевые кризы, а также тошнота

и понос. Снижение ЧСС и УОК ведут к деком-

пенсации сердечной деятельности. У больных

с синусовым ритмом под влиянием блокаторов

β-адренорецепторов может развиться тяжелая

брадикардия и AV-блокада. Усиление бронхо-

констрикции у пациентов с бронхитом и особен-

но с БА при приеме препаратов может повлечь за

собой приступ БА.

У стационарных больных (268 пациентов),

принимающих блокаторы β-адренорецепторов,

почти у 10% отмечали побочные реакции, в том

числе 3,8% в виде отека легких, полной блока-

ды или стенокардии. В других исследованиях

из 1500 наблюдаемых больных у 6,28% наступил

летальный исход в результате применения пре-

паратов и у 15% — осложнения, связанные с их

отменой.

Помимо абдоминальных болевых кризов та-

кой блокатор β-адренорецепторов, как практолол,

вызывает перитонит, что впервые было отмечено

в 1974 г. А. Marshall и соавторами (Чазов Е.И.,

Беленков Ю.К., 2004), которые описывают лич-

ные наблюдения перитонита, возникшего у

16 больных в результате приема практолола в дозе

200–400 мг/сут. В большин стве случаев пациенты

применяли блокатор β-адренорецепторов дли-

тельное время (≥2 года). До клиники перитонита

у больных часто проявлялись такие побочные ре-

акции, как поражение кожи и глаз в виде сухости,

изъязвление роговицы, часто в сочетании с кож-

ными высыпаниями в 89%.

Блокаторы β-адренорецепторов и ингибито-

ры АПФ относятся к бронхоконстрикторам, по-

этому они противопоказаны больным БА. В кли-

нической практике отмечали случаи успешной

терапии у больных ИБС, которые длительное

время успешно лечатся этой группой препаратов,