Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

420 ______________________ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

к тем же белкам. Следует учитывать, что фар-

макологическое действие показывает свободная

фракция лекар ственного вещества. Уменьше-

ние связывания с белками с 98 до 96% приводит

к двухкратному повышению свободной фракции

в крови (Рейхарт Д.В. и соавт., 2007). Таким об-

разом, лекар ственные вещества, имеющие боль-

шее сродство к данному белку, вытесняя из связи

с ним препарат, могут значительно усилить тера-

певтический и токсический эффект последних,

резко повышая его содержание в крови. Суще-

ственное значение это имеет для лекарственных

средств, связывающихся с белками на ≥85%.

Таблица 5.7

Связывание некоторых лекарственных

средств с альбуминами

Лекарственное средство

Свободная фрак-

ция, %

Варфарин 3

Дигитоксин 10

Индометацин 3

Клофибрат 10

Фенитоин 9

Хинидин 11

Хлорпропамид 4

Этакриновая кислота 10

Сердечно-сосудистые лекарственные сред-

ства, связывающиеся с белками на ≥85%: про-

пранолол, варфарин, верапамил, дигитоксин,

фенитоин, нифедипин, празозин, фуросемид,

хинидин, хлорпропамид, клофибрат, дикумарол.

Таблица 5.8

Взаимодействия некоторых лекарственных

средств на этапе распределения

Препа рат 1

Препа-

рат 2

Результат

взаимодействия

Индомета-

цин

Клофибрат

Салицилаты

Варфарин

Фенито-

ин

Вытеснение препаратов 2

из их связи с белками крови,

повышение их свободной

фракции

Хинидин Дигок-

син

Повышение концентрации

дигоксина в крови

Кофеин Пени-

циллины

Повышение проницаемости

ГЭБ для препаратов 2

Наиболее известным терапевтически значи-

мым является вытеснение лекарственных средств

из их связи с белками крови при одновременном

назначении с:

Таблица 5.5

Взаимодействия некоторых лекарственных

средств на этапе их всасывания

Препарат 1 Препарат 2

Результат

взаимодей-

ствия

Примечание

ГКС Колестир-

амин

Колести-

пол

Снижение

эффектов

гидрокорти-

зона

Требуется

раз дель ное

введение ле-

карств

Дигоксин

Дигитоксин

То же Снижение

эффектов

гликозидов

Применение

сердечных

гликозидов

возможно не

ранее чем че-

рез 8 ч после

приема пре-

паратов 2

Аторвастатин

Церивастатин

Флувастатин

Ловастатин

Правастатин

Симвастатин

То же Снижение

эффектов

препара-

тов 1

Применение

препаратов 1

возможно не

ранее чем че-

рез 3–4 ч по-

сле приема

препаратов 2

Фуросемид То же Снижение

диурети-

ческого

эффекта

То же

Гормоны

щитовидной

железы

То же Снижение

эффектов

гормонов

Назначение

гормонов

возможно

не ранее чем

через 6 ч по-

сле приема

препаратов 2

Варфарин Колестира-

мин

Снижение

аникоагу-

ляционного

эффекта

То же

Желчные

кислоты

Эстрогены

Фибраты

Повышение

элимина-

ции ХС с

желчью

Необходим

конт роль

содержания

ХС в плазме

крови

Таблица 5.6

Взаимодействие некоторых сердечно-

сосудистых лекарственных средств в связи

с конкуренцией из-за канальцевого транспорта

Лекар ственное

средство

Конкурирую-

щие лекар-

ственные

средства

Результат

взаимодействия

β-Лактам ные

антибио тики

Фуросемид Повышение

концентра ции

β-лактамных

антибиотиков, уве-

личение периода

их полувыведения

Соли лития Тиазидные

диуретики

Интоксикация

литием

Дигоксин Спиронолак-

тон

Повышение кон-

центрации ди-

гоксина в плазме

крови

Салицилаты Пробенецид Интоксикация

салицилатами

ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ______________________ 421

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

• антикоагулянтами;

• пенициллинами;

• пероральными противодиабетическими ле-

карственными средствами;

• дигитоксином;

• метотрексатом.

Лекарственные взаимодействия, проис-

ходящие вследствие вытеснения одного лекар-

ственного вещества другим из связи с белком-

переносчиком, представлены в табл. 5.9.

Таблица 5.9

Некоторые лекарственные взаимодействия,

связанные с конкуренцией из-за места

связывания транспортных систем крови

Связанное

лекарствен-

ное веще-

ство

Вытесняющее

лекарственное

вещество

Результат

взаимодействия

Толбутамид Салицилаты

Фенилбутазон

Гипогликемия

Метотрексат Салицилаты

Сульфаниламиды

Агранулоцитоз

Тиопентал

натрий

Сульфаниламиды Пролонгация

наркоза

Варфарин Салицилаты

Клофибрат

Геморрагии

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ НА ЭТАПЕ

МЕТАБОЛИЗМА И ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества могут выступать

в качестве индукторов и ингибиторов ферментов

метаболизма, уменьшая или увеличивая время

их полувыведения:

• если время полувыведения уменьшается

(индукция ферментов), то для поддержания кон-

центрации в плазме крови в пределах терапевти-

ческого диапазона необходимо повышение дозы

препарата или уменьшение интервала времени

между его приемами;

• если время полувыведения увеличивается

(ингибирование ферментов), то требуется кор-

рекция дозы препарата в сторону ее снижения или

увеличение интервалов между его приемами.

В потенцировании действия одного лекар-

ственного средства другим играют роль, по-

видимому, не только вышеуказанные эффекты,

но и уменьшение метаболизма веществ в микро-

сомах печени (табл. 5.10). Сильными индукторами

печеночного метаболизма являются барбитураты,

карбамазепин, фенитоин, рифампицин, хлорал-

гидрат, хлордиазепоксид, хлорпромазин, мепро-

бамат, дифенгидрамин, трифлуоперазин, кодеин

и др., активными индукторами являются ментол,

кофе, алкоголь, а также некоторые пищевые до-

бавки. Ряд токсикантов — ацетон, бензол, ДДТ

(4,4-дихлордифенилтрихлорэтан) и другие повы-

шают активность печеночного метаболизма. В то

же время другие токсические вещества (свинец,

ртуть, никель, мышьяк, фенолы, четыреххлори-

стый углерод, анилин и др.) снижают ее.

Таблица 5.10

Лекарственные взаимодействия, связанные

с изменением активности печеночного

метаболизма

Лекарствен-

ное веще-

ство

Лекар ственные

вещества, из-

меняющие

активность

печеночного

метаболизма

Результат

взаимодействия

Варфарин Барбитураты Снижение антикоагу-

лянтной активности

Толбутамид Фенитоин,

алкоголь

Гипергликемия

Пероральные

контрацеп-

тивы

Рифампицин Снижение эффек-

тивности перораль-

ных контрацептивов

Преднизолон Барбитураты Снижение уровня

стероидов

Хинидин Барбитураты Снижение уровня

хинидина

Следует отметить, что индукция активности

микросом печени обычно развивается медленно.

Примерно только через 7–10 сочетанных приемов

лекарственных веществ, одно из которых влияет

на печеночный метаболизм, выявляют клиниче-

ски значимое изменение концентрации друго-

го лекар ственного вещества. При этом обычно

концентрация в крови препарата-индуктора не

оказывает существенного влияния на степень ин-

дукции ферментов. Если отмечают индукцию пе-

ченочных ферментов, для достижения желаемого

терапевтического эффекта следует повысить дозу

препарата, метаболизм которого стимулируется.

Ингибирование ферментов печени обычно

происходит быстрее, чем индукция. Как правило,

для развития феномена ингибирования доста-

точно достижения определенной концентрации

препарата-ингибитора. Эта концентрация может

быть достигнута даже при его первом применении.

Чем выше концентрация препарата-ингибитора в

крови (то есть чем выше доза), тем больше веро-

ятность развития лекарственных взаимодействий,

связанных с ингибированием ферментов печени.

При угнетении печеночного метаболизма необхо-

димо снизить дозу препарата, метаболизм кото-

рого угнетен, или же увеличивать интервал между

его приемами. В противном случае резко повы-

шается вероятность развития побочных реакций,

связанных с передозировкой.

422 ______________________ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Поскольку заранее невозможно рассчитать

степень индукции (ингибирования) печеночно-

го метаболизма, то длительное сочетанное при-

менение лекарственных веществ с индукторами

или ингибиторами печеночного метаболизма

является показанием к проведению терапевтиче-

ского лекарственного мониторинга.

Таким образом, при сочетанном применении

одни лекарственные вещества могут влиять на

скорость метаболизма и/или экскреции других

лекар ственных веществ. Индукция ферментов

печеночного метаболизма развивается в тече-

ние длительного времени, обычно 7–10 и более

дней приема препарата-индуктора. При этом

концент рация препарата-индуктора в плазме

крови не имеет существенного значения. Инги-

бирование ферментов зависит от концентрации

препаратов-ингибиторов, а не от длительности

их приема. Даже однократный прием подобных

лекарственных веществ в высокой дозе может

привести к ингибированию ферментов. Взаимо-

действие лекарственных веществ на уровне пече-

ночного метаболизма может быть связано с из-

менением не только активности ферментов пе-

чени, но и печеночного кровотока. Длительное

сочетанное применение лекарственных веществ

с индукторами или ингибиторами печеночного

метаболизма является показанием к проведению

терапевтического лекарственного мониторинга.

Изменение фармакологической активности

при действии препаратов-индукторов системы

цитохрома Р450 печени представлено в табл. 5.11.

Таблица 5.11

Изменение фармакологической активности

некоторых сердечно-сосудистых средств

при действии препаратов — индукторов

системы цитохрома Р450 печени

Пред-

ставитель

фармако-

логической

группы

Ингибиторы систе-

мы цитохрома Р450

печени

Результат вза-

имодействия

Варфарин Барбитураты, фени-

тоин, карбамазепин,

рифампицин, спирт

этиловый (хрониче-

ское употребление)

Снижение анти-

коагулянтной

активности

Хинидин Барбитураты, фени-

тоин, карбамазепин

Снижение эф-

фективности

антиаритмиче-

ского действия

Теофиллин Барбитураты, карба-

мазепин, рифампи-

цин, курение

Ослабление про-

тивоастматиче-

ского действия

ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамические взаимодействия

лекар ственных средств связаны со следующими

основными механизмами:

• Конкуренция связывания с рецепторами

Конкурировать могут как агонисты, так и ан-

тагонисты.

• Изменение кинетики лекарственных

веществ в месте действия

Это может быть связано с изменением их вса-

сывания, распределения, метаболизма и элими-

нации.

• Влияние на синаптическую передачу

Так, резерпин приводит к истощению запа-

сов катехоламинов, разрушающихся МАО. Если

одновременно с резерпином применять ингиби-

торы МАО, то нарушится метаболизм катехола-

минов, что приведет к резкому повышению АД.

• Взаимодействие эффектов лекарственных

средств, если они вызывают противоположные

эффекты

В ряде случаев фармакодинамические взаи-

модействия лекарственных веществ могут приво-

дить к развитию побочных реакций (табл. 5.12).

Как следует из таблицы, существует большое

количество разнообразных механизмов взаи-

модействия лекарственных средств. Многие из

них изучены недостаточно. Поэтому чтобы избе-

жать возможных лекарственных взаимодействий

и связанных с ними побочных реакций, следует

отдавать предпочтение монотерапии (если толь-

ко это позволяет клиническая ситуация) по срав-

нению с комплексным лечением.

Опасные взаимодействия ряда лекарственных

средств приведены в табл. 5.13.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ С ПИЩЕЙ

При изучении вопросов безопасности при-

менения лекарственных средств обычно особое

внимание уделяют их взаимодействию с компо-

нентами, которые входят в состав пищи (Викто-

ров А.П. и соавт., 1991; 2000).

На уровне всасывания лекарственных веществ

в ЖКТ влияние пищи может быть связано с:

• образованием комплексов с лекарствен-

ными препаратами, изменением рН желудка

и/или двенадцатиперстной кишки;

• перераспределением лекарственных препа-

ратов между химусом и просветом ЖКТ;

• конкуренцией из-за одинаковых транс-

портных систем из просвета кишечника в кровь.

ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ______________________ 423

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Подобные взаимодействия влияют на скорость и

степень абсорбции лекарственных препаратов, что

приводит к изменению их максимальной концен-

трации в плазме крови или времени ее достижения.

Если бы взаимодействие отмечали только

на этапе всасывания лекарственных веществ из

ЖКТ, то его можно было бы избежать, применяя

лекарственные препараты между приемами пищи

или используя парентеральные пути введения. Од-

нако многие пищевые продукты не только влияют

на биодоступность и скорость всасывания лекар-

ственных препаратов в ЖКТ, но и могут высту-

Таблица 5.12

Некоторые фармакодинамические взаимодействия, обусловливающие к развитию

побочных реакций

Лекарственное вещество 1 Лекар ственное вещество 2 Результат

Миорелаксанты Аминогликозиды Усиление курареподобного эффекта,

поскольку препараты двух групп ухуд-

шают нейромышечную передачу

Опиоиды Нейролептики Угнетение деятельности дыхательного

центра

Алкоголь Изониазид

Парацетамол

Усиление гепатотоксических эффек-

тов препаратов

Средства, угнетающие ЦНС Бензодиазепины

Барбитураты

Антагонисты

-рецеп торов

Нарушение концентрации внимания

Трициклические антидепрессанты Адрено миметики Гипертонический криз

Трициклические антидепрессанты Блокаторы М-холино рецепторов Задержка мочевыделения

Агонисты β-адрено рецеп торов Галотан Экстрасистолия

Блокаторы β-адрено рецеп торов Верапамил

Дизопирамид

Дилтиазем

Усиление отрицательных инотропно-

го, хроно тропного и дромотропного

эффектов

Петлевые диуретики Амино гликозиды Ототоксичность

Таблица 5.13

Опасные комбинации некоторых сердечно-сосудистых лекарственных средств

Наименование взаимодействующих препаратов Механизм и проявления взаимодействия

Ингибиторы МАО

и трициклические

антидепрессанты

Эпинефрин, норэпинефрин,

фенилэфрин, эфедрин,

тирамин, амфетамин,

кокаин, амфепрамон,

кофеин, продукты,

содержащие тиамин и др.

Увеличение выхода аминов и торможение инактивации

эндогенных и экзогенных аминов приводит к повышению

токсичности и возбуждению различных отделов ЦНС,

гипертоническому кризу, тахикардии, сильной головной

боли (гипертоническая энцефалопатия), потере сознания,

кровоизлиянию в мозг

Резерпин, гуанетидин,

леводопа, метилдопа,

клонидин

Кардиотоническое действие, тахикардия, нарушение прове-

дения и реполяризации, извращенное действие на АД (резкое

повышение АД), усиление гипогликемического действия

Препараты

напер стянки

Производные аминохино-

лина

Повышение уровня дигоксина в сыворотке крови, повы-

шение кардиотоксичности

Антиаритмические

средства (тирацизин,

хинидин, амиодарон и др.),

антагонисты кальция

(верапамил, дилтиазем)

Резкое увеличение выраженности кардиотоксического

дей ствия (усиление отрицательного дромо-

и хронотропного действия); снижение проводимости,

аритмогенное действие

Тиазидные и петлевые

диуретики

Гипогликемия, усиление токсичности, повышение

вероятности передозировки сердечных гликозидов

Адреномиметики (эпинеф-

рин, норэпинефрин, орци-

преналин), симпатомимети-

ки (эфедрин), метилксанти-

ны (кофеин, теофиллин)

Взаимное увеличения периода аритмогенного действия

(усиление гетеротопного возбуждения)

Нитраты Сильденафил Значительное усиление сосудорасширяющего

и антиагрегант ного действия

Адреностимуляторы Галотан Нарушение сердечного ритма (экстрасистолия и др.)

424 ______________________ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

пать в качестве индукторов/ингибиторов фермен-

тов, участвующих в метаболизме лекар ственных

средств. Так, свое образной сенсацией явилось

открытие влияния грейпфрутового сока на актив-

ность системы цитохрома Р450. Пища может со-

держать витамины (А, Е, В

и др.) и микроэлемен-

ты (Se, Cu, Zn и др.), являющиеся кофакторами

ферментов, метаболизирующих лекар ственные

препараты. Углеводы, липиды, этиловый спирт

являются индукторами или конкурентными инги-

биторами ферментов первой фазы метаболизма.

Однако, как свидетельствует практика, боль-

шинство лечащих врачей не учитывают взаимо-

действия лекарственных препаратов с пищей

в тех случаях, когда оно возникает на уровне вса-

сывания. При этом пища может как увеличивать,

так и уменьшать скорость всасывания и биодо-

ступность лекарственных веществ в ЖКТ. Взаи-

модействия лекарственных препаратов с пищей

может снизить эффективность проводимой тера-

пии и повысить вероятность развития побочных

реакций, особенно у пациентов групп риска и

принимающих лекарственные средства с узким

терапевтическим диапазоном.

Взаимодействия лекарственных препаратов

с пищей чаще всего выявляют при пероральном

введении лекарственных средств. Прием пищи,

увеличивая желудочную секрецию, может при-

водить к изменению свойств лекарственных

веществ или наполнителя, входящего в состав

лекарственной формы. Пища с высоким содер-

жанием углеводов, белков и жиров снижает био-

доступность ампициллина и повышает — гри-

зеофульвина, лекарственных средств с высокой

молекулярной массой (например спиронолак-

тон, нитрофураны, гризеофульвин и др.), кото-

рые лучше растворяются в химусе.

В тех случаях, когда пища изменяет биодоступ-

ность лекарственного препарата, препарат назна-

чают натощак (не менее чем за 30 мин до приема

пищи) или через 2–3 ч после приема пищи. С

одной стороны, пища усиливает секрецию желч-

ных кислот, в результате этого возрастает раство-

римость и абсорбция жирорастворимых лекар-

ственных веществ (карбамазепин, спиронолактон,

варфарин и др.). С другой стороны, смешивание

ряда лекарственных средств с пищей может при-

водить к замедлению их всасывания. К подобным

лекарственным средствам относят: дигоксин, па-

рацетамол, изосорбида динитрат, фуросемид, суль-

фадиазин, фенобарбитал, эритромицин.

После приема пищи рН кишечника стано-

вится >7,0. Поэтому, если в этот период при-

нять лекарственные средства, являющиеся сла-

быми кислотами, то наблюдается повышенная

инактивация их кишечным соком. К подобным

лекар ственным веществам относят ампициллин,

тетрациклины, напроксен, ацетилсалициловую

кислоту, каптоприл и др. (табл. 5.14).

Таблица 5.14

Влияние приема пищи на всасывание

некоторых лекарственных средств

Замедление

Отсутствие

влияния

Сни-

жение

Повышение

Амоксициллин Глибенкла-

мид

Тетра-

цикли-

ны

Гидралазин

Ацетилсалици-

ловая кислота

Нитразепам

Оксазепам

Гидрохлоро-

тиазид

Буметанид Преднизолон Фенитоин

Дигоксин Хлорпропа-

мид

Изосорбида

динитрат

Теофиллин Лабеталол

Цефалоспорины Изониазид Метапролол

Сульфанила-

миды

Леводопа Пропрано-

лол

Фенобарбитал Пеницилли-

ны

Спироно-

лактон

Фуросемид Соталол

На результат взаимодействия лекарственных

препаратов и пищи влияет не только химический

состав пищи, но и дозировка, длительность прие ма

лекарственных средств. Так, одновременное при-

менение кетоконазола и кока-колы приводит к по-

вышению концентрации препарата в крови. Одно-

кратное повышение концентрации препарата не

имеет существенного клинического значения, од-

нако длительное повышение концентрации требу-

ет контроля дозировок кетоконазола с тем, чтобы

избежать риска развития побочных реакций.

Однако влияние пищи не ограничивается

изменением биодоступности лекарственных

средств. Особенно опасно одновременное при-

менение ингибиторов МАО и продуктов, богатых

тирамином. В норме тирамин метаболизируется

с участием МАО, поэтому при приеме продуктов,

богатых тирамином, на фоне приема ингибито-

ров МАО возможно повышение АД (табл. 5.15).

Таблица 5.15

Продукты, богатые тирамином

Авокадо

Бананы

Бобы

Вино

Изюм

Инжир

Йогурт

Кофе

Лосось

Обработанное мясо (ферментатив-

ное, копченое, салями, шашлык

и т.д.)

Печень (говяжья, куриная)

Пиво

Рыба (копченая, сельдь)

Сметана

Соя

Сыр

Шоколад

ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ______________________ 425

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Продукты, вызывающие аллергические реак-

ции, содержащие гистамин или высвобождающие

его из тучных клеток (гистаминолибераторы),

могут привести к развитию псевдоаллергической

реакции. Она может быть ошибочно оценена

как побочный эффект лекарственной терапии и

привести к отмене препарата или к неоправдан-

ному назначению противоаллергических средств

(табл. 5.16А, Б, В).

Таблица 5.16

Гистаминосодержащие пищевые продукты

и гистаминолибераторы

А. Продукты, наиболее часто вызывающие

развитие аллергии

Арахис

Бананы

Виноград

Какао

Курица

Клубника

Молоко

Моллюски

Орехи

Помидоры

Рыба

Соя

Шпинат

Яйца

Б. Пищевые продукты, богатые гистамином

и его аналогами

Бананы

Вино (некоторые

сорта)

Квашеная капуста

Клубника

Орехи

Перец

Помидоры

Ревень

Рыба (макрель, тунец,

сельдь, треска)

Моллюски

Шоко-

лад

Шпинат

Яйца

Сыр

В. Пищевые продукты — гистаминолибераторы

Ананас

Клубника

Курица

Моллюски

Помидоры

Соя

Специи

Цитрусовые (особенно апельсин)

Шоколад

Шпинат

Яйца

Пищевые продукты, содержащие витамин К,

являются антагонистами варфарина и других не-

прямых антикоагулянтов, поскольку на основе

витамина К печенью синтезируются некоторые

из плазменных факторов свертывания крови

(табл. 5.16Г).

Г. Пищевые продукты, содержащие витамин К

Брокколи

Брюссельская

капуста

Зеленые овощи

(шпинат, салат и др.)

Зеленый чай

Кабачок

Кресс-салат

Люцерна

Орехи (особенно грецкие)

Печень

Растительные масла

Соя

Цветная капуста

Многие из витаминов, в частности витамин В

являются кофакторами ферментов, метаболизи-

рующих лекарственные средства. В связи с этим

последние увеличивают интенсивность мета-

болизма соответствующих лекарственных пре-

паратов. Так, продукты, богатые витамином В

увеличивают скорость расщепления леводопы,

снижают концентрацию допамина в крови и

уменьшают выраженность противопаркинсони-

ческих эффектов препарата. С другой стороны,

дефицит витамина В

может снизить интенсив-

ность метаболизма таких препаратов, как терфе-

надин, изониазид и др. (табл. 5.16Д)

Д. Пищевые продукты, богатые витамином В

Авокадо

Бобы

Батат (сладкий кар-

тофель)

Говяжья печень

Горох

Свиная печень

Свинина

Тунец

Жирная пища вызывает перераспределение

липофильных и гидрофильных лекарственных

препаратов в ЖКТ между просветом кишечника

и химусом, что изменяет их скорость и степень

абсорбции. Так, потребление жирной пищи по-

вышает абсорбцию альбендазола, гризеофульви-

на, интраконазола, мебендазола и др. Абсорбция

диданозина, индинавира, зидовудина и других

лекарственных средств замедляется под влияни-

ем жиров.

Молоко снижает кислотность желудочного

сока, тем самым снижая биодоступность ряда

лекарственных средств (тетрациклинов, фторхи-

нолонов, препаратов железа, некоторых ингиби-

торов вирусных протеиназ, например нелфина-

вира).

Грейпфрутовый сок ингибирует основной

фермент системы цитохрома Р450 — CYP 3А4

(не только в печени, но и в кишечнике) и глико-

протеин Р. Несмотря на то что с учетом механиз-

ма действия можно ожидать широкого спектра

взаимодействия синтетических лекар ственных

средств с грейпфрутовым соком, только для

ограниченного количества лекарственных пре-

паратов выявлены клинически значимые взаи-

модействия. Это может быть связано как с огра-

ниченным объемом подобных исследований, так

и с наличием альтернативных путей метаболизма

синтетических лекарственных препаратов. Наи-

более значимым является взаимодействие грейп-

фрутового сока с блокаторами кальциевых кана-

лов, что приводит к повышению концентрации

препаратов, AUC и повышает риск развития по-

бочных реакций. При одновременном примене-

нии терфенадина, цизаприда и грейпфрутового

сока отмечено удлинение интервала Q–T на ЭКГ

и повышение вероятности развития угрожающей

жизни полиморфной желудочковой аритмии.

Пектины получают из растительного сырья

различного происхождения: яблок, цитрусовых,

морских водорослей. Их применяют в качестве

426 ______________________ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

источников пищевых волокон и энтеросорбен-

тов, также они эффективны в качестве гепато-

протекторов. Наиболее интересным является

пектин, полученный из морской водоросли се-

мейства Zosteraceae (взморниковые), поскольку

он практически не разрушается в ЖКТ. Данные

широких клинических испытаний свидетельству-

ют, что, в отличие от других пектинов, указан-

ный не влияет на нормальный минеральный и

витаминный обмен. Из-за высоких сорбцион-

ных свойств одновременное пероральное при-

менение пектинов и низкомолекулярных лекар-

ственных средств может приводить к снижению

их биодоступности из-за адсорбции на пектине.

Пища и ее компоненты могут влиять на фар-

макокинетику лекарственных средств. В первую

очередь это касается перорального пути вве-

дения, однако некоторые компоненты влияют

и на распределение и/или метаболизм лекар-

ственных препаратов.

Проблема взаимодействия лекарственных

средств и пищи является комплексной. Соответ-

ственно ее должны изучать и решать группы спе-

циалистов, включающие фармакологов, нутри-

циологов, терапевтов и врачей других специаль-

ностей. К сожалению, пища трудно поддается

стандартизации. Продукты питания, получен-

ные на разных территориях, могут отличаться

по микроэлементному составу, что определяется

эндемическими особенностями. Разные геогра-

фические и климатические условия предпола-

гают выращивание различных сор тов овощных

культур, плодово-ягодных деревьев и кустарни-

ков, разведение пород домашнего скота, птицы

и др. Все эти факторы могут обусловить различия

в химическом составе пищи даже при одинако-

вой диете. При этом нельзя исключить, что даже

незначительные различия химического состава

могут оказать существенное влияние на фарма-

кокинетику лекарственных препаратов.

Кроме того, культурные, национальные

традиции, уровень жизни, другие социально-

экономические факторы влияют не только на

характер используемых продуктов питания,

но и на способы их хранения, приготовления,

сочетания нескольких продуктов питания за

один прием пищи и т.д. Существует множество

факторов, которые могут повлиять на химиче-

ский состав употребляемых нутриентов. Поэтому

в настоящее время большинство исследований

посвящено влиянию не пищи, а отдельных ее

компонентов на фармакокинетику лекарствен-

ных препаратов.

Таким образом, в настоящее время пока лег-

че обсуждать проблему взаимодействия лекар-

ственных препаратов с пищей, чем решить ее.

Вместе с тем, поскольку есть взаимодействия,

которые следует учитывать при применении

соответствующих препаратов, врач должен

обязательно оговаривать режим питания боль-

ного с тем, чтобы снизить вероятность взаимо-

действия препаратов с пищей.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ С РАСТИТЕЛЬНЫМИ

КОМПОНЕНТАМИ

Использование растительных компонентов

в качестве лекарственных средств уходит кор-

нями в глубокую древность. На использовании

трав основана традиционная медицина стран

Азии, Африки, Европы и Америки. Бурное раз-

витие фармацевтической промышленности

привело к появлению широкого спектра син-

тетических лекарственных веществ. Однако,

несмотря на значительный прогресс, достигну-

тый в области создания новых синтетических

лекарственных веществ, в настоящее время

между современной и традиционной медици-

ной установились парт нер ские отношения. По

данным ВОЗ, в ряде стран использование мето-

дов традиционной медицины преобладает над

современными медицинскими вмешательства-

ми. Так, в ряде африканских стран до 80% меди-

цинской помощи оказывается традиционными

методами, в Индии — до 65%. Даже в развитых

странах методы традиционной медицины весь-

ма популярны: в Австралии до 48% случаев ока-

зания медицинской помощи составляют мето-

ды традиционной медицины, в Бельгии — 40%,

в Канаде — 70%, во Франции — 75% и в США —

42%. ВОЗ в 1991–2002 гг. выпустил ряд публика-

ций по традиционной медицине, включая публи-

кации по традиционным методам фитотерапии

Китая, Кореи и Вьетнама.

В состав многих готовых форм препаратов

в качестве активного начала входят экстракты

и вытяжки из лекарственных растений. На рас-

тительных компонентах основаны многие био-

логически активные добавки, составляющие

существен ную часть фармакологического рын-

ка. При этом основными потребителями биоло-

гически активных добавок являются люди, вни-

мательно относящиеся к своему здоровью и не

доверяющие аллопатической медицине.

Экстракты и вытяжки лекарственных рас-

тений, входящих в состав некоторых комбини-

рованных лекарственных препаратов, способны

ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ______________________ 427

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

вступать во взаимодействия с синтетическими

лекарственными средствами: валериана лекар-

ственная, гинкго двулопастное, панакс жень-

шень, зверобой продырявленный, агава, кон-

ский каштан, солодка голая, ромашка аптечная,

чеснок, эфедра хвощевая, эхинацея пурпурная.

К сожалению, для многих препаратов расти-

тельной природы отсутствуют критерии стандар-

тизации, не изучены активные действующие на-

чала, не разработаны терапевтические дозиров-

ки, практически не известен механизм действия.

Эффективность и безопасность медицин-

ского применения большинства природных

лекар ственных средств до настоящего време-

ни остаются неизвестными. До 70% пациентов,

применяющих фитотерапевтическое лечение,

не информированы о возможных побочных ре-

акциях, вызываемых этими препаратами, о вза-

имодействиях с лекарственными средствами

синтетического происхождения. Большинство

пациентов не относят фитотерапевтические

средства к лекарственным препаратам, поэто-

му не обращают внимания и не помнят, какие

препараты применяли, какова эффективность

этих лекарственных средств. Многие из них не

считают, что побочные реакции (в частнос ти

аллергические) могли возникнуть в связи с при-

менением лекарственных средств растительного

происхождения. Многие начинают фитотерапию

без предварительной консультации с врачом или

фармацевтом, то есть занимаются самолечени-

ем, не выявив при этом объективные показания

к проведению подобной терапии и потенциаль-

ный риск от ее применения. Часто отмечается

длительное применение природных лекарствен-

ных средств, что потенциально приводит к из-

менению активности ферментов, участвующих в

биотрансформации синтетических препаратов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ С ЭТИЛОВЫМ СПИРТОМ

Ряд комбинированных лекарственных препа-

ратов для внутреннего применения, в том числе

настойки лекарственных растений, седативные

средства, содержат этиловый спирт в различных

концентрациях — от 1–20 до 81–99%. Алкоголь-

ные напитки, а также лекарственные препараты,

содержащие в качестве одного из активных ком-

понентов этиловый спирт, вступают в фармако-

кинетические и фармакодинамические взаимо-

действия с большим количеством лекарственных

препаратов. Эти взаимодействия не только сни-

жают эффективность проводимой терапии, но и

повышают вероятность развития побочных реак-

ций. В ряде случаев этиловый спирт принципи-

ально не совместим с лекар ственным средством.

Высвобождаемые надпочечниками под влия-

нием этанола катехоламины увеличивают по-

требность тканей в глюкозе. Вероятно, на увели-

чении потребления глюкозы тканями основано

потенцирование этиловым спиртом гипоглике-

мических эффектов инсулина и пер оральных са-

хароснижающих препаратов.

Под влиянием этилового спирта происходит

перераспределение ионов в клеточном и меж-

клеточном пространстве, в результате нарушает-

ся их баланс, причем наиболее опасным являет-

ся изменение баланса калия. Поэтому сочетание

этилового спирта с сердечными гликозидами и

диуретиками (особенно калийнесберегающими)

могут быть связаны с повышенным риском раз-

вития нарушений сердечного ритма.

Важно отметить, что под влиянием ранитидина

и других блокаторов Н

-рецепторов повышается

биодоступность этилового спирта из-за измене-

ния скорости прохождения пищи через желудок.

Подобные эффекты выявлены у ацетилсалицило-

вой кислоты, ибупрофена и парацетамола.

Таким образом, следует соблюдать осторож-

ность при одновременном применении этилового

спирта и лекарственных средств, особенно боль-

ным хроническим алкоголизмом. В некоторых

случаях с целью контроля эффективнос ти и/или

безопасности терапии необходимо проведение те-

рапевтического лекарственного мониторинга.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ С НИКОТИНОМ

Никотин и другие вещества, входящие в со-

став сигарет, могут оказывать влияние на фарма-

кокинетику лекарственных средств (табл. 5.17).

Ингаляционно как у активных, так и у пассив-

ных курильщиков они попадают в системный

кровоток. Входящие в состав сигарет аромати-

ческие углеводы и никотин метаболизируются

с участием трех основных изоформ цитохрома

P450, CYP 1A1, 1A2 и 2E1 и являются индукто-

рами соответствующих ферментов. Поэтому

у курильщиков снижена концентрация в плазме

крови таких препаратов, как имипрамин, флу-

воксамин, что снижает эффективность терапии

с их применением. Аналогичным образом си-

гаретный дым влияет на метаболизм кофеина,

тео филлина, пентазоцина, эстрадиола, гепарина

и ряда других препаратов.

Никотин взаимодействует с большинством

лекарственных веществ за счет индукции их ме-

таболизма.

428 ______________________ГЛАВА 5

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Завершая эту главу, следует подчеркнуть,

что последствия взаимодействия лекарственных

средств между собой, с пищей, с другими ксено-

биотиками в организме больного человека много-

гранны и не всегда прогнозируемы. Их изучение

довольно сложно и требует значительных затрат.

Наших знаний в этих вопросах недостаточно.

Поэтому врачу необходимо всегда внимательно

относиться к выбору необходимых взаимодей-

ствующих препаратов, диеты больных, в данной

ситуации, условий труда и быта. Необходимо

обязательное информирование пациента, озна-

комление с инструкцией (листом-вкладышем),

строгое выполнение им всех рекомендаций, со-

держащихся в ней (нем).

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Практика

дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакотерапия».

Литтерра, Москва, 268 с.

2. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища. Лікування

і діагностика, 1: 48–57.

3. Викторов А.П. (2000) Пища и лекарства, лекарства и пища (окончание).

Лікування і діагностика, 3: 41–47.

4. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. (1991) Взаимодействие ле-

карств и пищи. Здоровье, Киев, 240 с.

5. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В. и др. (2001) Взаимодей ст-

вие лекарственных средств и эффективность фармакотерапии. Мегаполис,

Харьков, 784 с.

6. Крылов Ю.Ф., Вышковский Г.Л. (ред.) (2005) Взаимодействие лекарств. Ле-

карственных средств-ПАТЕНТ, Москва, 240 с.

7. Пальцев М.А. и др. (2004) Молекулярные механизмы взаимодействия лекар-

ственных средств. Астра Фарм Сервис, Москва, 224 с.

8. Пальцев М.А. и др. (2005) Молекулярные механизмы нежелательных эф-

фектов лекарственных средств. Издательский дом «Русский врач», Москва,

294 с.

9. Рейхарт Д.В. и др. (2007) Осложнения фармакотерапии. Неблагоприятные

побочные реакции лекарственных средств. Т. 1. Литтерра, Москва, 256 с.

Таблица 5.17

Взаимодействие некоторых лекарственных

средств с никотином

Лекарственное

средство

Результат взаимодействия

Имипрамин

Кломипрамин

Флувоксамин

Тразодон

Дезипрамин

Мексилетин

Увеличение скорости печеноч-

ного метаболизма препаратов,

снижение их концентрации

в плазме крови и уменьшение

выраженности терапевтиче-

ского эффекта

Амитриптилин

Нортриптилин

У ряда курильщиков – сниже-

ние концентрации препаратов

в плазме крови

Тиотиксен

Флуфеназин

Галоперидол

Лоразепам

Оксазепам

Диазепам

Повышение клиренса препа-

ратов, снижение их терапевти-

ческой эффективности

Хлопромазин

Бензодиазепины

Снижение концентрации пре-

паратов в плазме крови без зна-

чимого клинического эффекта

Теофиллин

Кофеин

Метопролол

Нитраты

Пропранолол

Эстрадиол

Снижение концентрации

препаратов в плазме крови,

уменьшение выраженности их

терапевтической эффектив-

ности

Гепарин Снижение скорости метаболиз-

ма гепарина, уменьшение его

анти коагулянтного эффекта

Блокаторы

β-адрено рецепторов

Снижение эффективности

влияния блокаторов β-адрено-

рецепторов на сердечный ритм

и тонус бронхов

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ... _____________ 429

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Безопасность лекарственных средств всегда

была, находится и будет находиться в сфере пу-

бличных интересов общества, поскольку затра-

гивает самый широкий круг вопросов, связанных

с жизнедеятельностью человека и существовани-

ем социума.

В начале 80-х годов ХХ ст. ВОЗ сформули-

ровала основные требования к современному

лекар ственному средству (Викторов А.П. и соавт.

(ред.), 2007) — эффективность, безопасность, до-

ступность и приемлемость для пациента.

Эффективность и безопасность лекарствен-

ных средств имеют первоочередное значение

при их выборе для терапии при соответствующих

заболеваниях. При этом существует правило —

в первую очередь назначают препарат с наи-

меньшим количеством побочных реакций, при

отсутствии адекватной реакции на лекарствен-

ные средства с более высокой степенью риска

(Лоуренс Р. и соавт., 2002).

В основу практической реализации вышеиз-

ложенного положено соблюдение соотношения

польза/риск, которое является главным крите-

рием при проведении рациональной индивиду-

альной фармакотерапии согласно прин ципам

доказательной медицины.

Под понятием риск/польза понимают пользу

от применения лекарственного средства, которая

может определяться степенью снижения тяжести

и течения заболевания (Викторов А.П. и соавт.

(ред.), 2007).

Польза от применения лекарственного сред ства

Определяется по таким параметрам:

• степень излечения (выздоровления), улуч-

шения общего состояния пациента, уменьшения

выраженности симптомов заболевания, по пово-

ду которого применяли лекарственное средство;

• интенсивность ответной реакции организ-

ма на введение лекарственного средства;

• продолжительность действия лекарствен-

ного средства.

Группы риска больных, связанные с развитием

побочных реакций лекарственных средств

Согласно международным подходам (WHO,

Директивы ЕС) эти группы составляют (Викто-

ров А.П. и соавт. (ред.), 2007):

• дети раннего возраста (особенно недоно-

шенные и новорожденные), лица пожилого и

старческого возраста (паспортный возраст не

всегда соответствует биологическому), период

беременности;

• больные с поражением органов биотранс-

формации и экскреции лекарственных веществ

или их активных метаболитов;

• пациенты с отягощенным анамнезом (ал-

лергологическим или др.);

• больные, принимавшие длительный курс

фармакотерапии;

• пациенты, применяющие одновременно

более 4 лекарственных средств (при этом фарма-

кодинамические и фармакокинетические про-

цессы становятся непрогнозированными);

ГЛАВА 6

КОНТРОЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ

СЕРДЕЧ НО-СОСУДИСТЫХ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ПРИ ИХ ПРИМЕНЕНИИ

А.П. Викторов

Польза от применения

лекарственного сред ства

Группы риска больных, связанные

с развитием побочных реакций

лекарственных средств

Побочные реакции лекарственных средств

Классификация побочных реакций

лекарственных средств

Подходы для установления врачом

причинно -след ственной связи

между введением лекарственного

средства и его побочными реакциями

Дополнительные триггеры, влияющие

на развитие побочных реакций и

обусловливающие увеличение их

выраженности

ЛИТЕРАТУРА ................................................442