Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

390 __ ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

белков — переносчиков лекарственных средств,

участвующих в их всасывании, распределении и

выделении (Кукес В.Г., 2006).

Генетический полиморфизм характерен как

для генов, кодирующих ферменты I фазы (изофер-

менты цитохрома Р450, дигидро пиримидин деги-

дрогеназа, бутирилхолин эстераза, параоксоназа),

так и II фазы метаболизма (N-ацетилтрансфераза,

тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидрола-

за). Носительство различных аллельных вариан-

тов может приводить к синтезу ферментов с изме-

ненной активностью, что, в свою очередь, может

быть причиной замедления скорости биотранс-

формации («медленные» метаболизаторы), по-

вышения концентрации лекарственных средств в

плазме крови и развития побочных реакций.

Так, в качестве примера следует привести

серьезные последствия биотрансформации ги-

дралазина (ГЗ), широко применяемого вазо-

дилататора при АГ, во II фазе определяются

образованием ацетилированного гидралазина

(ац-ГЗ), который спонтанно циклизируется в

стабильный продукт 3-метил-S-триазоло-[3,4-

альфа]-фталазин (Яковлева О.А. и соавт., 2000).

К его специфическим побочным эффектам от-

носят индуцированный волчаночноподобный

(гидралазиновый) синдром. Медленные ацети-

ляторы в большей мере, чем быстрые, подвер-

жены развитию этой интоксикации. На модели

бактериальных культур с различной активностью

N-ацетилтрансферазы (NAT) подтвержден до-

зозависимый от ГЗ мутагенез: характер мутации

был связан с G: C к T :A-трансверсии, возросшей

до 54% при индуцировании препаратом, по срав-

нению с 25% спонтанных самопроизвольных

мутаций при C: A-трансверсиях нуклеотидов.

Даже субтоксические дозы ГЗ (0,32–1 мМ) вы-

зывают дозозависимую ДНК-фрагментацию и

стимуляцию репаративного синтеза в культуре

гепатоцитов у крыс и доноров; предварительное

введение индометацина в целях угнетения син-

теза простагландинов снижало выраженность

этих эффектов на 13–50% при неизмененной

активности NAT; применение препарата в более

низких дозах — 0,1–0,3 мМ достоверно (в 2,1–

2,8 раза) повышало частоту мутаций в культуре

клеток V79 от 6-тиогуанина, и даже однократная

доза 80 мг/кг массы тела вызывала кластоген-

ный эффект в печени у крыс, но не в костном

мозгу. Более длительный прием (на протяжении

14 дней) ГЗ в дозе 46 мг/кг также увеличивал тя-

жесть инициированных канцерогеном диэтил-

нитрозамином нарушений со стороны печени.

Влияние ГЗ у 25 больных с АГ проявлялось об-

разованием в 82% случаев анти-Z-ДНК-антител,

отсутствовавших у пациентов того же возраста в

контрольной группе, что предполагает возмож-

ный механизм формирования аутоантител при

волчанке, обусловленной ГЗ, и что подтвержде-

но на модели бактериальных плазмид, в которых

ГЗ изменял конформацию ДНК. Агрессивность

ГЗ и ее зависимость от NAT не ограничивается

только этим ферментом, ГЗ способен модифици-

ровать и другие детоксикационные группы фер-

ментов: путем сочетанного применения методов

иммуноблоттинга и мониторирования концен-

траций ферментов в печени и почках выявлено

повышение до 159% экспрессии глутатион-S-

трансферазы-альфа и белка СУР 2E1 (Яковле-

ва О.А. и соавт., 2000).

Данные о зависимости действия лекарствен-

ных средств в организме от уровня активности

NAT касаются и других групп препаратов. Фар-

макокинетическая оценка концентраций про-

каинамида и его ацетилированного метаболита

у добровольцев соответствовала бимодальному

распределению на основании фенотипа NAT:

уровень препарата в сыворотке крови был выше у

медленных ацетиляторов, а его ацетилированная

концентрация — ниже, у быстрых фенотипов

отмечена обратная зависимость. В рандомизи-

рованном перекрестном исследовании, прове-

денном в Детройте, у добровольцев с быстрым

фенотипом NAT-концентрации ацетилирован-

ного прокаинамида анализировали с помощью

иммунофлюоресцентного метода и жидкостной

хроматографии для оценки его влияния на кине-

тику ПАБК: за 5 дней введения ПАБК не влия-

ла на клиренс, AUC, экскрецию с мочой и объем

распределения препарата, но ПАБК угнетала его

ацетилирование и клиренс в почках, следователь-

но, их сочетание не может оптимизировать безо-

пасность применения прокаинамида у пациен-

тов. На моделях сальмонеллеза с различной экс-

прессией фермента NAT доказана прямая связь

биоактивации противоопухолевого антрацикли-

на обоими ферментами — NAT1 и NAT2: образо-

вание токсического метаболита повышает его ге-

нотоксичность и мутагенез, высоко коррелируя с

активностью NAT2. Учитывая быстрое накопле-

ние токсического активного ацетилированного

метаболита амонафида у быстрых ацетиляторов,

следует снижать дозу препарата до 250 мг у бы-

стрых и до 375 мг — у медленных ацетиляторов.

У 13 детей из 20 в возрасте 2–12 мес, которых

лечили ко-тримоксазолом в дозе 100 мг/кг/сут

возникали: сыпь (в 4 случаях), агранулоцитоз с

анемией (в 5) и поражение печени (в 4), но при

ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... __ 391

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

оценке мочевой экскреции ацетилированного

изониазида не выявлена зависимость от фено-

типа, возраста, пола детей, однако риск развития

этих побочных эффектов был значительно выше

при мутагенных аллелях гена NAT2.

Таким образом, распространенность геноти-

пов «медленных» метаболизаторов значитель-

но отличается в различных этнических группах

(табл. 2.2). Именно это лежит в основе хорошо

известного феномена различной частоты побоч-

ных реакций некоторых лекарственных средств у

представителей различных рас, национальностей

и народностей.

Таблица 2.2

Распространенность генотипов

«медленных» метаболизаторов по отдельным

ферментам биотрансформации в России

и у русского населения Эстонии

Ферменты

метаболизма

Примеры лекар-

ственных средств –

субстратов фермен-

тов метаболизма

Популяция

(этническая

группа), n

Часто-

та, %

CYP 2D6

Блокаторы

β-адренорецепторов,

антидепрессанты,

анти психотические

средства, анксиоли-

тики

Русские, Во-

ронеж (290)

5,9

Русские,

Эстония (218)

7,8

Русские,

Западная

Сибирь

Ненцы,

Западная

Сибирь

Русские,

Моск ва (150)

4,2

CYP 2C9

Варфарин, фенитоин,

пероральные гипогли-

кемические средства

(производные сульфо-

нилмочевины)

Русские, Во-

ронеж (290)

Генетический полиморфизм транспортеров ор-

ганических анионов и побочные реакции

В настоящее время известна роль транспорте-

ров органических анионов — ОАТ (organic anion-

transporting polypeptides) в фармакокинетике ряда

широко применяемых лекарственных средств:

антибактериальных, противовирусных, гиполи-

пидемических, а также диуретиков. ОАТ пред-

ставляют собой полипептиды, ответственные

за мембранный транспорт эндогенных веществ

и ксенобиотиков с различными химическими

свойствами. ОАТ находятся в печени и почках,

что определяет их важное значение для выделе-

ния лекарственных средств.

В связи с выявлением генетического полимор-

физма генов ОАТ активно проводили исследова-

ния по изучению их влияния на функ циональную

активность соответствующего транспортера. Так,

в работе, выполненной при участии 120 здоровых

добровольцев, установлено, что полиморфизм

гена ОАТ3 (транспортера органических анионов

почечных канальцев) отмечают редко (<1%). Ген

ОАТР-С (кодирующий полипептид С, транспор-

тирующий органические анионы) имеет всего

17 аллельных вариантов, некоторые из них ши-

роко распространены. Причем их распростра-

ненность зависит от этнической принадлежности

индивидуумов. Так, аллель ОАТР-С

5 выявляют

у 14% белых американцев и она практически от-

сутствует у японцев. Выявленный полиморфизм

гена АОТ3 достоверно не влиял на фармакоки-

нетику правастатина. В то же время носительство

некоторых аллельных вариантов гена АОТР-С в

значительной степени изменяло фармакокине-

тику некоторых лекарственных средств — суб-

стратов этого транспортера. Так, у гетерозигот

по ОАТР-С

15 отмечали достоверное снижение

печеночного клиренса правастатина и увеличе-

ние AUC по сравнению с лицами, не несущими

данного аллеля. Но наиболее выраженные из-

менения фармакокинетики правастатина вы-

явлены у гомозигот по ОАТР-С

15. Эти данные

позволяют предположить, что пациентам гетеро-

зиготам или гомозиготам по аллелю ОАТР-С

требуется назначение правастатина в более низ-

ких дозах, в которых скорее всего препарат будет

эффективен. При применении правастатина в

стандартных дозах риск развития нежелательных

побочных реакций у этих пациентов будет выше

по сравнению с лицами, не несущими аллель

ОАТР-С

15.

Генетический полиморфизм молекул-мишеней

и нежелательные эффекты

Причиной изменения фармакодинамики ле-

карственных средств могут быть мутации генов

белков, являющихся мишенями для лекарствен-

ных средств (рецепторы, ферменты, ионные ка-

налы и др.).

Влияние лекарственных средств на интервал Q–T

Одно из нежелательных воздействий

лекарственных веществ на сердечно-сосудистую

систему проявляется в удлинении интерва-

ла Q–T на ЭКГ. Подобные изменения сопро-

вождаются повышенным риском аритмии, что

392 __ ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

связано с нарушением фазы реполяризации ми-

окарда. Согласно рекомендациям Европейско-

го агентства по оценке лекарственных средств

(ЕМЕА), выделяют следующие величины интер-

валов Q–T:

• нормальная — <430 мс у мужчин, <450 мс

у женщин;

• пограничная — 430–450 мс у мужчин, 450–

470 мс у женщин;

• удлиненная — >450 мс у мужчин, >470 мс

у женщин.

Удлинение интервала Q–T на 30–60 мс в от-

вет на прием лекарственного вещества должно

вызывать настороженность врача. Удлинение ин-

тервала Q–T более чем на 60 мс или по абсолют-

ной величине >500 мс следует рассматривать как

абсолютный риск развития жизнеугрожающей

аритмии torsades de pointes (полиморфная форма

желудочковой тахикардии по типу «пируэт»).

Следует отметить, что лекарственные вещества

могут и непосредственно, и опосредованно вли-

ять на величину интервала Q–T, вызывая те или

иные нарушения в организме. Развитию удлине-

ния интервала Q–T способствуют:

• нарушения электролитного обмена: гипо-

калиемия, гипомагниемия, гипокальциемия;

• внутрисердечные нарушения: синдром сла-

бости синусного узла, AV-блокада;

• нарушение белкового обмена — голодание.

Для определения влияния лекарственных ве-

ществ на интервал Q–T исследования следует

проводить в тот период, когда концентрация пре-

парата в плазме крови максимальная. Так, после

внутривенного введения эритромицина синдром

удлиненного Q–T нивелируется уже через 5 мин

после окончания инфузии.

Удлинение интервала Q–T является специ-

фическим эффектом для антиаритмических пре-

паратов классов Ia и III. Частота развития torsades

de pointes при их применении достигает 3–15%.

При этом внезапную смерть отмечают примерно

у 31% пациентов, перенесших torsades de pointes.

В конце 1980-х годов описаны случаи разви-

тия torsades de pointes при передозировке анти-

гистаминных препаратов (терфенадина и асте-

мизола) у пациентов с заболеваниями печени

или одновременно применявших ингибиторы

цитохрома P450 (изоформа CYP 3A4): эритроми-

цин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол,

хинидин и др.

Удлинение интервала Q–T в настоящее время

принято рассматривать как свойство всех препа-

ратов группы фторхинолонов. Однако в клини-

ческой практике эта способность у разных пре-

паратов неодинакова. Наиболее значимое удли-

нение интервала Q–T вызывают спарфлоксацин

и грепафлоксацин. Наоборот, ципрофлоксацин

практически не влияет на величину интервала.

К другим антибактериальным средствам, спо-

собным удлинять интервал Q–T, относятся ма-

кролидные антибиотики.

Генетический полиморфизм β

-бради кини-

новых рецепторов и нежелательные эффекты

Сухой кашель является специфическим не-

желательным эффектом ингибиторов АПФ,

возникающим у 10% пациентов. Сухой кашель,

как полагают, связан с накоплением брадики-

нина в слизистой оболочке трахеи и крупных

бронхов, который, в свою очередь, способствует

активации провоспалительных пептидов (суб-

станция Р, фосфолипаза С или А2, простаглан-

динов, нейропептида Y), а также высвобожде-

нию гистамина. Данный нежелательный эффект

развивается чаще у женщин и исчезает через не-

сколько дней (максимум 4 нед) после отмены ле-

карственных средств. Через β

-брадикининовые

рецепторы реализуется большинство воспали-

тельных эффектов брадикинина и, в том числе

сухой кашель, индуцированный ингибиторами

АПФ. β

-Брадикининовые рецепторы относят-

ся к рецепторам, сопряженным с G-белками,

состоящими из 7 трансмембранных доменов.

Имеются данные о 4 полиморфизмах гена

-брадикининовых рецепторов: 3 структурных и

1 — в промоторной области. Генетический поли-

морфизм в промоторной области — 58 Т/С может

влиять на частоту возникновения сухого кашля

при применении ингибиторов АПФ. Установ-

лено, что частота СС генотипа и С аллели выше

у пациентов с АГ (СС 18%, ТС 57%, ТТ 25% —

у нормотензивных, 28, 59, 13% соответственно —

у гипертоников). В то же время генотип ТТ и Т

аллель выявляли достоверно чаще у пациентов,

у которых возник сухой кашель при применении

ингибиторов АПФ (СС 3%, ТС 60%, ТТ 37% —

у пациентов с кашлем, СС 33%, ТС 57%, ТТ

10% — у пациентов без кашля). Частота Т аллели

у больных с кашлем — 67%, а без кашля — 38%.

Эта тенденция была более выражена у женщин

(у женщин — 74% против 37%, у мужчин — 56%

против 41%), чем у мужчин (Mukae S. et al.,

2000). I/D полиморфизм АПФ, полиморфизм

химазы, а также структурные полиморфизмы

-брадикининовых рецепторов не влияют на ча-

стоту возникновения сухого кашля при примене-

нии ингибиторов АПФ.

ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... __ 393

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Таблица 2.3

Лекарственные вещества, способные влиять на продолжительность интервала Q–T

и вызывать развитие полиморфной формы желудочковой тахикардии по типу «пируэт»

Класс лекарственного вещества Лекарственное вещество

Антиаритмические препараты классов Ia, Ic

и III

Дизопирамид (Ia), прокаинамид (Ia), флекаинид (Iс), хини-

дин (Ia), амиодарон (III), дофетилид (III), ибутилид (III), сота-

лол (III)

Антагонисты кальция Бепридил, исрадипин, никардипин

Комбинация ингибитора АПФ и диуретика Моэксиприл + гидрохлоротиазид

Антагонисты серотониновых рецепторов Кетансерин

Гиполипидемические средства Пробукол

Диуретики Индапамид

Адреномиметики Салметерол

Антибактериальные средства Эритромицин, кларитромицин, гатифлоксацин, гемифлоксацин,

грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлок-

сацин, телитромицин

Комбинация триметоприма и сульфанил-

амида

Ко-тримоксазол

Противовирусные средства Фоскарнет

Противопротозойные средства Пентамидин, галофантрин, хинин

Противогрибковые средства Итраконазол, кетоконазол, флуконазол

Антидепрессанты Амитриптилин, дезипрамин, доксепин, флуоксетин, имипра-

мин, нортриптилин, пароксетин, сертралин, венлафаксин

Антипсихотические средства Галоперидол, дроперидол, мезоридазин, пимозид, рисперидон,

тиоридазин, хлорпромазин

Противосудорожные средства Фелбамат, фосфенитоин

Препараты для лечения мигрени Наратриптан, суматриптан, золмитриптан

Средства для наркоза Энфлуран, изофлуран, галотан

Опиаты Левометадон

Миорелаксанты Тизанидин

Антигистаминные средства Терфенадин, астемизол, дифенгидрамин, клемастин

Прокинетики Цизаприд

Иммуносупрессанты Такролимус

Противоопухолевые средства Тамоксифен

Аналог соматостатина Октреотид

Генетический полиморфизм ионных каналов

и нежелательные эффекты

Идиопатический синдром удлиненного интер-

вала Q–T (LQTS) представляет собой моногенное

наследственное заболевание, характеризующееся

наличием удлиненного интервала Q–T на ЭКГ и

случаями внезапной смерти из-за развития по-

лиморфной желудочковой тахикардии («пиру-

эт»). В зависимости от наличия или отсутствия

глухоты и типа наследования в настоящее время

различают две наследственные формы синдрома

удлиненного интервала Q–T: синдром Романо —

Уорда и Джервелла — Ланге — Нильсена (Jervell

and Lange-Nielsen syndrome — JLNS). Синдром

Романо — Уорда не сопровождается нарушением

слуха и характеризуется аутосомно-доминантным

типом наследования. Для синдрома Джервелла —

Ланге — Нильсена характерны наличие двусто-

ронней нейросенсорной глухоты и аутосомно-

рецессивный тип наследования. Распостранен-

ность синдрома Романо — Уорда составляет

1:10 000–1:5000. Синдром Джервелла — Ланге —

Нильсена отмечают крайне редко и точных дан-

ных по его распространенности в литературе нами

не выявлено. Причиной синдрома удлиненного

интервала Q–T является носительство мутаций

генов калиевых каналов или других белков, регу-

лирующих трансмембранные токи ионов калия и

натрия (Geelen J.L. et al., 1998).

Лекарственные вещества, указанные в

табл. 2.3, способны удлинять Q–T интервал и

таким образом повышать риск возникновения

опасных для жизни аритмий у больных с синд-

ромом удлиненного интервала Q–T. Однако,

по-видимому, применение отдельных лекар-

ственных средств особенно опасно только при

определенных вариантах синдрома удлиненного

интервала Q–T.

394 __ ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Так, установлено, что применение у пациен-

тов с синдромом удлиненного интервала Q–T

ІІ

хинидина, цизаприда достоверно повышает риск

возникновения полиморфной желудочковой та-

хикардии («пируэт»). Повышение риска возник-

новения полиморфной желудочковой тахикардии

у пациентов с синдромом удлиненного интервала

Q–T

ІІ

, принимавших терфенадин, цизаприд.

Таким образом, для повышения безопасности

лекарственных средств (см. табл. 2.3) необходи-

мо убедиться в отсутствии у больного синдрома

удлиненного интервала Q–T, а еще лучше иден-

тифицировать генетический вариант этого забо-

левания. Как следует из представленных данных,

прогресс фармакотерапии как в настоящее время,

так и в обозримом будущем будет связан с раз-

витием биомедицинских исследований. Особый

интерес вызывает изучение различных мутант-

ных генов, кодирующих ферменты, которые

принимают участие в метаболизме лекарствен-

ных средств. Их пониманию будут способство-

вать разработка и внедрение методов молекуляр-

ной диагностики, развитие фармакогеномики,

изучение биологических и средовых факторов,

влияющих на взаимодействия лекарс твенного

препарата с организмом. Все это должно сти-

мулировать создание более эффективных ле-

карственных средств, которые будут применять

в лечебной практике с учетом индивидуальных

особенностей пациента, а также оптимизировать

фармакотерапию, способ ствуя ее эффективно-

сти и безопасности.

Среди множества факторов, влияющих на

индивидуальные фармакодинамические и фар-

макокинетические характеристики лекарствен-

ных средств, возрастные особенности организма

играют ведущую роль, некоторые стороны из них

будут освещены в следующих главах данной сек-

ции настоящего руководства.

ЛИТЕРАТУРА

1. Батутина А.М., Зыкова А.А., Остроумова О.Д. (2003) Лекарственное взаи-

модействие: существуют ли «идеальные» лекарственные препараты для

использования в условиях полипрагмазии? РМЖ. Клин. фармакология, 2

ноября 2003, 11 (21): 1152–1157.

2. Безруков В., Купраш Л. (2005) Геріатричні аспекти медикаментозної

терапії.Вісн. фармакології та фармації, 12: 23–27.

3. Броуэр Луи (2002) Фармацевтическая и продовольственная мафия. Пер. с

франц., Киев.

4. Зюзенков М.В., Лемешев А.Ф. (2004) Особенности фармакотерапии лиц

старших возрастных групп.

5. Лазебник Л.Б. (2005) Старение и полиморбидность. Consilium medicum.

Журн. доказательной медицины для практикующих врачей, 07 (12).

6. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н.(2003) Возраст и клинические проявления

болезней. Мед. сестра, 6: 2–6.

7. Лазебник Л.Б., Михеева О.М., Петраков А.В. и др. (2005) Особенности

фармакокинетики и фармакодинамики антигипертензивных препаратов

при патологии. Проблемы старения и долголетия, 14, прилож. IV Нац. кон-

грес геронтологів та геріатрів України, Тез. доп., Київ, 11–13 жовтня 2005,

231, с. 153.

8. Селезнев Е.Ф., Чайчев В.Г. (2005) Медико-фармацевтические, информа-

ционные, образовательные и семейно-бытовые факторы отрицательного

влияния на здоровье населения. Медлайн-Эксперсс., 1, 33–41.

9. Шестакова М.В. (1999) Можно ли избегать полипрагмазии при инсулинне-

зависимом сахарном диабете? Сахар. диабет, 1 (2): 99.

ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... ____ 395

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Наличие экстрагенитальных заболеваний,

а также патологических состояний, связанных

с осложненным течением беременности, обус-

ловливает необходимость применения в пери-

од беременности лекарственных средств раз-

личных фармакологических групп, в том чис-

ле и кардиоваскулярных препаратов. 90–97%

беременных принимают лекарственные пре-

параты, относящиеся к 48 фармацевтическим

группам, приобретенные как по предписанию

врача, так и без рецепта (Зайченко А.В. и со-

авт., 2003). В среднем эмбрион (плод) за время

своего развития контактирует с 18 лекарствен-

ными препаратами.

Таким образом, среди различных факторов

внешней среды, способных влиять на развитие

плода, важная роль принадлежит лекарствен-

ным веществам. От 2 до 8% врожденных ано-

малий развития у человека связано с приемом

лекар ственных средств женщинами в раз-

личные периоды беременности. Так, при ре-

троспективном анализе клинических данных

установлено, что у 18% детей с аномалиями

полового развития и у 5% детей с другой эн-

докринной патологией заболевание возникало

на фоне экзогенного воздействия стероидных

гормонов в перинатальный период (Зайчен-

ко А.В. и соавт., 2003).

В конце XX в. значительно расширился и

обогатился арсенал лекарственных средств,

применяемых в перинатологии и неонато-

логии, а также у детей 1-го года жизни при

грудном вскармливании. Уточняются фарма-

котерапевтические подходы к их индивиду-

альному эффективному и безопасному при-

менению. Поэтому врачам различных специ-

альностей, в том числе и кардиологам, при

выборе фармакотерапии по соответствующим

показаниям пациенткам в период беремен-

ности или кормления грудью следует анали-

тически подходить к выбору кардиоваскуляр-

ных и других препаратов, постоянно помня о

возможном риске для плода или младенца,

которым может сопровождаться фармакоте-

рапия. Вместе с тем изучение последствий

фармакологического вмешательства в три-

единую систему мать – плацента – плод при

различных нарушениях процессов гестации,

а также экстрагенитальной патологии отно-

сится к наиболее сложным и недостаточно

изученным разделам клинической фармако-

логии в перинатологии.

В этой главе представлены основные

обобщенные данные о влиянии представи-

телей различных фармакологических групп

сердечно-сосудистых лекарственных средств

на организм плода и новорожденного, а также

о возможных последствиях для организма ре-

бенка их экскреции с грудным молоком (Вик-

торов А.П., Рыбак А.Т., 1989; Катцунг Б.Г.,

1998; Медведь В.И. и соавт., 2001; Лоу-

ренс Д.Р. и соавт., 2002; Карпов О.И., Зай-

цев А.А., 2003; Астахова А.В., Лепа-

хин В.Н., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г.,

2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Представленные в настоящей главе данные

не претендуют на исчерпывающую информа-

цию обо всех многообразных аспектах и фак-

торах влияния лекарственных средств на жен-

щину в период беременности и особенно на

развивающийся организм. Они лишь должны

сфокусировать внимание врача на необходи-

мости строго учитывать имеющуюся инфор-

мацию при выборе фармакотерапии.

ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ НА СИСТЕМУ

МАТЬ — ПЛАЦЕНТА — ПЛОД,

ОРГАНИЗМ НОВОРОЖДЕННОГО

И ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

А.П. Викторов

396 ____ ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Влияние сердечно-сосудистых лекарственных средств на организм

в период беременности и кормления грудью

Между-

народное

непатен-

тованное

название

Раз-

решение

в период

бере-

менно-

сти

Раз-

решение

в период

корм-

ления

грудью

Риск для плода Риск для ребенка

Антиаритмические лекарственные средства

Аденозин Да Да В исследованиях на животных не выявили тератоген-

ного эффекта при применении в высоких дозах. Не от-

мечено снижения АД у новорожденных, чьи матери по-

лучали аденозин в период беременности. У плода после

внутривенного введения аденозина матери отмечается

брадикардия, затем ЧСС нормализуется

Нет данных

Аймалин С осто-

рожно-

стью

Да Нет данных Нет данных

Амиода-

рон

Да Нет Амиодарон и его метаболит десэтиламиодарон

проникают через плаценту. Соотношение концен-

трации амиодарона в пуповине и в крови матери –

0,28–0,6, концентрация метаболита у плода состав-

ляет

концентрации его у матери. Дети рождаются,

как правило, с нормальной функцией щитовидной

железы, вместе с тем не исключено зобогенное дей-

ствие. Амиодарон может вызвать брадикардию, ред-

ко — артериальную гипотонию плода, особенно в

тех случаях, когда заподозрен порок сердца

В исследованиях на жи-

вотных установлено, что

амиодарон задерживает

рост потомства.

У человека амиодарон

проникает в молоко, на-

капливается в легких и

печени ребенка. М/п* =

2,9–9,1. Корм ление гру-

дью противопоказано

Дизопира-

мид

Да Да У животных может вызывать нарушение роста плода,

снижать выживаемость потомства. Нет данных, свиде-

тельствующих об увеличении количества врожденных

аномалий под влиянием препарата. Проникает через

плаценту. Концентрация дизопирамида и его актив-

ного метаболита в пуповине составляет 26 и 43% кон-

центрации в плазме крови матери соответственно.

Оказывает окситоциноподобное действие, которое

возникает через 1–2 ч после приема и продолжается

в течение 4 ч

Проникает в грудное

молоко. Соотношение

М/п = 1,06, не выяв-

ляют в плазме крови

ребенка. Побочные ре-

акции у ребенка неиз-

вестны

Лидокаин С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

У животных тератогенное действие не выявлено, одна-

ко в ряде случаев препарат повышал АД у плода и изме-

нял ЧСС. У человека быстро проникает через плаценту

(через несколько минут после введения матери вну-

тривенно). Соотношение концентрации в пуповине и

в плазме крови матери – 0,7. Может вызвать угнетение

дыхания новорожденного, разнонаправленные изме-

нения ЧСС плода. Является эффективным средством

для лечения желудочковых нарушений ритма у бере-

менных

Проникает в грудное

молоко в небольшом ко-

личестве и практичес ки

не оказывает действия

на ребенка

Мексиле-

тин

С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

Тератогенный эффект при введении животным в высо-

ких дозах отсутствует. Опыт применения мексилетина

у человека незначительный, тем не менее, он свиде-

тельствует о невысоком риске для плода

Проникает в грудное

молоко в концентра-

циях, равных таковым

в плазме крови. Однако

отрицательного дей-

ствия на ребенка не вы-

явлено

Мораци-

зин

Да Да Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата.

В эксперименте изредка отмечали замедление развития

плода

Проникает в грудное мо-

локо. Данных о влиянии

на ребенка нет

*М/п — соотношение концентрации лекарственного вещества в средах молоко/плазма крови младенца.

ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... ____ 397

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Между-

народное

непатен-

тованное

название

Раз-

решение

в период

бере-

менно-

сти

Раз-

решение

в период

корм-

ления

грудью

Риск для плода Риск для ребенка

Прокаина-

мид

Да Да Проникает через плаценту. Нет данных, свидетель-

ствующих об увеличении количества врожденных

аномалий под влиянием препарата. Существует по-

тенциальный риск накопления прокаинамида и раз-

вития артериальной гипотензии у матери, что может

привести к маточно-плацентарной недостаточности

Прокаинамид и его ме-

таболит проникают и

аккумулируются в груд-

ном молоке. Действие

на ребенка неизвестно

Пропафе-

нон

Да Да Нет данных, свидетельствующих об увеличении количе-

ства врожденных аномалий под влиянием препарата. Од-

нако известно, что он может обладать эмбриотоксично-

стью в дозах, в 10–40 раз превышающих рекомендуемые

Проникает в грудное мо-

локо в следовых кон цен-

тра циях, не ока зывает

влияния на ребенка

Хинидин С осто-

рожно-

стью

Да Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата.

Оказывает токсическое действие на VIII пару черепно-

мозговых нервов, обусловленное влияние изомера хи-

нина. Проникает через плаценту, уровень хинидина у

плода равен таковому у матери. Используется в комби-

нации с дигоксином для лечения суправентрикулярной

и реципрокной AV-тахикардии плода. Хинидин может

повышать тонус матки, что приводит к самопроизволь-

ному аборту

Проникает в грудное

молоко, соотношение

М/п = 0,71. Не оказыва-

ет влияния на ребенка

Этацизин Да Да Нет данных Нет данных

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз

Гепарин С осто-

рожно-

стью

Да Длительное применение может обусловить остеопороз у

матери и новорожденного. Повышается риск возникно-

вения кровотечения у плода. Гепарин не проникает через

плаценту и поэтому не вызывает развития врожденных

аномалий, однако снижение содержания кальция может

отрицательно сказаться на плоде

Не проникает в грудное

молоко

Кумари-

новые

произво-

дные

Нет Нет Первый случай кумариновой эмбриопатии был описан

в 1966 г. Определены следующие виды отрицательного

влияния кумаринов на плод: фетальный варфариновый

синдром, дефекты ЦНС, геморрагии, преждевременные

роды, мертворождение. Фетальный варфариновый синд-

ром включает гипоплазию носа, обусловленную недораз-

витием перегородки носа (такая гипоплазия в дальнейшем

обусловливает нарушения при кормлении), уменьшение

массы тела (на ≥10% по сравнению с нормой), нарушения

со стороны глаз (слепота, атрофия сетчатки, микрофталь-

мия), гипоплазию конечностей, сколиоз, глухоту/сниже-

ние слуха, сердечно-сосудистую патологию (двухкамерное

сердце, недоразвитие ЛА), замедленное развитие. Наруше-

ния со стороны ЦНС возникают в наиболее критический

период — 6–9 нед беременности — и характеризуются

развитием дорсальной дисплазии с недоразвитием corpus

callosum, энцефалоцеле, желудочковой дисплазии и опти-

ческой атрофии

Проникают в грудное

молоко, но большин-

ство из них не оказывает

на ребенка отрицатель-

ного действия. Но нуж-

но быть готовым к воз-

можным геморрагиям

Пентокси-

филлин

Нет Нет Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата

Проникает в грудное

молоко, соотношение

М/п = 0,76. На ребенка

не оказывает отрица-

тельного действия

Стрепто-

киназа

С осто-

рожно-

стью

Да

Проникает через плаценту в минимальном количе с т ве, одна-

ко антитела к стрептокиназе легче проникают через плацен-

ту и вызывают пассивную сенсибилизацию, которая имеет

значение при повторном введении стрептокиназы матери

Нет данных

398 ____ ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Между-

народное

непатен-

тованное

название

Раз-

решение

в период

бере-

менно-

сти

Раз-

решение

в период

корм-

ления

грудью

Риск для плода Риск для ребенка

Надропа-

рин

Нет С осто-

рожно-

стью

Нет данных, свидетельствующих об увеличении количе-

ства врожденных аномалий под влиянием препарата. Фе-

топлацентарный транспорт надропарина не установлен,

однако известно, что препарат может снижать плацентар-

ный кровоток и приводить к гипоксии плода. В отдельных

опытах на животных определялось незначительное повы-

шение частоты возникновения случаев неполного окосте-

нения пяточных и фаланговых ядер задней конечности

Нет данных

Эноксапа-

рин

С осто-

рожно-

стью

Да Не оказывает тератогенного и эмбриотоксического дей-

ствия. Не проникает через плаценту. Описаны отдель-

ные случаи тромбоцитопении, когда ранее у матери по-

добная реакция возникала на высокомолекулярные ге-

парины. Потенциально существует опасность развития

остеопении у матери, длительно получающей эноксапа-

рин, однако на организме плода это не отражается

Нет данных

Гипотензивные лекарственные средства

Бендазол Да Да Нет данных Нет данных

Гидрала-

зин

Да Да Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата.

Изредка возникают неонатальная тромбоцитопения,

лейкопения, вторичная кровоточивость, гематомы (ма-

тери этих детей принимали гидралазин в III триместр

беременности). Быстро проникает через плаценту и

создает у плода концентрации, равные материнским.

Возможно развитие артериальной гипотензии у плода,

а также плеврального выпота, сыпи у новорожденного

Проникает в грудное мо-

локо, соотношение М/п =

1,4. Побочные реакции у

детей не отмечены

Гуанфа-

цин

Нет Нет Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата.

Проникает через плаценту у животных, данные у чело-

века отсутствуют. Применяют для лечения АГ у бере-

менных, существенно не влияет на гемодинамику плода

Проникает в молоко в

концентрациях, равных

75% плазменных. Сни-

жает продукцию пролак-

тина и секрецию молока

Диазоксид С осто-

рожно-

стью

Да У экспериментальных животных отмечались аномалии

скелета и поджелудочной железы. У человека диазок-

сид быстро проникает через плацентарный барьер и в

крови плода создает концентрации, равные материн-

ским. Применяется для лечения гипертонических кри-

зов. Диазоксид может уменьшать перфузию плаценты,

требуется внимательное наблюдение за скоростью вве-

дения. Диазоксид – потенциальный релаксант маточ-

ных мышц, действует дозозависимо. Может вызвать

транзиторную гипергликемию у плода

Нет данных

Доксазо-

зин

С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

Проникает через плаценту у экспериментальных живот-

ных, приводя к снижению выживаемости плодов. Нет дан-

ных, свидетельствующих об увеличении количества врож-

денных аномалий под влиянием препарата. При примене-

нии в постнатальный период отмечена задержка в росте

Проникает в грудное

молоко в концентраци-

ях, в 20 раз выше, чем

таковые в плазме крови

Индапа-

мид

Нет Нет В опытах на животных, получавших индапамид в дозах,

превышающих рекомендуемые в 6250 раз, тератогенно-

го эффекта не выявлено. Но у человека потенциальный

риск не исключен

Нет данных

Клонидин С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

Не обладает тератогенным действием в эксперименте. У

грызунов отмечено эмбриоцидное действие. Нет данных,

свидетельствующих об увеличении количества врожден-

ных аномалий под влиянием препарата. Артериальной

гипотензии у плода или новорожденных не выявляли

Проникает в грудное

молоко. Соотношение

М/п = 1,5

ГЛАВА 3

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... ____ 399

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Между-

народное

непатен-

тованное

название

Раз-

решение

в период

бере-

менно-

сти

Раз-

решение

в период

корм-

ления

грудью

Риск для плода Риск для ребенка

Метилдо-

па

С осто-

рожно-

стью

Нет Метилдопа проникает через плаценту и достигает

концентраций, равных материнским. Проходит через

плаценту. Является одним из немногих средств для

коррекции повышенного АД во второй половине бере-

менности. Применение в I триместр может приводить

к уменьшению интракраниального объема и в даль-

нейшем — к умственной отсталости. Отмечены редкие

случаи гипоспадии, атрезии пищевода, нарушений

в строении сердечно-сосудистой системы

Проникает в грудное

молоко в низких кон-

центрациях. На ребенка

не оказывает влияния

Минокси-

дил

Нет Нет В опытах на животных тератогенное действие не вы-

явлено, однако отмечено замедление роста плода. У

человека исследования ограничены, отмечены случаи

изменения пропорции ушных раковин, гипертрихоза,

уменьшения размеров спинки носа. Развитие этих де-

тей в течение последующих 2 лет было нормальным

Проникает в грудное

молоко, соотношение

М/п = 0,7. Побочного

действия на ребенка не

выявлено

Папаверин Да Да Нет данных Нет данных

Празозин Нет Нет Нет данных, свидетельствующих об увеличении коли-

чества врожденных аномалий под влиянием препарата.

Однако при введении экспериментальным животным в

высоких дозах празозин снижал массу приплода

Проникает в грудное

молоко в незначитель-

ных количествах

Резерпин Нет Нет При применении в I триместр беременности резерпин

может оказывать тератогенное действие с частотой

около 80%: отмечается микроцефалия, гидронефроз,

гидроуретер, паховая грыжа. Проникает через пла-

центу, у животных оказывает эмбриотоксическое дей-

ствие. Применение резерпина непосредственно перед

родами может приводить к обструкции носовых пу-

тей, цианозу, анорексии и летаргии новорожденного

Проникает в грудное

молоко. На ребенка не

оказывает влияния

Фентола-

мин

С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

Проникновение через плаценту неизвестно, однако

тератогенного действия не оказывает. Снижение АД

у матери может приводить к уменьшению кровоснаб-

жения плаценты и к гипоксии плода

Нет данных

Блокаторы β-адренорецепторов

Атенолол С осто-

рожно-

стью

С осто-

рожно-

стью

Атенолол быстро проникает через плацентарный ба-

рьер, уровень атенолола в плазме крови плода пример-

но равен таковому у матери. Фармакокинетика у бере-

менных не отличается от таковой у небеременных. Ле-

чение атенололом лучше проводить во II и III триместр

беременности. При этом выявлены случаи отставания

роста плода. Возможно появление брадикардии и арте-

риальной гипотензии у плода и новорожденного, если

мать применяла атенолол

Атенолол проникает в

молоко в концентраци-

ях более высоких, чем

таковые в плазме крови.

Может обусловить бра-

дикардию, гипотермию,

циа ноз, артериальную

гипотензию у ребенка.

В кровь ребенка попада-

ет до 90% дозы, получен-

ной матерью

Бетаксо-

лол

Нет Нет У крыс в дозах, в 600 раз превышающих рекомендуе мые

для введения человеку, бетаксолол оказывает тератоген-

ное действие, повышает риск пост имплантационной

гибели плода, вызывает скелетные и висцеральные

аномалии, повышает смертность приплода. Опыт при-

менения у человека ограничен, но тератогенный эф-

фект в ходе немногочисленных исследований не полу-

чен. Однако у новорожденных, чьи матери применяли

бетаксолол, его действие сохранялось на протяжении

нескольких дней после рождения (брадикардия, нару-

шение AV-проводимости)

Проникает в грудное

молоко в количестве,

достаточном для появ-

ления β-блокирующего

эффекта