Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

380 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

4. Период беременности, кормления грудью

и прочие состояния, при которых необходимо

полностью исключить риск развития побочных

реакций лекарственной терапии, или ситуации,

при которых существенно изменяются фармако-

кинетические параметры препаратов.

5. Нелинейная фармакокинетика препаратов,

когда нет четкой связи между концентрацией

лекарственного вещества в крови и терапевти-

ческим эффектом. При этом обычно постулиру-

ется, что развитие побочных реакций связано с

изменением концентрации лекарственного ве-

щества в плазме крови или эффекторной ткани.

6. Заболевания, изменяющие фармакокине-

тические параметры лекарственных препаратов:

СН, печеночная и почечная недостаточность, за-

болевание ЖКТ.

7. Необходимость проведения комплексного

лечения, непредсказуемость эффектов сочетан-

ной фармакотерапии. При этом следует учиты-

вать прием пациентом безрецептурных препара-

тов, растительных компонентов, а также характер

питания. Обычно терапевтический лекарствен-

ный мониторинг необходим при одновременном

применении ≥5 лекарственных средств, включая

лекарственные формы для местного применения,

витаминные средства, гормональные контрацеп-

тивы, средства народной медицины, гомеопати-

ческие субстанции и т.д. Однако при назначении

сильнодействующих или имеющих одинаковые

системы метаболизма препаратов либо во всех

указанных в п. 1–6 случаях терапевтический ле-

карственный мониторинг может потребоваться

уже при применении ≥2 лекарственных средств.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармакодинамика

Изучает механизм действия лекарственных

средств, а также их биохимические и физиоло-

гические эффекты. В ее задачи входит описа-

ние химических и физических взаимодействий

между препаратом и клеткой-мишенью, а также

полного спектра и выраженности его фармако-

логических эффектов. Знание фармакодинами-

ческих закономерностей позволяет правильно

подобрать медикаментозное лечение. Фармако-

динамические исследования обеспечивают бо-

лее глубокое понимание регуляции биохимиче-

ских и физиологических процессов в организме

(Катцунг Б.Г., 1998; Лоуренс Д.Р. и соавт., 2002).

Действие большинства лекарственных

средств опосредовано их связыванием с макро-

молекулами организма. Изменение функцио-

нального состояния этих макромолекул, в свою

очередь, запускает цепь биохимических и физи-

ологических реакций, которые преобразуются в

фармакологический эффект. Макромолекулы,

с которыми взаимодействуют химические ве-

щества, называются рецепторами. Таким обра-

зом, любые функционально активные макромо-

лекулы могут служить рецепторами для лекар-

ственных средств. Из этого утверждения выте-

кает несколько важных следствий. Во-первых, с

помощью лекар ственных средств можно изме-

нять скорость любого физиологического про-

цесса в организме. Во-вторых, лекарственные

средства лишь изменяют естественные физио-

логические функции клетки, не придавая ей но-

вых свойств.

Рецепторы

Большинство рецепторов представляют со-

бой белки. Это рецепторы гормонов, факторов

роста, медиаторов, белки, участвующие в важ-

нейших метаболических и регуляторных реак-

циях (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэсте-

раза), транспортные белки (Nа

, K

-АТФаза),

структурные белки (тубулин). В роли рецепторов

могут выступать и клеточные компоненты иной

химической природы, например нуклеиновые

кислоты, с которыми взаимодействуют противо-

опухолевые средства.

Фармакологическое значение имеют рецеп-

торы эндогенных регуляторных факторов — гор-

монов, медиаторов и т.д. Эти рецепторы служат

мишенями для многих лекарственных средств,

обычно действующих избирательно благодаря

высокой специфичности рецепторов по отно-

шению к эндогенным лигандам. Лекарственные

средства, которые при связывании с рецептором

воспроизводят физиологический эффект эндо-

генного лиганда, называются аганистами, или

стимуляторами. Препараты, которые не вызыва-

ют такого эффекта, но препятствуют связыванию

эндогенных лигандов, называют антагонистами,

или блокаторами. Вещества, эффект которых ме-

нее выражен, чем эффект агонистов, называют

частичными агонистами. Препараты, стабилизи-

рующие рецептор в неактивированой конформа-

ции, относят к обратным агонистам.

Структурно-функциональная зависимость

Химическая структура препарата достаточно

жестко определяет его сродство к рецепторам

и внутреннюю активность. Незначительное из-

менение химического строения может сущест-

венно отразится на фармакологических свой-

ствах.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 381

На этом в значительной мере основан синтез

новых лекарственных средств. Поскольку хими-

ческая модификация не обязательно отражается

на всех фармакологических свойствах в равной

степени, можно улучшить эффективность и без-

опасность препарата, повысить его избиратель-

ность, усовершенствовать фармакокинетические

характеристики. Например, многие применяе-

мые в клинике антагонисты гормонов и медиа-

торов синтезированы путем химической моди-

фикации эндогенных веществ.

Точки приложения лекарственных средств

Поскольку действие лекарственных средств

опосредовано рецепторами, точка приложения

препарата определяется не только особенностя-

ми его распределения, но и локализацией рецеп-

торов, а фармакологические эффекты зависят

от функциональной значимости этих рецепторов.

Фармакологические эффекты лекарственных

средств, чьи рецепторы распространены во мно-

гих органах и тканях, разнообразны. Если эти ре-

цепторы выполняют жизненно важную для клеток

функцию, применять препарат в терапевтических

целях не только трудно, но и небезопасно. Тем не

менее подобные препараты могут иметь большое

клиническое значение. Так, сердечные глико-

зиды, широко применяемые при СН, изменяют

транспорт ионов через клеточную мембрану, от

которого зависит жизнедеятельность клетки. Они

обладают узким терапевтическим диапазоном и

очень токсичны. Другим примером могут служить

противоопухолевые средства. Если же рецепторы,

с которыми взаимодействует препарат, имеются

лишь на нескольких типах дифференцированных

клеток, его действие более избирательно. У этих

лекар ственных средств побочных реакций мо-

жет быть меньше, но все же эти средства могут

оказаться токсичными, если их рецепторы вы-

полняют жизненно важную функцию. Подобным

образом действуют некоторые биологические яды

(ботулотоксин и др.). Кроме того, даже если пря-

мой фармакологический эффект избирателен, то

его последствия могут оказаться более многооб-

разными.

Рецепторы эндогенных регуляторных факторов

Термином рецептор обозначают любой ма-

кромолекулярный компонент клетки, с кото-

рым связывается лекарственное средство. Один

из наиболее важных рецепторов лекарственных

средств — клеточные белки, которые служат ре-

цепторами для эндогенных регуляторных фак-

торов — гормонов, факторов роста, медиаторов.

Связываясь с эндогенным лигандом, рецепторы

передают поступающий от него сигнал внутрь

клетки-мишени.

От рецептора сигнал поступает к клеточным

мишеням (эффекторным белкам) непосредствен-

но или через промежуточные сигнальные молеку-

лы — белки-преобразователи. Рецептор, белки-

преобразователи и эффекторные белки образуют

рецепторно-эффекторную систему. Ближайший

в цепи передачи сигнала эффекторный белок

часто представляет собой не конечный эффек-

тор (непосредственно влияющий на клеточные

функции), а фермент или транспортный белок,

участвующий в образовании, транспорте либо

инактивации второго посредника — иона или не-

большой молекулы. Второй посредник, в свою

очередь, переносит информацию к разнообраз-

ным внутриклеточным мишеням, обеспечивая

их одновременную реакцию на сигнал от одного

рецептора.

Рецепторы, белки-преобразователи и эффек-

торные белки не только передают информацию.

Они также координируют сигналы, поступаю-

щие от разных лигандов, с одной стороны, и все

эти сигналы с метаболическими процессами в

клетке — с другой.

Действуя как катализаторы, рецепторы уси-

ливают биологический сигнал. Благодаря этому

важному свойству они служат прекрасными ми-

шенями для лекарственных средств. Впрочем,

усилителями сигнала служат не только рецепто-

ры с ферментативной активностью, а все извест-

ные рецепторы. Действительно, при связывании

одной молекулы лиганда с рецептором, сопря-

женным с ионным каналом, через последний про-

ходит множество ионов. То же самое справедливо

и в отношении рецепторов стероидных гормонов:

одна молекула гормона запускает транскрипцию

многих копий мРНК, на основе которых синтези-

руются многочисленные молекулы белка.

В зависимости от структуры и механизма

действия рецепторы биологически активных ве-

ществ делят на несколько классов. Количество

этих классов небольшое.

Рецепторы с ферментативной активностью

Самая большая группа рецепторов, обладаю-

щих ферментативной активностью, — это мемб-

ранные рецепторы с собственной протеинкиназ-

ной активностью. Они фосфорилируют разноо-

бразные эффекторные белки, расположенные

с внутренней стороны клеточной мембраны.

В результате изменяется функция этих белков

или их взаимодействие с другими белками.

Существует еще один класс рецепторов с про-

теинкиназной активностью — это рецепторы,

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

382 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

сопряженные с протеинкиназами. Они лишены

внутриклеточного каталитического домена, но

при взаимодействии с агонистом связывают или

активируют на внутренней поверхности мембра-

ны внутриклеточные протеинкиназы. Таковы

рецепторы нейротрофических факторов и со-

стоящие из нескольких субъединиц антигенра-

спознающие рецепторы Т- и В-лимфоцитов.

Последние взаимодействуют также с фосфоти-

розинфосфатами. Функция других рецепторов,

не имеющих внутриклеточного эффекторного

домена, возможно, опосредована какими-то дру-

гими эффекторными белками.

Сходную структуру имеют и другие рецепто-

ры с собственной ферментативной активностью.

К ним относятся, например, рецепторы с соб-

ственной фосфотирозинфосфатазной актив-

ностью: их внеклеточный домен похож по ами-

нокислотной последовательности на молекулы

адгезии. Для многих рецепторов с собственной

фосфотирозинфосфатазной активностью эндо-

генные лиганды не известны. Тем не менее, по

данным генетических и биохимических иссле-

дований, проведенных на разных типах клеток,

ферментативная активность этих рецепторов

играет важную роль. Внутриклеточный домен

рецепторов предсердного натрийуретического

гормона, других НУП, а также рецепторов гуа-

нилина обладает собственной гуанилатциклаз-

ной активностью и синтезирует цГМФ, высту-

пающий в роли второго посредника. Возможно,

существуют и другие рецепторы с собственной

ферментативной активностью.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Рецепторы некоторых медиаторов непосред-

ственно связаны с ионными каналами, при

взаимодействии с лигандом избирательно

пропускаю щими через клеточную мембрану те

или иные ионы (хемочувствительные каналы,

ионотропные рецепторы-каналы, ионотропные

рецепторы).

Рецепторы, сопряженные с G-белками

Это довольно большой класс рецепторов,

которые взаимодействуют с эффекторами через

G-белки (белки, использующие замену гуанин

дифосфата (ГДФ) на гуанин трифосфат (ГТФ).

К нему относятся рецепторы многих биогенных

аминов, липидных сигнальных молекул (в част-

ности эйкозаноидов), разнообразных пептидных

и белковых лигандов. В качестве эффекторов

выступают ферменты (аденилатциклаза, фосфо-

липаза С) и калиевые и кальциевые мембранные

каналы. Большое количество и важная физио-

логическая роль рецепторов, сопряженных с

G-белками, делает их прекрасными мишенями

для лекарственных средств: на эти рецепторы

действует примерно половина всех назначаемых

врачами препаратов (исключая антибиотики).

Клетка может нести на своей поверхности до

20 рецепторов, каждый из которых избирательно

взаимодействует с одним или несколькими ти-

пами G-белков (у разных типов α-субъединицы

различаются). α-Субъединица способна взаимо-

действовать с одним или несколькими эффек-

торными белками, что позволяет согласовывать

сигналы от рецепторов разных лигандов с по-

мощью одного G-белка. С другой стороны, один

рецептор может запускать несколько механизмов

внутриклеточной передачи сигнала, активируя

несколько типов G-белков, и воздействовать на

разные эффекторные белки через одну и ту же

α-субъединицу. Столь сложная система диверген-

ции и конвергенции сигналов обеспечивает гиб-

кую регуляцию клеточных функций (Ross, 1992).

Внутриклеточные рецепторы

Рецепторы стероидных и тиреоидных гор-

монов, кальцитриола и ретиноидов представ-

ляют собой растворимые внутриклеточные

ДНК-связывающие белки, регулирующие транс-

крипцию определенных генов (Mangelsdorf et al.,

1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемей-

ству лиганд-чувствительных регуляторов транс-

крипции. Функция факторов транскрипции

регулируется посредством фосфорилирования,

взаимодействия с клеточными белками, метабо-

литами и другими регуляторными компонента-

ми клетки.

Системы вторых посредников

цАМФ.В интеграции внешних сигналов уча-

ствуют также системы вторых посредников.

Хотя рецепторов и белковых сигнальных моле-

кул извест но гораздо больше, чем вторых по-

средников, по следние задействованы во множе-

стве путей внутри клеточной передачи сигнала.

К наиболее изученным вторым посредникам

относятся цАМФ, цГМФ, Са

, ИФ

(инози-

тол трифосфат), ДАГ (диацилглицерол), NО.

Эта группа разнородных соединений посто-

янно пополняется. Вторые посредники взаи-

модействуют напрямую (изменяя метаболизм

друг друга) или косвенно (воздействуя на одни

и те же внутриклеточные мишени). Функцию

вторых посредников, а также регуляцию их об-

разования (или высвобождения), расщепления

и выведения из клетки удобно рассматривать на

примере цАМФ. Этот второй посредник синте-

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 383

зируется под действием аденилатциктазы при

активации многих рецепторов, сопряженных

с G-белками. G

-белок активирует аденилатци-

клазу, G

-белок — ингибирует.

Существует не менее 10 тканеспецифичных

изоформ аденилатциктазы, различающихся

по механизмам регуляции активности.

Как правило, цАМФ активирует протеинки-

назы А (цАМФ-зависимые протеинкиназы) —

небольшую группу родственных белков. Эти

протеинкиназы в свою очередь фосфорилируют

не только конечные внутриклеточные мишени

(ферменты, транспортные белки), но и другие

протеинкиназы и прочие регуляторные белки.

К последним относятся, например, факторы

транскрипции. Они отвечают за опосредованную

цАМФ регуляцию транскрипции генов, обеспе-

чивая отсроченную клеточную реакцию на сиг-

нал. Помимо активации протеинкиназ цАМФ

воздействует непосредственно на мембранные

катионные каналы, играющие важную роль,

в частности, в функционировании нейронов.

Таким образом, сигнал от цАМФ вызывает цепь

биохимических изменений в клетке-мишени.

Кальций. Еще один хорошо изученный второй

по средник — внутриклеточный Са

. Ионы Са

по ступают в цитоплазму различными путями:

по

мембранным каналам (зависимый от G-белков,

потенциалзависимый, регулируемый К

либо са-

мим Са

), а также по каналам, расположенным в

особых участках эндоплазматического ретикулу-

ма и открывающимся под действием ИФ

, а в ске-

летных мышцах — в результате деполяризации

мембраны. Удаление кальция из цито плазмы

происходит двумя путями: он по глощается эн-

доплазматическим ретикулумом или выводится

из клетки. Са

передает сигналы гораздо боль-

шему количеству белков, чем цАМФ, — фер-

ментам, участвующим в клеточном метаболизме,

протеинкиназам, кальцийсвязывающим белкам.

Последние взаимодействуют с другими конеч-

ными и промежуточными эффекторами.

Регуляция рецепторов

Рецепторы не только управляют физиологи-

ческими и биохимическими функциями, но и

сами служат объектами регуляции. Эта регуля-

ция осуществляется на уровне синтеза и распа-

да их макромолекул, посредством образования

ковалентной связи с другими молекулами, взаи-

модействия с регуляторными белками, переме-

щения рецептора. Регуляции подвержены также

белки-преобразователи и эффекторные белки.

Регулирующие сигналы могут поступать от пу-

тей внутриклеточной передачи, активируемых

при стимуляции самого рецептора (по механиз-

му обратной связи), а также от других рецепторов

(напрямую или опосредованно).

Длительная стимуляция рецепторов лекар-

ственных средств обычно приводит к снижению

реакции на него — в той же концентрации пре-

парат вызывает менее выраженный эффект. Это

явление, называемое десенситизацией, рефрак-

терностью, привыканием, играет важную роль

в клинической практике: например, при дли-

тельном применении β-адреномиметиков для

лечения пациентов с БА выраженность реакции

на эти препараты уменьшается.

Гомологическая десенситизация касается толь-

ко стимулированных рецепторов и специфична

по отношению к лиганду. При гетерологичной

десенситизации уменьшается выраженность ре-

акции на другие лиганды, рецепторы которых

действуют через тот же путь внутриклеточной

передачи сигнала. В первом случае отрица-

тельная обратная связь обеспечивается воздей-

ствием на сам рецептор (фосфорилирование,

протеолиз, снижение синтеза), во втором слу-

чае помимо рецептора она может затрагивать и

другие белки, участвующие во внутриклеточной

передаче сигнала.

Напротив, если в течение продолжительного

времени рецепторы не стимулируются, их чувст-

вительность к агонистам возрастает (напри-

мер, при продолжительном лечении β-адрено-

блокатором пропронололом повышается чувст-

вительность β-адренорецепторов к β-адрено-

стимуляторам).

Заболевания, обусловленные нарушениями

функции рецепторов

Помимо индивидуальных различий в чувст-

вительности к лекарственным средствам сущест-

вуют заболевания, обусловленные нарушением

функции тех или иных компонентов механизма

внутриклеточной передачи сигнала от рецептора

к эффектору. При выпадении функции высоко-

специализированых рецепторов фенотипические

проявления заболевания могут быть ограничен-

ными (например, при тестикулярной фемини-

зации, связанной с генетическим обусловлен-

ным отсутствием или структурными дефектами

андрогенных рецепторов). Если нарушен более

универсальный механизм внутри клеточной пе-

редачи сигнала, симптомы болезни разнообраз-

нее, как, например, при миастении и некоторых

формах инсулинорезистентного сахарного диа-

бета, вызванных соответственно аутоимунными

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

384 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

нарушениями функции N-холинорецепторов

и рецепторов инсулина. Дефекты какого-либо

компонента, участвующего в передаче сигнала

от многих рецепторов, приводят ко множествен-

ным эндокринным нарушениям. Примером

может служить гетерозиготная форма дефици-

та белка G

, активирующего аденилатциктазу

во всех клетках (Spiegel and Weinstein, 1995). Го-

мозиготная форма дефицита этого белка, вероят-

но, приводит к смерти.

Нарушения в структуре или локализации ре-

цепторов могут проявиться ослабленной или

усиленной реакцией на лекарственное средство,

а также другими нежелательными эффектами.

Мутации, кодирующие рецепторы генов, спо-

собны изменять как реакцию на однократное приме-

нение препарата, так и эффективность длительного

лечения. Например, дефект β-адренорецепторов,

отвечающих за расслабление гладких мышц брон-

хов и регулирующих сопротивление дыхательных

путей, усугубляет снижение чувствительности этих

рецепторов к β-адреностимуляторам при длитель-

ном лечении пациентов с БА. По мере выявления

мутаций, ответственных за нарушение функции

рецепторов, и клонирования соответствующих ге-

нов появится возможность разработать методы ле-

чения таких заболеваний.

Классификация рецепторов

Традиционно рецепторы лекарственных

средств выявляли и классифицировали на осно-

вании эффектов и относительной активности

действующих на эти рецепторы избирательных

агонистов (стимуляторов) и антагонистов (бло-

каторов). Например, эффекты ацетилхолина,

которые воспроизводятся при взаимодействии

с холинорецепторами алкалоида мускарина и

блокируются атропином, называют мускариновы-

ми эффектами, а эффекты, которые воспроизво-

дятся при взаимодействии с холинорецепторами

никотина, — никотиновыми эффектами. Рецеп-

торы, которые опосредуют действие мускарина

и никотина, получили название соответственно

М- и N-холинорецепторов. Хотя подобная класси-

фикация обычно не отражает механизм действия

лекарственных средств, она удобна для система-

тизации их эффектов. Действительно, утверж-

дение, что лекарственное средство стимулирует

рецепторы определенного типа, одновременно

определяет спектр эффектов данного препарата

и вещества, усиливающие или ослабляющие эти

эффекты. Однако правомочность таких утверж-

дений может меняться с выявлением новых типов

и подтипов рецепторов, открытием дополнитель-

ных механизмов действия лекарственных средств

или ранее неизвестных побочных эффектов.

Подтипы рецепторов

С появлением все более разнообразных вы-

сокоизбирательных лекарственных средств ста-

ло ясно, что ранее известные типы рецепторов

делятся на множество подтипов. Существенным

подспорьем в изучении новых подтипов рецепто-

ров стали методы молекулярного клонирования,

а получение рекомбинантных рецепторов облег-

чило создание избирательно действующих на эти

рецепторы лекарственных средств. Различные,

но родственные подтипы рецепторов часто (хотя

и не всегда) взаимодействуют с разными агони-

стами и антагонистами. Рецепторы, для которых

избирательные агонисты и антагонисты не вы-

явлены, обычно относятся не к отдель ному под-

типу, а к изоформам одного и того же рецептора.

Отдельные подтипы могут различаться и по меха-

низмам внутриклеточной передачи сигнала. М

- и

-холинорецепторы, например, действуют через

белок G

, который активирует фосфолипазу С

опосредовано вызывает выброс Са

из внутри-

клеточных депо, а М

- и М

-холинорецепторы —

через белок G

, который ингибирует аденилатци-

клазу. Вместе с тем деление рецепторов на типы

и подтипы зачастую определяется не механизмом

действия, а случайным выбором или базирует-

ся на устоявшихся представлениях. Так, α

-, α

и β- адренорецепторы различаются по реакции на

лекарственные средства и по механизму передачи

сигнала (активируют соответственно белки G

и G

), хотя α- и β-адренорецепторы относятся

к разным типам, а α

- и α

-адренорецепторы —

к разным подтипам внутри одного типа. Изофор-

мы α

-адренорецепторов — α

1А

, α

1В

и α

мало от-

личаются по своим биохимическим свойствам; то

же самое характерно и для изоформ разных под-

типов β-адренорецепторов (β

, β

и β

Различия между подтипами рецепторов ис-

пользуют для создания высокоизбирательных ле-

карственных средств, например препаратов, ока-

зывающих разное действие на одну и ту же ткань

благодаря связыванию с подтипами рецепторов,

различающихся механизмами внутриклеточной

передачи сигнала. Кроме того, лекарственные

средства могут избирательно воздействовать

на определенные клетки или ткани, экспресси-

рующие рецепторы того или иного подтипа. Чем

больше избирательность лекарственных средств

(по отношению к определенной ткани или по от-

ношению к определенному эффекту), тем более

благоприятно соотношение его пользы и неже-

лательных эффектов.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 385

С помощью молекулярно-генетических мето-

дов открыты не только разные изоформы рецеп-

торов, но и гены, кодирующие новые, ранее не

известные рецепторы. Многие из этих рецепто-

ров уже отнесены к тому или иному известному

классу, а их функция изучена с помощью соот-

ветствующих лигандов. Однако для некоторых

рецепторов лиганды до сих пор не найдены.

Открытие множества изоформ одного и того

же рецептора, кодируемых разными генами (осо-

бенно если изоформы не различаются по меха-

низмам внутриклеточной передачи сигнала и

взаимодействуют с одними и теми же эндоген-

ными лигандами) позволяет независимо регули-

ровать экспрессию рецепторов в разных клетках

в соответствии с потребностями организма в раз-

ные возрастные периоды.

Действие лекарственных средств, не опосредо-

ванное рецепторами

Не все лекарственные средства действуют че-

рез макромолекулярные структуры — рецепторы.

Некоторые препараты взаимодейст вуют с неболь-

шими молекулами или ионами, присутствую-

щими в организме в норме либо при том или ином

патологическом состоянии. Так, антациды ней-

трализуют соляную кислоту в желудке. Месна (ле-

карственное средство, которое быстро выделяется

почками и нейтрализует свободные радикалы)

связывается с активными метаболитами некото-

рых противоопухолевых средств, уменьшая выра-

женность побочных реакций со стороны мочевых

путей. Ряд биологически малоактивных веществ

(например маннитол) можно вводить в количе-

ствах, достаточных для повышения осмолярности

биологических жидкостей, и таким образом ме-

нять распределение внеклеточной и внутрикле-

точной жидкости. С помощью этих веществ мож-

но усилить диурез, увеличить ОЦК, устранить

отек головного мозга. Кроме того, их применяют

в качестве слабительных.

Некоторые лекарственные средства могут встра-

иваться в компоненты клетки и изменять их функ-

ции благодаря структурному сходству с входящими

в состав этих компонентов веществ. Например,

аналоги пуринов и пиримидинов встраи ваются в

нуклеиновые кислоты и используются в качестве

противовирусных и противоопухолевых средств.

Количественные аспекты взаимодействия

лекарственных средств с рецепторами

Основы фармакологии рецепторов

Фармакология рецепторов изучает коли-

чественную сторону действия лекарственных

средств на биологические системы. Разные био-

логические системы реагируют на один и тот же

препарат по-разному; это касается и организма

человека, с одной стороны, и эксперименталь-

ных фармакологических моделей — с другой.

В результате могут возникнуть ошибки. Чтобы

прогнозировать действие лекарственных средств

в любых условиях, необходимо разработать стан-

дартную шкалу оценки фармакологической ак-

тивности, применимую для любой биологиче-

ской системы. В этом и состоит основная задача

фармакологии рецепторов.

Ведущим понятием в фармакологии рецепто-

ров служит кривая доза — эффект, описывающая

зависимость эффекта лекарственных средств от

его концентрации в области рецепторов. Взаи-

модействие лекарственных средств с рецептором

включает два компонента: 1) связывание, 2) ак-

тивацию. Способность препарата связываться

с рецептором, то есть вступать с ним в хими-

ческое взаимодействие, называется срод ством.

Способность лекарственных средств после об-

разования комплекса с рецептором вызывать его

активацию называется внутренней активностью.

Внутренняя активность зависит от химической

структуры препарата.

Оккупационная теория

Согласно этой классической теории взаи-

модействия веществ с рецепторами, фармако-

логический эффект возникает при связывании

рецептора с лекарственным средством, а обра-

зование комплекса препарат — рецептор подчи-

няется закону действующих масс. С некоторыми

изменениями эта теория была использована для

создания модели, описывающей действие аго-

нистов (Ariёns, 1954; Stephenson, 1956; Furchgott,

1966) и антагонистов (Gaddum, 1937; 1957; Schild,

1957). Стефенсоном было введено также важное

понятие стимуляции, отражающее степень акти-

вации рецепторов под действием того или иного

агониста.

Критерием сродства лекарственного средства

к рецептору служит К

(константа диссоциации)

комплекса препарат — рецептор; доля занятых

рецепторов зависит от концентрации лекар-

ственного средства и К

. Константа пропорцио-

нальности ε — это внутренняя активность препа-

рата, то есть его способность вызывать фармако-

логический эффект. Произведение доли занятых

рецепторов, внутренней активности препарата

и общего числа рецепторов представляют собой

величину стимуляции, то есть сигнала, который

получает биологическая система. Этот сигнал за-

пускает цепь биохимических изменений, в ходе

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

386 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

которых он передается конечным эффекторным

белкам, генерирующим ответную реакцию. Эф-

фект лекарственных средств зависит от доли за-

нятых рецепторов и механизмов внутриклеточ-

ной передачи сигнала.

Количественная оценка взаимодействия

рецепторов с агонистами

Взаимодействие лекарственных средств

с биологическими системами можно охаракте-

ризовать двумя показателями — активностью

и эффективностью. Об эффективности судят

по величине максимального фармакологиче-

ского эффекта. Активность препарата зависит

от четырех параметров: два из них характеризуют

биологическую систему (плотность рецепторов

и эффективность механизма усиления сигнала),

два других — взаимодействие вещества с рецеп-

тором (сродство препарата к рецепторам и его

внутреннюю активность).

Количественная оценка взаимодействия

рецепторов с антагонистами

Как правило, антагонисты так или иначе бло-

кируют рецепторы. Конкурентный антагонист

не обладает внутренней активностью, но имеет

сродство к рецептору и конкурирует с агонистом

за участки связывания. Для конкурентных анта-

гонистов характерен параллельный сдвиг вправо

кривой доза — эффект для агониста; максималь-

ный эффект агониста не изменяется. Величина

этого сдвига зависит от концентрации антаго-

ниста и его сродства с рецепторами и, следова-

тельно, может служить показателем сродства

антагониста к рецепторам. Следует помнить, что

частичные агонисты тоже могут конкурировать

с полными агонистами за участки связывания

с рецептором. Но, в отличие от антагонистов, ко-

торые в достаточной концентрации могут полно-

стью заблокировать действие полных агонистов,

частичные агонисты с ростом концентрации

подавляют эффект полных агонистов только до

определенного уровня — своего максимального

эффекта. Таким образом, частичные агонисты

можно применять в тех случаях, когда необходи-

мо ослабить стимуляцию рецепторов, полностью

не блокируя их.

Иногда диссоциация комплекса антаго-

нист — рецептор происходит столь медленно,

что связь между ними можно считать необ-

ратимой. При определенных концентрациях

антагониста максимальный эффект агониста

уменьшается. Такие препараты относятся к не-

конкурентным антагонистам. В основе некон-

курентного антагонизма могут лежать и иные

молекулярные механизмы. Аналогичная карти-

на наблюдается в том случае, когда за участки

связывания с рецептором конкурируют истин-

но необратимые антагонисты.

Если участки связывания агониста и антагони-

ста с рецептором разные, последний тоже относят

к неконкурентным антагонистам. Такой антаго-

низм обусловлен аллостерическим взаимодей-

ствием. Аллостерические антагонисты снижают

сродство рецептора к агонистам. В некоторых слу-

чаях аллостерическое взаимодей ствие приводит

к усилению действия агонистов, то есть препара-

ты действуют как синергисты. Синергисты можно

использовать для усиления сигнала от рецепторов

и, что особенно важно, для восстановления опо-

средованых ими физиологических эффектов в тех

случаях, когда уменьшено количество рецепторов

(миастения, болезнь Альцгеймера).

Благодаря молекулярно-генетическим мето-

дам, позволившим усилить экспрессию рецеп-

торов, выявить и синтезировать дефектные ре-

цепторы, постоянно активированные вслед ствие

мутаций, был открыт новый тип антагонистов —

обратные агонисты. Как уже упоминалось выше,

рецепторы могут спонтанно (в отсутствие лиган-

да) принимать активированную конформацию и

вызывать клеточную реакцию. Наблюдать кле-

точную реакцию в отсутствие агониста обычно не

удается, потому что доля активированых рецепто-

ров, конститутивная (не обусловленная связыва-

нием с агонистом) активация рецепторов вызовет

заметную клеточную реакцию, которая не пода-

вляется при добавлении конкурентного антагони-

ста. Поскольку обратные агонисты избирательно

связываются с неактивированными рецепторами,

сдвигая равновесие в сторону по следних, они по-

давляют конститутивный сигнал от рецепторов.

В отсутствие конститутивной активации рецеп-

торов обратные агонисты ведут себя как конку-

рентные антагонисты. Этим отчасти можно объ-

яснить, почему обратный агонизм был открыт

недавно, а некоторые препараты, которые теперь

относят к обратным агонистам, прежде считались

конкурентными антагонистами.

Расшифровка генома человека дала новый

толчок открытию ранее неизвестных рецепто-

ров и новых их классов. Вместе с колоссальными

возможностями, открывшимися благодаря но-

вым методам разработки лекарственных средств

(комбинаторная химия, технологии рекомби-

нантных ДНК), это позволяет надеяться на по-

явление огромного разнообразия высокоизбира-

тельных лекарственных средств.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 387

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г. (2005) Клиническая фармакокинетика. Прак-

тика дозирования лекарств. Спецвыпуск серии «Рациональная фармакоте-

рапия». Литтерра, Москва, 268 с.

2. Катцунг Б.Г. (1998) Базисная клиническая фармакология. В 2 т. Пер. с

англ. Бином-Невский Диалект, Санкт-Петербург, 608 с.

3. Коваленко В.Н., Викторов А.П. (ред.) (2007) Компедиум 2007 — лекар-

ственные препараты. МОРИОН, Киев, 2270 с.

4. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М. Дж. (2002) Клиническая фармаколо-

гия. Пер. с англ. Медицина, Москва, 680 с.

5. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. (2004) Рациональная фармакотерапия

сердечно-сосудистых заболеваний: Руковод. для практикующих вра-

чей. Литтерра, Москва, 972 с.

388 __ ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ...

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Многообразие химических соединений, по-

ступающих в организм из окружающей среды,

стимулировало эволюционное развитие фермен-

тативных систем метаболизма и детоксикации,

в частности биологическая целесообразность

их развития заключается в резистентности и адап-

тации к изменениям внешней среды, в увеличе-

нии продолжительности жизни, защите от тера-

тогенных, канцерогенных влияний и индуциро-

ванных ксенобиотиками болезней (Яковлева О.А.

и соавт., 2000). Результативность систем жизнео-

беспечения определяется сочетанием двух групп

факторов — генетических и факторов среды, они

и обусловливают определенные уровни активно-

сти ферментативных систем детоксикации. Про-

грессирующее ухудшение экологической ситуа-

ции приводит к разбалансированию взаимодей-

ствия «генотип — среда» и развитию клинических

проявлений болезни даже у гетерозиготных носи-

телей мутантных аллелей, особенно при распро-

страненных мультифакториальных наследствен-

ных болезнях. Эти же закономерности отражают-

ся и на результативности фармакотерапии — как

частного варианта взаи модействия организма и

лекарственного происхождения ксенобиотиков.

Развитие фармакогенетики стимулирова-

ло исследования популяционных особенностей,

определяющих профиль лекарственного ответа.

Последнее стало важнейшим элементом фарма-

когенетики, хотя существующие индивидуальные

различия ассоциируются не только с особенно-

стями генетической предрасположенности эт-

нических групп населения. Начиная с середины

70-х годов XX в. в рамках ВОЗ группа известных

ученых (среди них лауреаты Нобелевской премии

Д. Бове, С. Берг стром и А. Карлссон) разрабатыва-

ла программу по изучению эффектов лекарствен-

ных средств практически во всех регионах мира и

определила подобные исследования как популя-

ционные. Изучались и определенные нейробиоло-

гические параметры на популяционном уровне.

Анализ данных о географическом разбросе

генов и тестирование 120 аллелей 42 популяций

позволили сконструировать 9 популяционных

клас теров. Наибольшие различия выявлены меж-

ду африканской и другими популяциями. Суще-

ственные различия отмечены между популяция-

ми Юго- и Северо-Восточной Азии и в меньшей

степени — между жителями Северо-Восточной

Азии и Европой. Большинство китайцев насе-

ляют Северо-Восточную Азию, в то время как

японцы и корейцы представляют популяции

Юго-Восточной Азии, поэтому реакция японцев

и корейцев на лекарственные средства характе-

ризуется определенными сход ствами. Полагают,

что большой объе м информации о различиях

фармакологического ответа у представителей ев-

ропейской и азиатской популяций по сравнению

с различиями между этими этническими группа-

ми и африканцами обусловлено экономически-

ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ

ФАРМАКОКИНЕТИКИ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ,

ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ

А.П. Викторов

ВВЕДЕНИЕ .....................................................388

Генетический полиморфизм

транспортеров органиче-

ских анионов и побочные реакции

Генетический полиморфизм

молекул-мишеней и неже-

лательные эффекты

Влияние лекарственных

средств на интервал Q–T

Генетический полиморфизм

-брадикининовых рецеп-

торов и нежелательные эффекты

Генетический полиморфизм

ионных каналов и нежела-

тельные эффекты

ЛИТЕРАТУРА ................................................394

ГЛАВА 2

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ... __ 389

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ми (огра ниченность исследовательских возмож-

ностей) и культуральными факторами.

Интер- и интраиндивидуальная вариабель-

ность ферментов биотрансформации лекар-

ственных средств определяет различия в фарма-

кокинетике и фармакодинамике, обусловливая:

• чрезмерный терапевтический эффект — при

низкой их активности (у медленных фенотипов);

• повышенную терапевтическую токсич-

ность в результате отсутствия трансформации (у

медленных фенотипов);

• сниженный эффект — при высокой актив-

ности (у быстрых фенотипов);

• появление токсичности от метаболиче-

ских продуктов, образующихся на различных,

отличающихся от главного, путях метаболизма

(Blardi P., 1997).

Несмотря на обширную информацию послед-

них лет, достоверных методов прогнозирования

индивидуальной переносимости препарата во

врачебной практике еще нет, хотя определение

фенотипа активности фермента позволяет про-

гнозировать несколько ответов на применяемые

лекар ственные средства:

• токсичность лекарственного средства обус-

ловливается его исходным, нативным составом при

элиминации исключительно путем дезактивации

полиморфным энзимом; никаких дополнительных

путей («тропинок») метаболизма не существует;

таким вариантом токсичности может быть нако-

пление продуктов метаболизма у медленных фено-

типов, например изониазидные невро патии, инду-

цированная пестицидами болезнь Паркинсона;

• при полиморфных путях метаболизма возмож-

но смещение на альтернативный, дополнительный

путь с образованием реактивного промежуточного

звена токсичности; они также возникают у медлен-

ных фенотипов с развитием факторов риска токсич-

ности, например изониазидная гепатотоксичность;

• токсичность провоцируется реактивным

метаболитом, генерирующимся при действии по-

лиморфного энзима, тогда быстрые метаболиза-

торы, по сравнению с медленными, имеют более

высокий риск развития интоксикации или хими-

ческого канцерогенеза (Eichelbaum M. et al., 1992;

Kato R., 1995).

Фенотипические различия активности фер-

ментов отражают их молекулярную генетическую

вариабельность, которая, благодаря использова-

нию генетических методов анализа, позволяет

классифицировать индивидуальные образцы в

популяциях на: гомозиготные дефициты — со

сниженной активностью ферментов, то есть

медленные метаболизаторы; гомозиготные вари-

анты повышенной активности — быстрые мета-

болизаторы и гетерозиготные группы индивидов

(Brokmuller J., Roots I., 1994).

Таким образом, не вызывает сомнений то, что

особенности фармакокинетики процессов лекар-

ственных веществ имеют особенности, обусловлен-

ные генетической индивидуальностью пациентов,

их возрастом, биологическими ритмами, а также

сопутствующими заболеваниями (Астахова А.В.,

Лепахин В.К., 2004; Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г.,

2005; Вартанян Ф.Г., 2006; Пальцев М.А. и соавт.,

2004; 2005; Викторов А.П. и соавт., 2007).

Все этапы фармакокинетики лекарственных

средств, такие как всасывание, распределение,

метаболизм (биотрансформация) находятся под

конт ролем соответствующих генов (табл. 2.1).

Таблица 2.1

Распространенность генотипов

«медленных» метаболизаторов по отдельным

ферментам биотрансформации в различных

этнических группах

Фер-

мент

метабо-

лизма

Примеры лекар-

ственных средств –

субстратов фермен-

тов метаболизма

Этническая

группа

Частота,

CYP 2D6

Блокаторы

β-адренорецепторов,

антидепрессанты,

антипсихотические

сред ства, анксиоли-

тики

Белое населе-

ние США

Афроамери-

канцы

Коренное на-

селение Север-

ной Америки

Арабы 1

Китайцы 0,7–1

Европейцы 5–10

Словаки 4

Японцы 0

Ганийцы 0,7–1

Нигерийцы 0,8–1

Египтяне 1,4

Гренландцы 3,2

Жители

Гонконга

CYP 2C9

Варфарин, фенитоин,

пер оральные гипогли-

кемические средства

(производные сульфо-

нилмочевины)

Белое населе-

ние США

0,06

Афроамери-

канцы

0,05

Китайцы

Европейцы

0,26

1–3

В связи с этим полиморфизм различных ге-

нов может влиять на указанные фармакокине-

тические процессы, ведущие к развитию по-

бочных реакций. Как свидетельствуют резуль-

таты исследований, проведенных в последнее

десятилетие, наибольшее клиническое значение

имеет полиморфизм генов, контролирующих

синтез и деятельность ферментов метаболизма

лекарственных средств, а также транспортных