Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

370 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Применение точных биохимических лабора-

торных маркеров безопасности лекарственных

средств повысили достоверность доклиниче-

ских и клинических исследований. Сейчас по-

явился целый ряд новых разработок, позволяю-

щих решить вопрос безопасности применения

лекарственных средств у пациентов с сердечно-

сосудистыми заболеваниями. Кроме того, в на-

стоящее время составной частью рандомизи-

рованных клинических исследований является

фармакоэкономическая приемлемость новых

препаратов и технологий.

В последние годы для лечения целого ряда кар-

диоваскулярных заболеваний (хроническая СН,

АГ, острый ИМ, стенокардия, нарушение рит-

ма сердца) применяют целый ряд лекар ственных

сред ств, эффективных с позиций доказательной

медицины (ингибиторы АПФ, блокаторы β- адре-

норецепторов, антагонисты кальция (особенно

длительно действующие), гиполипидемические

препараты — статины, антиагрегантные препара-

ты). Для многих групп указанных лекарственных

средств подтвержден высокий уровень доказатель-

ности, то есть высокий уровень достоверности дан-

ных, полученных в ходе крупных рандомизирован-

ных клинических исследований. В связи с этим,

ряду основных клинико-фармакологических осо-

бенностей кардио васкулярных лекарственных

средств посвящен данный раздел настоящего ру-

ководства.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЕЩЕСТВО

Лекарственное вещество является действу-

ющим началом лекарственного средства.

Лекарственные вещества получают химиче-

ским синтезом из лекарственного сырья путем

его специальной обработки, а также биотехно-

логическими методами, включая генную и кле-

точную инженерию.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

В соответствии с законом Украины «О лекар-

ственных средствах» (1996) под лекарственными

средствами подразумевают «вещества или их сме-

си естественного, синтетического или биотехно-

логического происхождения, применяемые для

предотвращения беременности, профилактики,

диагностики и лечения пациентов или измене-

ния состояния и функции организма».

Лекарственным средством в фармакологии

называют лекарственное вещество в опреде-

ленной лекарственной форме.

Наряду с лекарственными веществами, в со-

став лекарств входят вспомогательные вещества,

необходимые для приготовления лекар ственных

средств в готовой лекарственной форме.

Словосочетание «лекарственное средство»

имеет ряд равноценных синонимов: лекарство,

лекарственный препарат, лечебное средство,

медицинский препарат, однако термин «лекар-

ственный препарат» чаще используют для обо-

значения лекарственного средства, когда это ка-

сается индивидуального химического вещества

или его лекарственной формы.

Если лекарственное средство состоит из

одного лекарственного вещества, эти понятия

совпадают.

Для того чтобы лекарственное вещество нача-

ло оказывать действие на организм, необходимо

его поступление (всасывание), которое опреде-

ляется лекарственной формой (схема 1.1) и пу-

тем введения (схема 1.2).

ОСНОВНЫЕ ВИДЫ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Все лекарственные средства производятся и

выпускаются на фармацевтический рынок в опре-

деленной лекарственной форме — то есть форме,

придаваемой лекарственному веществу (-ам) в

удобном для практического применения состоя-

нии, при котором достигается необходимый ле-

чебный или профилактический эффект.

Лекарственная форма — способ выпуска лекар-

ственного средства. В лекарственные сред ства вхо-

дят дополнительные вещества (целлюлоза, крахмал,

тальк, сахар, мука и др.), которые изменяют вкус,

цвет или количество препарата. Суточная дозиров-

ка лекарственного вещества обычно измеряется в

миллиграммах — такое количество лекарственного

вещества представляет собой лишь несколько мел-

ких крупинок, едва видимых глазом. Чтобы облег-

чить прием заданного количества лекарственного

вещества, в него добавляют балластные вещества,

увеличивающие объем лекарственной формы до

размеров, хорошо видимых невооруженным гла-

зом. Кроме того, они могут влиять на сохранность

лекарственного вещества, на скорость его высво-

бождения из лекарственной формы, что в большин-

стве случаев позволяет пациенту самостоятельно

принимать лекарственные препараты (схема 1.3).

Лекарственные формы в зависимости от кон-

систенции делятся на жидкие (растворы, настои,

отвары, настойки, экстракты, слизи, микстуры,

линименты), мягкие (мази, пасты, пластыри)

и твердые (таблетки, драже, порошки). Одно и

то же лекарственное средство может быть назна-

чено в различных лекарственных формах (в рас-

творе, мази, таблетках и др.).

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 371

Все пути введения лекарственных средств име-

ют свои преимущества и недостатки (табл. 1.2–1.5,

см. схема 1.2)

Сублингвальное (под язык) и суббукальное (за-

щечное) введение лекарственных веществ осно-

вано на том, что слизистая оболочка ротовой по-

лости имеет обильное кровоснабжение, особенно

в области языка и его корня. Такое введение ле-

карственных средств обычно обеспечивает их бы-

строе поступление в системный кровоток, минуя

печень, с высокой степенью биодоступности и со-

ответственно быстрое развитие терапевтических

эффектов. Например, при сублингвальном вве-

дении нитратов их максимальная концентрация в

крови достигает в течение 1–2 мин. При сублинг-

вальном применении пропранолола его биодо-

ступность в 3 раза выше, чем при пер оральном.

Сублингвально вводят нифедипин, клонидин для

купирования гипертонического криза, глицин —

для нормализации мозгового кровотока. Боль-

шинство гомеопатических средств применяют

сублингвально или суббукально.

Основные препараты для сублингвального и

суббукального применения указаны в табл. 1.6.

Как следует из табл. 1.7, эти препараты относятся

к разным фармакологическим группам и имеют

различные спектры терапевтического действия.

При сублингвальном или суббукальном вве-

дении лекарственных средств важно равномерно

и полностью рассасывать соответствующую ле-

Основные виды лекарственных форм

Твердые Жидкие Мягкие

Таблетки

Драже

Порошки

Гранулы

Пилюли

Растворы

Суспензии

Отвары, настои

Микстуры

Экстракты

Мази

Пасты

Суппозитории

Схема 1.1. Основные виды лекарственных форм

Схема 1.2. Основные пути введения лекарственных средств

Основные пути введения лекарственных средств

Чрескожный

Внутриполостной

В конъюнктивальный

мешок

Инъекционный

Интраназальный

В слуховой

проход

Сублингвальный

и суббукальный

Дуоденальный

Внутрижелудочный

Пероральный

Ректальный

Ингаляционный

Другие

Капсулы

Парентеральный Энтеральный Смешанный

Желатиновые

Кишечно-растворимые

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

372 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Вариабельность эффектов при пероральном применении препаратов

Схема 1.3. Основные факторы, влияющие на фармакокинетиче-

ские параметры и эффективность лекарственных препа-

ратов при пероральном применении

Особенности пациента

рН желудка

Скорость прохождения химу-

са по ЖКТ

Поверхность ЖКТ

Особенности кровоснабже-

ния тонкого кишечника

Количественный и качествен-

ный состав слизи и желчи

Активность ферментов поло-

стей ЖКТ и печени

Количественный и качествен-

ный состав микрофлоры

кишечника

Заболевания ЖКТ

Лекарственные взаимо-

действия

С другими препаратами

С ионами

С компонентами пищи

С желудочно-кишечными со-

ками:

слюна

желудочный сок

сок поджелудочной железы

желчь

тонкокишечный сок

Скорость высвобождения

действующего вещества из

лекарственной формы

(по убыванию)

Раствор

Суспензия

Капсула

Таблетка

Таблетка, покрытая

оболочкой

Таблица 1.2

Преимущества и недостатки перорального

применения лекарственных препаратов

Преимуще-

ства

Недостатки

Удобство

применения

Медленное развитие терапевтическо-

го эффекта

Возможность

самостоя-

тельного

применения

препаратов

пациентами

Индивидуальная вариабельность

терапевтических эффектов

Возможность раздражения слизистой

оболочки ЖКТ

Таблица 1.3

Преимущества и недостатки энтерального

пути введения лекарственных средств

Преиму-

щества

Недостатки

Ком-

форт-

ность

для боль-

ного

Вариабельность терапевтических эффектов

Не тре-

буется

участия

меди-

цинского

персо-

нала

Невозможность введения лекарственных

веществ, разрушающихся в ЖКТ или об-

ладающих сильным раздражающим дей-

ствием

Возмож-

ность

длитель-

ной тера-

пии

Ограниченная возможность применения

препаратов при рвоте, поносе, бессозна-

тельном состоянии пациента

Таблица1.4

Преимущества и недостатки

внутримышечного введения лекарственных

препаратов

Преимущества Недостатки

Быстрое достижение

максимальной концен-

трации в плазме крови и

быстрое развитие тера-

певтического эффекта.

Болезненность

Возможность примене-

ния препаратов, разру-

шающихся при других

путях введения

Возможность повреждения

сосудов или нервов

Зависимость скорости вса-

сывания от капиллярного

кровотока

Необходимость участия

медицинского персонала

Таблица 1.5

Преимущества и недостатки подкожного

пути введения лекарственных препаратов

Преимущества Недостатки

Медленное всасывание Болезненность

Достижение концентра-

ции препарата в плазме

крови, близкой к стан-

дартной, что обеспечи-

вает стабильный тера-

певтический эффект

Зависимость скорости вса-

сывания от местного крово-

тока

Возможность при-

менения препаратов,

разрушающихся при

других путях введения

Неэффективность при

серьез ных нарушениях мест-

ного кровообращения, на-

пример при шоке

Возможность развития вос-

паления, гематомы в месте

введения

Необходимость участия

медицинского персонала

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 373

карственную форму, иначе уменьшается посту-

пление лекарственного вещества в кровь и сни-

жается эффективность терапии.

Таблица 1.6

Основные препараты системного действия

для сублингвального и суббукального

применения

Препарат

Основные показания

к применению

Сублингвальные препараты

Биклотимол Инфекционно-воспалительное

заболевание слизистой оболочки рта

Глицин Нарушение кровообращения

головного мозга, стресс

Клонидин Гипертонический криз

Молсидомин Приступ стенокардии

Нитроглицерин Приступ стенокардии

Нифедипин Гипертонический криз

Суббукальные препараты

Нитроглицерин Приступ стенокардии

Недостатки сублингвального и суббукального

путей введения лекарственного вещества

К сожалению, не все препараты для энтераль-

ного введения всасываются в ротовой полости.

Обычно при сублингвальном введении в систем-

ный кровоток поступают неорганические соли,

моносахара, аминокислоты и другие низкомоле-

кулярные органические соединения.

Сублингвальный и суббукальный пути вве-

дения имеют ограничения при наличии любых

воспалительных заболеваний полости рта. Кро-

ме того, при длительном применении некоторые

препараты могут сами индуцировать раздраже-

ние слизистой оболочки ротовой полости.

ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ. ФАРМАКОКИНЕТИКА

И ФАРМАКОДИНАМИКА

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Форма выпуска лекарственного вещества

во многом определяет его путь введения в орга-

низм. После поступления лекарственного веще-

ства в организм одновременно начинаются два

процесса:

•Изменение концентрации лекарственно-

го вещества во времени. Эти процессы количе-

ственно описывает фармакокинетика.

•Взаимодействие лекарственного вещества

с молекулярными мишенями действия в органах

и тканях организма, определяющие терапевтиче-

ский эффект и побочные реакции лекарственного

средства. Эти вопросы изучает фармакодинамика.

Соотношение между фармакокинетикой и

фармакодинамикой схематично представлено на

cхеме 1.4. Оба эти процесса играют важную роль

в механизмах действия лекарственных веществ,

без них развитие терапевтического эффекта не-

возможно. В реальных условиях четкой грани

между фармакокинетическими и фармакодина-

мическими процессами нет. Нарушение любой

составляющей приводит к изменению концен-

трации лекарственного вещества в месте дей-

ствия и соответственно — к снижению эффек-

тивности терапии или повышению вероятности

развития побочных реакций.

Концентрация лекарственного вещества

в плазме крови и месте действия, а также разви-

тие терапевтических эффектов и побочных реак-

ций определяется режимом дозирования лекар-

ственного вещества.

Доза — количество лекарственного вещества

на прием. Выделяют разовую, суточную и кур-

совые дозы. В разовых дозах обычно назначают

препараты для экстренного вмешательства в жиз-

недеятельность организма. Действие этих лекар-

ственных средств обычно проявляется достаточно

быстро. В суточных дозах обычно назначают пре-

параты, обладающие кумулятивным (накопитель-

ным) эффектом. При этом суточная доза может

Таблица 1.7

Примеры некоторых лекарственных

препаратов с широким и узким

терапевтическим диапазоном

Широкий

терапевтический

диапазон

Узкий терапевтический

диапазон

Антациды Антиаритмические средства

(в том числе хинидин, прокаина-

мид, дигоксин)

Большинство

антибиотиков

Антикоагулянты и другие пре-

параты, влияющие на свертывае-

мость крови (в том числе ацетил-

салициловая кислота)

Гепатопротекторы Аминогликозидные

антибиотики

Гидрофильные сер-

дечные гликозиды

Гормоны и их синтетические

аналоги

Дерматологиче-

ские средства

Иммуномодуляторы, иммуносу-

прессанты

Диуретики Противосудорожные препараты

(фенитоин)

Местные

анестетики

Регуляторы аппетита

Большинство

НПВП

Средства для наркоза

Сердечные гликозиды

Обволакивающие

препараты

Нейролептические препараты

Регуляторы мото-

рики кишечника

Стимуляторы дыхания

Слабительные,

препараты для

лечения диареи

Сурфактанты

Цитостатические препараты

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

374 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

быть разделена на несколько приемов. В курсовых

дозах обычно назначают препараты с отсрочен-

ным терапевтическим эффектом. Для некоторых

препаратов такого типа эмпирически подобраны

схемы введения, определяющие то количество ле-

карственного вещества, которое необходимо вве-

сти в тот или иной день проводимой терапии.

Для определения доз лекарственных средств и

оценки их безопасности обычно используют экс-

периментальный метод. С его помощью на под-

опытных животных в экспериментальной прак-

тике определяют эффективную, токсическую и

летальную дозы.

Под эффективной понимают дозу, вызы-

вающую определенный фармакологический

эффект, например гипотензивный, противо-

воспалительный. Токсическая — это доза, при-

водящая к развитию токсических осложнений.

Летальная — доза, приводящая к гибели подо-

пытных животных. Эти дозы принято обозна-

чать как ED (eﬀ ective dose), TD (toxic dose) и LD

(lethal dose).

Чаще всего определяют ED

, ED

, TD

, LD

, и LD

, то есть дозы, обус-

ловившие эффект (например гибель) у 1; 50 и

99% исследуемых животных. Так, ED

характе-

ризует минимальную дозу, способную оказать

фармакологический эффект, ED

— дозу, вы-

зывающую эффект у половины исследованных

животных, ED

— дозу, вызывающую эффект

практически у всех животных.

Следует отметить, что для одного и того же

лекарственного вещества эффективная доза мо-

жет отличаться в зависимости от того, какой эф-

фект является желательным. Так, для взрослого

человека эффективная доза ацетилсалициловой

кислоты в качестве антитромботического сред-

ства составляет 0,075–0,5 г/сут, в качестве про-

тиворевматичекого средства — 3 г/сут.

Отметим, что LD определяется только на жи-

вотных. Для человека определены значения ED и

для ряда лекарственных веществ — значения TD.

Чем больше интервал между ED

и TD

, тем бо-

лее безопасным является его применение:

• Если ED

<TD

, то в терапевтических дозах

препарат токсических эффектов не вызывает;

• Если ED

≤TD

, то даже в минимальной дозе

применение препарата сопряжено с развитием

токсических осложнений;

• Если ED

>ТD

, то препарат токсичен.

Так, относительно безопасным считается

применение НПВП, диуретиков, сердечных гли-

козидов и др. Применение противоопухолевых

препаратов, нейролептиков и других практиче-

ски всегда сопряжено с риском развития токси-

ческих осложнений (см. табл. 1.7).

Эксперименты на животных не позволяют

выявить все возможные терапевтические и по-

бочные реакции. Особенно это касается кумуля-

тивных эффектов и эффектов пролонгированно-

го применения препаратов. В этих условиях так-

же трудно определить реальное тератогенное и

мутагенное действие. Поэтому после испытания

новых лекарственных веществ на животных их

исследуют на людях — и лишь затем разрешают

для применения.

При изучении действия лекарственных пре-

паратов на здоровых добровольцах определяют

минимальную терапевтическую и минимальную

токсическую дозы. Минимальная терапевтиче-

ская доза (аналог ED

) определяется минималь-

ным количеством лекарственного вещества,

которое необходимо ввести для получения тера-

певтического эффекта. Минимальная токсиче-

ская доза (аналог ТD

) определяется минималь-

ным количеством лекарственного вещества, при

котором начинается развитие нежелательных,

побочных или токсических явлений. Диапазон

между минимальной токсической и терапевти-

ческой дозой называется терапевтическим диа-

пазоном. Чем шире терапевтический диапазон,

тем меньше вероятности возникновения ослож-

нений при применении данного лекарственного

вещества. Минимальная терапевтическая и ми-

нимальная токсическая доза лекар ственного ве-

щества во многом определяется путем введения

лекарственного вещества в организм. Поэтому

оптимизация фармакологической терапии мо-

Схема 1.4. Схема соотношения между фармакокинетическими и фармакодинамическими аспектами

действия лекарственных веществ

Режим дозирования

Концентрация

В плазме

крови

В месте

действия

Терапевтические

и др. эффекты

Фармакокинетика Фармакодинамика

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 375

жет быть сведена к поддержанию концентрации

лекарственного вещества в заданной ткани в пре-

делах терапевтического диапазона. Это позволит

достигнуть лечебного эффекта без развития по-

бочного действия. Поскольку в большинстве

случаев выявить концентрацию лекарственного

вещества в месте его действия (в точке приложе-

ния) не представляется возможным, чаще всего

на практике определяют концентрацию в плазме

крови, поскольку именно концентрация лекар-

ственного вещества в плазме крови определяет

его системное действие: поступление в органы

мишени и развитие побочных реакций. Поэто-

му оптимизация лечения с целью повышения

эффективности терапии и снижения риска раз-

вития побочных реакций может быть сведена к

определению концентрации лекарственного ве-

щества в плазме крови либо в других биологиче-

ских средах организма человека.

Следовательно, режим дозирования лекар-

ственного вещества должен быть подобран так,

чтобы концентрация лекарственного вещества в

плазме крови была в пределах терапевтическо-

го диапазона. Закономерности изменения кон-

центрации лекарственных веществ в организме

изучает фармакокинетика. Теоретическая часть

этой науки основана на математических методах

анализа процессов изменения концентрации ле-

карственных веществ в организме. Клиническая

фармакокинетика базируется на терапевтиче-

ском лекарственном мониторинге (therapeutic

drug monitoring, TЛМ) — определении концент-

рации лекарственных веществ в биологических

тканях и жидкостях, что позволяет рационально

подбирать индивидуальный режим применения

лекарственного средства у больного для дости-

жения максимального терапевтического эффек-

та и безопасности.

Клиническая фармакокинетика основана на

существовании взаимосвязи между доступной

определению концентрацией лекарственного

средства (например в плазме крови или цельной

крови) и его эффектами (терапевтическими или

побочными). Для многих лекарств это действи-

тельно справедливо, но в некоторых случаях выя-

вить такую взаимосвязь не удается. Как правило,

концентрация лекарственного средства в крови

связана с его концентрацией в ткани-мишени.

Клиническая фармакокинетика позволяет коли-

чественно оценить зависимость эффекта от дозы

и интерпретировать данные о динамике концен-

трации лекарственного сред ства в биологических

жидкостях. Выбор и коррекция схемы лечения с

учетом фармакокинетических закономерностей

позволяет повысить эффективность и безопас-

ность медикаментозного лечения.

Необходимость изменить дозу при тех или

иных физиологических и патологических состоя-

ниях зачастую обусловлена изменением фар-

макокинетики препарата. К наиболее важным

фармакокинетическим параметрам относятся

клиренс, характеризующий элиминацию препа-

рата, объем распределения — кажущийся объем,

в котором содержится лекарственное вещество,

период полувыведения (Т

) — параметр, харак-

теризующий скорость выведения препарата из

организма, и биодоступность — доля введенного

препарата, поступившая в системный кровоток.

Менее значимые параметры — скорость всасы-

вания и скорость распределения.

Клиренс

Клиренс лекарственного вещества

Это важнейший фармакокинетический пара-

метр, позволяющий подобрать дозовый режим при

длительном лечении. Чтобы обеспечить необходи-

мый терапевтический эффект и свести к минимуму

риск побочного действия, средняя концентрация

препарата в сыворотке крови в стационарном со-

стоянии должна находиться в пределах терапевти-

ческого диапазона. Если биодоступность составляет

100%, в стационарном состоянии скорость элими-

нации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = Сl × С

средн

, (1.1)

где скорость поступления — количество введенно-

го препарата в единицу времени, Сl — суммарный

клиренс, а С

средн

— средняя концентрация препара-

та в сыворотке крови в стационарном состоянии.

Если известна требуемая средняя концентрация

препарата в сыворотке крови, скорость поступле-

ния можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения осо-

бенность клиренса — он, как правило, не зависит

от концентрации препарата. Дело в том, что сис-

темы, отвечающие за элиминацию большинства

лекарственных средств (ферментные, транспорт-

ные), обычно не насыщаются, и абсолютная ско-

рость элиминации линейно зависит от концент-

рации препарата в сыворотке крови. Иными сло-

вами, элиминация подчиняется кинетике первого

порядка — доля препарата, удаляемая за единицу

времени, постоянна. Если же системы элимина-

ции насыщаются, постоянна не доля, а количество

препарата, удаляемого за единицу времени. При

этом элиминация подчиняется кинетике нулевого

порядка, а клиренс зависит от концентрации пре-

парата в сыворотке крови:

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

376 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Сl = V

/ (К

+ С), (1.2)

где K

— концентрация препарата, при которой

скорость элиминации составляет половину от

максимальной, а V

— максимальная скорость

элиминации, С — концентрация препарата в сы-

воротке крови.

Понятие клиренса лекарственного средства

аналогично понятию клиренса в физиологии по-

чек. Так, клиренс креатинина равен отношению

скорости экскреции креатинина с мочой к кон-

центрации креатинина в плазме крови. В общем

случае клиренс лекарственного средства равен

отношению скорости элиминации вещества все-

ми органами к концентрации препарата в биоло-

гической жидкости.

Сl = скорость элиминации / С. (1.3)

Если клиренс постоянный, скорость элимина-

ции прямо пропорциональна концентрации лекар-

ственного средства. Клиренс отражает не количе-

ство элиминировавшегося препарата, а объем био-

логической жидкости (плазма крови или цельная

кровь), полностью очищающийся от данного ве-

щества за единицу времени. Этот показатель можно

рассчитать для плазмы крови или цельной крови, а

также определить клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуще-

ствляется почками, печенью и другими органа-

ми. Рассчитав клирес для каждого органа как от-

ношение скорости элиминации данным органом

к концентрации препарата (например в плазме

крови) и просуммировав клиренсы для всех ор-

ганов, получим суммарный клиренс.

Сl

поч

+ Сl

печ

+ Сl

пр

= Сl, (1.4)

где Сl

поч

— почечный клиренс, Сl

печ

— печеноч-

ный клиренс, Сl

пр

— клиренс для прочих органов

(лекарственные сред ства могут метаболизиро-

ваться в других органах, выводятся с калом, по-

том, слюной).

В стационарном состоянии суммарный кли-

ренс можно определить с помощью уравне-

ния 1.1. При однократном введении препарата,

биодоступность которого равна 100%, а элими-

нация подчиняется кинетике первого порядка,

суммарный клиренс можно рассчитать на осно-

вании закона сохранения массы и интегрирова-

ния уравнения 1.3 по времени.

Сl = Доза / AUC. (1.5)

Например. Клиренс пропранолола (для цель-

ной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин

при массе тела 70 кг). Препарат элиминируется

преимущественно печенью, то есть за 1 мин пе-

чень очищает от пропранолола 1120 мл крови.

Клиренс не всегда соответствует плазмотоку

(или кровотоку) через орган, отвечающий за эли-

минацию. Если препарат связывается с эритро-

цитами, скорость его доставки в этот орган су-

щественно выше, чем можно предположить ис-

ходя из концентрации препарата в плазме крови.

В стацио нарном состоянии клиренс для плазмы

крови и цельной крови выглядит следующим об-

разом:

Сl

/ Сl

= С

/ С

= 1 + Ht × [С

/ С

– 1], (1.6)

где Сl

— клиренс для плазмы крови, Сl

— кли-

ренс для цельной крови, С

— концентрация

препарата в плазме крови, С

— концентрация

препарата в цельной крови, С

— концентрация

препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови

равен частному от деления клиренса для плазмы

крови на отношение концентраций препарата

в цельной крови и плазме крови.

Распределение

Объем распределения

Этот второй важнейший фармакокинетиче-

ский параметр характеризует распределение пре-

парата в организме. Объем распределения (V

)

равен отношению общего содержания веще-

ства в организме (ОСО) к его концентрации (С)

в плазме крови или цельной крови. Объем рас-

пределения часто не соответствует никакому ре-

альному объему. Этот объем, необходимый для

равномерного распределения вещества в кон-

центрации, равной концентрации этого веще-

ства в плазме крови или цельной крови.

= ОСО / С. (1.7)

Объем распределения отражает долю веще-

ства, содержащегося во внесосудистом про-

странстве. У человека массой тела 70 кг объем

плазмы крови составляет 3 л, ОЦК — около 5,5 л,

межклеточной жидкости — 12 л, общее содержа-

ние воды в организме — примерно 42 л. Однако

объем распределения многих лекар ственных ве-

ществ гораздо больше этих величин. Например,

если у человека массой тела 70 кг в организме

содержится 500 мкг дигоксина, его концентра-

ция в плазме крови составляет 0,75 нг/мл. Раз-

делив общее содержание дигоксина в организме

на его концентрацию в плазме крови, получим,

что объем распределения дигоксина равен 650 л.

Это более чем в 10 раз превышает общее содер-

жание воды в организме. Дело в том, что дигок-

син распределяется преимущественно в миокар-

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 377

де, скелетных мышцах и жировой ткани, так что

его содержание в плазме крови невелико. Объем

распределения лекарственных средств, активно

связывающихся с белками плазмы крови (но

не с компонентами тканей), примерно соот-

ветствуют объему плазмы крови. Вместе с тем

некоторые лекарственные средства содержатся

в плазме крови преимущественно в связанной

с альбумином форме, но имеют большой объем

распределения за счет депонирования в других

тканях.

Период полувыведения

Период полувыведения (Т

) — это время, за

которое концентрация вещества в сыворотке

крови (или его общее содержание в организме)

снижается вдвое. В рамках однокамерной мо-

дели определить Т

очень просто. Полученное

значение используют затем для расчета дозы.

Однако для многих лекарственных средств при-

ходится использовать многокамерную модель,

поскольку динамика их концентрации в сыво-

ротке крови описывается несколькими экспо-

ненциальными функциями. В таких случаях

рассчитывают несколько значений Т

В настоящее время общепризнано, что Т

за-

висит от клиренса и объема распределения веще-

ства. В стационарном состоянии зависимость

между Т

, клиренсом и объемом распределения

вещества приблизительно описывается следую-

щим уравнением:

≈ 0,693 × V

/ Cl.

(1.8)

Клиренс характеризует способность организ-

ма элиминировать вещество, поэтому при сни-

жении этого показателя вследствие какого-либо

заболевания Т

увеличивается. Но это справед-

ливо лишь в том случае, если не меняется объем

распределения вещества. Например, с возрастом

диазепама увеличивается, но не за счет сниже-

ния клиренса, а вследствие увеличения объема

распределения (Klotzet et al., 1975). На клиренс

и объем распределения влияет степень связыва-

ния вещества с белками плазмы крови и тканей,

так что прогнозировать изменение Т

при том

или ином патологическом состоянии не всегда

возможно.

По Т

не всегда можно судить об изменении

элиминации препарата, зато этот показатель по-

зволяет рассчитать время достижения стацио-

нарного состояния (в начале лечения, а также

при изменении дозы или частоты введения).

Концентрация лекарственного вещества в сыво-

ротке крови, составляющая примерно 94% сред-

ней стационарной, достигается за время, равное

4 × Т

. Кроме того, с помощью Т

можно оценить

время, необходимое для полной элиминации

вещества из организма, и рассчитать интервал

между введениями.

Биодоступность и скорость всасывания

Биодоступность

Как выше отмечено, в системный кровоток

поступает не весь всосавшийся препарат. Ко-

личество лекарственного средства, поступив-

шее в системный кровоток, зависит не только

от дозы, но и от биодоступности. Последняя

определяется степенью всасывания, а также

степенью элиминации, которой лекарственное

средство подвергается до поступления в систем-

ный кровоток. Помимо неполного всасывания

(см. выше), низкая биодоступность может быть

обусловлена интенсивным метаболизмом в ки-

шечнике или печени либо экскрецией с желчью.

Скорость всасывания

Скорость всасывания, как правило, не влияет

на среднюю концентрацию препарата в сыворот-

ке крови в стационарном состоянии, но может

существенно сказываться на фармакологических

эффектах. Если препарат поступает в системный

кровоток быстро (например при внутривенном

струйном введении) и первоначально распреде-

ляется в небольшом объеме, концентрация его в

сыворотке крови может быть достаточно высо-

кой. По мере распределения препарата в менее

интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани

она снижается. Если препарат поступает в си-

стемный кровоток медленнее (например при

внутривенной инфузии), его распределение на-

чинается еще до того, как будет введена вся доза.

Поэтому максимальная концентрация в сыво-

ротке крови ниже и достигается позднее. Пре-

параты длительного действия обеспечивают мед-

ленное, равномерное всасывания лекарственных

средств, снижая колебания концентрации пре-

парата в сыворотке крови в период между введе-

ниями. Скорость распределения лекарственного

вещества в разные ткани-мишени может быть

разной, поэтому при изменении скорости введе-

ния выраженность терапевтических эффектов и

побочных реакций может временно меняться.

Подбор и коррекция дозы

Терапевтический эффект при однократном

введении препарата появляется спустя некото-

рое время после введения, постепенно дости-

гается максимума, затем ослабевает и исчезает.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

378 _____________ ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Его динамика соответствует концентрации пре-

парата в сыворотке крови, что определяется его

фармакологическими особенностями (всасыва-

ние, распределение, элиминация). Терапевти-

ческий эффект появляется по достижении тера-

певтической концентрации и возрастает по мере

ее повышения. Длительность эффекта зависит

от времени, в течение которого концентрация

препарата в сыворотке крови превышает тера-

певтическую. Аналогичным образом побочные

реакции зависят от токсической концентрации

препарата. В диапазоне между этими концент-

рациями (терапевтический диапазон) лекар-

ственное средство эффективно, но не оказывает

побочных реак ций. При многократном введении

препарата дозу и интервал между введениями

подбирают таким образом, чтобы достичь макси-

мального терапевтического эффекта при мини-

мальном побочном действии. Нижней границей

терапевтического диапазона, как правило, счита-

ют концентрацию препарата в сыворотке крови,

при которой терапевтический эффект составляет

примерно половину максимального. Верхняя же

граница соответствует концентрации, в кото-

рой побочные реак ции возникают не более чем

у 5–10% больных. Токсическая концентрация

некоторых лекарственных средств превыша-

ет терапевтическую менее чем в 2 раза. Следует

помнить и об индивидуальных особенностях па-

циентов: одни хорошо переносят концентрацию

препарата в сыворотке крови, превышающую

токсическую, а у других возникают выраженные

побочные реакции, когда концентрация в сыво-

ротке крови остается в пределах терапевтическо-

го диапазона.

Если фармакологические эффекты лекар-

ственных средств оценивать легко (например

по изменению АД или уровню глюкозы плазмы

крови), то дозу можно подбирать методом проб

и ошибок. Чтобы определить, в каких преде-

лах и насколько часто можно менять дозу, при-

меняют эмпирические правила, учитывающие

вышепри веденные фармакологические законо-

мерности (например, дозу меняют не более чем

на 50% и не чаще чем через 3–4 Т

). Если дозоза-

висимой токсичности нет, для обеспечения мак-

симальной эффективности и увеличения вре-

мени действия препарата можно применять его

в дозе значительно выше средней терапевтиче-

ской. Так, например, поступают с большинством

блокаторов β-адренорецепторов.

Если фармакологические эффекты оценить

тяжело, лекарственное средство обладает узким

терапевтическим диапазоном, высокий риск по-

бочных реакций при неэффективности лечения

или препарат применяют с профилактической

целью, дозу меняют незначительно, тщатель-

но наблюдая больных для выявления побочных

реакций. Так или иначе средняя концентрация

лекарственного средства в стационарном со-

стоянии должна находиться в пределах тера-

певтического диапазона. В большинстве случаев

определять фактическую концентрацию препа-

рата в сыворотке крови нет необходимости: до-

статочно лишь знать, как она зависит от дозы и

частоты введения. Однако для небольшого ко-

личества препаратов терапевтическая концен-

трация отличается от токсической всего в 2–3

раза (дигоксин, теофиллин, лидокаин, амино-

гликозиды, циклоспорины, противосудорожные

средства) в стационарном состоянии, в которой

он эффективен, но обусловливает минимум по-

бочных реакций. Затем измеряют фактическую

концентрацию препарата и при необходимости

корригируют дозу так, чтобы фактическая кон-

центрация была максимально приближена к тре-

буемой.

Поддерживающая доза

В большинстве случаев лекарственные сред-

ства вводят дробно или в виде инфузии так, чтобы

стационарная концентрация находилась в пре-

делах терапевтического диапазона. В стацио-

нарном состоянии скорость поступления препа-

рата равна скорости его элиминации. Подставив

в уравнение требуемую концентрацию препарата

в сыворотке крови, получим:

Скорость поступления = С

средн

× Сl / F, (1.9)

где F — биодоступность.

Зная требуемую сывороточную концентра-

цию препарата, его клиренс и биодоступность,

можно рассчитать дозу и частоту введения.

Дозу и частоту приема (то есть скорость по-

ступления препарата) можно рассчитать на осно-

вании уравнения 1.9. Биодоступность дигоксина

равна 0,7.

Скорость поступления = С

средн

× Сl / F =

1,5 нг/мл × 1,6 / 0,7 мл/мин/кг = 3,43 нг/кг/мин =

236 нг/мин = 236 × 60 × 24 / 1000 мкг/сут =

340 мкг/сут = 0,34 мг/сут.

На практике дозу округляют до ближайшей

стандартной, например до 375 мкг/сут или до

0,25 мг/сут. В первом случае средняя концентра-

ция в плазме крови в стационарном состоянии

составит 1,5 × 375 / 340 = 1,65 нг/мл, во втором —

1,5 × 250 / 340 = 1,1 нг/мл.

СЕКЦИЯ 6

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ГЛАВА 1

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ _____________ 379

Интервал между введениями

Желательно, чтобы в промежутке между введе-

ниями не было резких колебаний концентрации

препарата в сыворотке крови. Если бы всасывание

и распределение препарата происходили мгно-

венно, размах этих колебаний зависел бы только

от Т

. Когда интервал между введениями равен Т

минимальная и максимальная концентрация раз-

личаются в 2 раза, что вполне допустимо.

Если терапевтический диапазон лекарствен-

ного средства достаточно широк, то есть в кон-

центрациях, значительно превышающих тера-

певтическую, оно переносится хорошо, можно

назначать максимальные дозы. В данном случае

интервал между введениями может быть намного

больше Т

, что очень удобно для больного.

Для лекарственного средства с узким терапев-

тическим диапазоном нередко приходится изме-

рять максимальную и минимальную концентра-

ции препарата в сыворотке крови. Минималь-

ную концентрацию в стационарном состоянии

(С

мин

) дигоксина рассчитывают по следующему

уравнению:

мин

= (F × Доза / V

)/ 1-е

-kТ

× е

-kТ

, (1.10)

где k = 0,693 / Т

, а Т — интервал между введе-

ниями. Величина е

-kТ

представляет собою долю

предыдущей дозы, оставшуюся в организме

к моменту введения следующей дозы (с учетом

биодоступности).

Насыщающую дозу можно принимать внутрь

или вводить внутривенно. Чтобы снизить риск

побочных реакций, ее дробят. Вначале вводят

0,5 мг, через 6–8 ч — еще 0,25 мг, тщательно на-

блюдая больного. Последние 0,25 мг при необ-

ходимости тоже можно разделить на 2 дозы по

0,125 мг и вводить с интервалом 6–8 ч, особен-

но если на прием дигоксина в поддерживающий

дозе планируется перейти в течение 24 ч с мо-

мента начала лечения.

Индивидуальный подбор дозы

Схему лечения определяют на основании за-

кономерностей всасывания, распределение и

элиминации препарата и фармакокинетических

параметров (F, Cl, V

, и Т

). Рекомендуемые схе-

мы обычно рассчитаны на «среднего» больного.

Для многих лекарственных средств стандартное

отклонение таких параметров, как F, Cl, и V

составляет соответственно 20; 50 и 30%. Иными

словами, в 95% случаев концентрация препарата

в сыворотке крови в стационарном состоянии на-

ходится в пределах от 35 до 270% требуемой, что

неприемлемо для препаратов с узким терапевти-

ческим диапазоном. Поэтому индивидуаль ный

подбор дозы и частоты введения — важнейшее

условие эффективности лечения. Основываясь

на вышеописанных фармакологических зако-

номерностях, схему лечения подбирают таким

образом, чтобы обеспечить необходимый тера-

певтический эффект и свести к минимуму риск

побочных реакций. По возможности измеряют

концентрацию лекарственных средств в сыво-

ротке крови. На основании полученных данных

по специальным методикам корригируют дозу

препаратов с узким терапевтическим диапазо-

ном (например сердечных гликозидов, анти-

аритмических средств, дифенина, тео филлина).

Количественные и качественные методы фар-

макокинетики сложны и дорогостоящи для обыч-

ного применения, которое к тому же во многих

случаях не оправдано, так как существуют от-

работанные схемы дозирования лекарственных

средств и их коррекции с учетом индивидуальных

особенностей пациентов. Однако в ряде случа-

ев для этого необходим терапевтический лекар-

ственный мониторинг, который обязателен в сле-

дующих ситуациях, к которым в первую очередь

относятся (Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., 2005):

1. Значительная индивидуальная вариация

фармакокинетических параметров препаратов.

Например, известны случаи, когда лечебный эф-

фект препарата в плазме крови достигался при

минимальной терапевтической концентрации.

Так, острые гепатотоксические эффекты в ре-

зультате применения парацетамола были отме-

чены в плазме крови в соответствии с терапевти-

ческим коридором, а другие факторы, которые

могли бы привести к подобному осложнению

(например алкоголизм), были исключены.

2. Особенности фармакокинетики у детей и

лиц пожилого возраста. У первых отмечают суще-

ственные вариации в развитии систем метаболиз-

ма и экскреции лекарственного вещества. Прак-

тически у всех лиц пожилого возраста выявляют

заболевания, изменяющие фармакокинетические

параметры известных лекарственных препаратов

или требующие комплексной терапии, при ко-

торой могут возникнуть непредсказуемые лекар-

ственные взаимодействия. Кроме того, с возрас-

том даже у лиц без заболевания почек отмечается

снижение почечного клиренса креатинина, что

характеризует снижение эффективности системы

элиминации лекарственных средств.

3. Узкий терапевтический диапазон лекар-

ственного препарата, высокая вероятность раз-

вития побочных реакций даже при использова-

нии минимальных терапевтических концентра-

ций лекарственного вещества.