Коваленко В.Н. Руководство по кардиологии

Подождите немного. Документ загружается.

200

_____

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

та, статуса курильщика. Находят место в таблице

с наиболее близким значением САД (мм рт. ст.) и

общего ХС (ммоль/л или мг/дл).

Оценка факторов риска в возрастном аспекте

определяется в верхней части таблицы. Это мо-

жет быть полезным для дачи рекомендаций людям

молодого возраста. Лиц с низким уровнем риска

следует информировать о необходимости поддер-

живать этот низкий уровень риска в дальнейшем.

Максимальное внимание необходимо уделять

лицам среднего возраста, имеющим риск ≥5% и

выше. Для определения относительного персо-

нального риска сравнивают полученные результа-

ты с параметрами, соответствующими пациентам,

которые не курят, того же возраста и пола, с уров-

нем АД <140/90 мм рт. ст. и общим ХС <5 ммоль/л

(200 мг/ дл). Диаграмму могут использовать для

сравнительной оценки перехода из одной катего-

рии риска в другую, например при отказе от куре-

ния или снижении других факторов риска.

Примечание: следует отметить, что общее ко-

личество факторов риска может быть выше, чем

обозначено в диаграмме, поскольку:

- возможен переход к следующей возрастной

категории;

- у пациентов с бессимптомными доклиниче-

скими проявлениями атеросклероза (например,

по данным КТ, ультрасонографии);

- при семейном анамнезе предыдущих ССЗ;

- в случаях, если у пациента определяется:

низкий уровень ХС ЛПВП, повышенный уро-

вень ТГ, СРБ, фибриногена, гомоцистеина, апо-

липопротеина В или липопротеина (a), сниже-

ние толерантности к глюкозе;

- при ожирении и гиподинамии.

Следует принимать во внимание, что выше-

указанный 10-летний прогноз кардиоваскулярной

смертности >5% (>0,5% в год) считается высоким

для первичной профилактики. Его не следует непо-

средственно переносить на риск выявленной ИБС,

Рис. 2.11. 10-летний риск фатальных ССЗ в европейских регионах высокого риска с учетом пола, возрас-

та, CАД, общего ХС и курения

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

_____

201

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

то есть использовать для вторичной профилакти-

ки! В соответствии с последними Рекомендациями

по диагностике и профилактике стабильной сте-

нокардии (2006) Европейского общества кардио-

логов риск для установленной ИБС может быть

расценен как высокий при смертности за год >2%,

умеренный — 1–2%, низкий — <1%. Стратифика-

цию риска в последнем случае следует проводить

в соответствии с клиническими проявлениями,

результатами стресс-тестов, состоянием вентрику-

лярной функции и состоянием коронарного русла.

ПЕРВИЧНАЯ И ВТОРИЧНАЯ

ПРОФИЛАКТИКА ССЗ С УЧЕТОМ

ВЫЯВЛЕНИЯ ДИСЛИПИДЕМИЙ

Первичная профилактика направлена на сниже-

ние ближайшего (≤10 лет) и отдаленного (>10 лет)

риска возникновения ИБС и предусматривает из-

менение образа жизни: уменьшение потребления

жиров животного происхождения и ХС, повыше-

ние физической активности, контроль массы тела,

снижение уровня ХС в плазме крови. Целевые уров-

ни ХС ЛПНП при проведении первичной профи-

лактики зависят от абсолютного риска, чем выше

риск — тем ниже целевой уровень ХС ЛПНП.

Основой первичной профилактики является

изменение образа жизни, однако высокие уровни

общего ХС (>8 ммоль/л (320 мг/дл) или наличие

множественных факторов риска являются показа-

нием к назначению липидоснижающей терапии.

Каждому пациенту с высоким уровнем

ХС ЛПНП или другой формой гиперлипидемии

следует провести клинико-лабораторное обсле-

дование для исключения вторичных дислипиде-

мий еще до начала липидоснижающей терапии.

Причинами вторичных дислипидемий могут

быть:

• сахарный диабет

• гипотиреоз

• обструкция желчевыводящих путей

• ХПН

• препараты, повышающие уровень ХС ЛПНП,

ТГ и уменьшающие ХС ЛПВП (прогестерон, ана-

болические стероиды, ГКС).

При исключении вторичной дислипидемии

целевые уровни ХС для липидоснижающей тера-

пии при первичной профилактике определяются

соответственно категории риска.

Вторичная профилактика

Последние проведенные клинические ис-

следования продемонстрировали уменьшение

общей и коронарной смертности, основных ко-

ронарных событий, необходимости в проведе-

нии инвазивных процедур на коронарных ар-

териях и инсультов у лиц с установленной ИБС

под влиянием липидоснижающей терапии. Как

установлено, уровень общего ХС <4,5 ммоль/л

(175 мг/дл), при возможности <4,0 ммоль/л

(155 мг/дл) и ХС ЛПНП <2,5 ммоль/л (100 мг/дл),

при возможности <2,0 ммоль/л (80 мг/дл) являет-

ся оптимальным, поэтому он определен как целевой

уровень терапии при вторичной профилактике. Это

подтверждается результатами клинических иссле-

дований по оценке клинических и ангиографиче-

ских конечных точек и результатами проспектив-

них эпидемиологических исследований. Те же

целевые уровни следует использовать и у паци-

ентов с эквивалентами риска ИБС. Если больные

госпитализированы в случае развития острого

коронарного синдрома или с целью проведения

инвазивных процедур на коронарных артериях,

определение липидов необходимо сделать сра-

зу при госпитализации или на протяжении 24 ч.

Целевые уровни должны ориентировать врача на

начало липидоснижающей терапии до или сразу

после проведения процедур. Коррекция терапии

может быть проведена через 12 нед.

ДИАГНОСТИКА ДИСЛИПИДЕМИЙ

И АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ

БОЛЬНЫХ С УЧЕТОМ РИСКА РАЗВИ-

ТИЯ И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ССЗ

Каждому человеку в возрасте старше 20 лет

при обращении в медицинское учреждение не-

обходимо определить уровни ХС и ТГ (табл. 2.7);

при дальнейшем обследовании врач должен:

• собрать анамнез, провести клиническое об-

следование;

• при повышении уровня ХС и/или ТГ про-

вести определение развернутого липидного про-

филя плазмы: ХС, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПНП;

• у пациентов без клинических признаков ИБС

и атеросклероза любой другой локализации оценить

по шкале SCORE фатальный 10-летний риск ССЗ;

• наметить поэтапную цель гиполипидеми-

ческой терапии: снижение ХС ЛПНП, затем по-

вышение ХС ЛПВП и в итоге снижение ТГ;

• начать немедикаментозную терапию: соблю-

дение диеты, коррекция массы тела, повышение

физической активности, прекращение курения;

• если путем модификации образа жизни на

протяжении 8–12 нед не удается достичь намечен-

ной цели, сохраняя все предыдущие условия, на-

чать медикаментозную гиполипидемическую те-

202

_____

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

рапию. Если у больных с установленной ИБС или

ее эквивалентами уровень ХС >4,5 ммоль/л, а ХС

ЛПНП >2,5 ммоль/л, медикаментозную терапию

необходимо начать одновременно с мероприятия-

ми по немедикаментозной профилактике ИБС;

• контролировать показатели липидного об-

мена, уровень ферментов АлАТ, АсАТ, КФК

1 раз в 3 мес на протяжении первого года наблю-

дения.

Таблица 2.7

Категории лиц, подлежащие лабораторному

скринингу в зависимости от степени

риска ССЗ

Возраст >20 лет

Что опре-

делять

У здоровых лиц, обратившихся в меди-

цинское учреждение

ХС и ТГ

У больных с ИБС, сахарным диабетом,

с АГ, у лиц с несколькими факторами

риска (суммарный фатальный риск

>5%)

Натощак

ХС, ХС

ЛПВП, ТГ,

ХС ЛПНП

Примечание: у любого пациента в возрасте

20 лет и старше, обратившегося в лечебное учреж-

дение, необходимо определить показатели ХС и

ТГ. Если у обследуемого выявлена гиперхолесте-

ринемия и/ или гипертриглицериемия (натощак),

необходимо определить полный липидный про-

филь (ХС, ХС ЛПВП, ТГ, ХС ЛПНП) натощак.

Рекомендуется рассчитать индекс атерогенности

ХС – ХС ЛПВП

ХС ЛПВП

как важный показатель угрозы развития и прогрес-

сирования атеросклероза.

ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ

С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ

Модификация факторов риска у пациентов

с дислипидемиями

Поведенческие факторы риска

Изменение образа жизни (ЗОЖ — здоровый

образ жизни) необходим большинству пациен-

тов с диагностированным ССЗ и лицам с высо-

ким риском развития данной патологии. Однако

в последних публикациях обращают внимание

на значительные различия между рекомендация-

ми по изменению образа жизни и фактическим

соблюдением их на практике. Изменение пове-

денческих факторов риска аналогично как для

пациентов с ССЗ, так и для лиц с высоким уров-

нем риска развития данной патологии, но изме-

нения указанных факторов риска (неправильное

питание, курение, сидячий образ жизни), сло-

жившиеся на протяжении многих лет, требуют

профессионального подхода.

Многим пациентам довольно тяжело изме-

нить образ жизни только по совету врача. Это

свойственно лицам социально и экономически

дезадаптированным, одиноким, находящимся в

хроническом стрессовом состоянии.

Кроме того, отрицательные эмоции, включая

депрессию, гнев и агрессивное настроениие, мо-

гут быть барьером для профилактических меро-

приятий у данной группы лиц. Терапевт может

преодолеть эти барьеры с помощью простого

набора вопросов. Однако, хотя беседа и пони-

мание врача могут быть полезными, а в неко-

торых случаях и достаточными для устранения

риск-факторов, для того чтобы справиться с по-

стоянными отрицательными эмоциями и стрес-

совым состоянием пациенту может требоваться

психологическая помощь или проведение со-

ответствующей медикаментозной терапии. По-

скольку психосоциальные факторы независимы

от стандартных факторов риска, по возможности

необходимо стремиться к их нормализации.

Стратегические шаги для повышения эффек-

тивности рекомендаций включают:

• развитие доверительных отношений между

терапевтом и пациентом;

• понимание пациентом связи между обра-

зом жизни, здоровьем и болезнью;

• помощь пациентам в изменении поведе-

ния;

• заинтересованность пациентов в данной

модификации поведения;

• привлечение пациентов к идентификации

и анализу факторов риска;

• использование комбинированных страте-

гий для укрепления самосознания пациента;

• проектирование плана модификации обра-

за жизни;

• контроль эффективности при последую-

щем наблюдении;

• привлечение к решению данного вопроса

других подразделений органов здравоохранения.

Прекращение курения

Все курильщики должны поощряться в стрем-

лении прекратить курение. Стратегия содержит

в себе «5А»:

1A) — «ask» (спросить): систематически иден-

тифицировать курильщиков;

2А) — «assess» (оценить): степень готовности

к прекращению курения;

3A) — «advise» (советовать): убедительно со-

ветовать отказаться от курения;

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

_____

203

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

4A) — «assist» (принимать участие): рекомен-

довать никотинзаместительную терапию и/или

фармакологическое воздействие;

5A) — «arrange» (упорядочивать): упорядочить

график последующих посещений.

Повышение физической активности

Физическая активность должна повышаться

у пациентов всех возрастных групп — от детского

до взрослого населения. Особое внимание следует

уделить группе повышенного риска, в которой фи-

зическая активность должна приводить к сниже-

нию риска возникновения ССЗ. Цель, к которой

необходимо стремиться, — это как минимум пол-

часа физической активности каждый день, хотя бо-

лее умеренная активность также приносит пользу.

Здоровым людям необходимо советовать выбрать

наиболее приемлемые физические нагрузки, ко-

торые вписываются в их распорядок дня, преиму-

щественно 30–45 мин 4–5 раз в неделю, достигая

60–75% максимальной нагрузки на сердце.

Для пациентов с установленным ССЗ реко-

мендации по расширению физической активности

должны базироваться на всестороннем клиниче-

ском обследовании с привлечением результатов

нагрузочных тестов.

Для оценки допустимых физических нагрузок

пациента полезно применять следующее распре-

деление физической активности (табл. 2.8).

Таблица 2.8

Сопоставление градаций физической

активности

Актив-

ность

Ежедневная

Профес-

сиональная

Спортивная

Легкая

<40 Вт

Самообслу-

живание,

туалет, оде-

вание

Вождение

автомо-

биля

Прогулки

Средняя

40–85 Вт

Домашние

работы

Работа стоя Велосипед

Энерге-

тическая

85–120 Вт

Сексуальная

активность

Строитель-

ные работы

Плавание

Напря-

женная

120–160 Вт

Быстрый

подъем по

лестнице

Работа на

огороде,

в парке

Бег

Атлети-

ческая

150–240 Вт

Подъем веса

>40 кг

Работа

лесоруба

Регби,

футбол

Избыточная масса тела и ожирение

Нормализация массы тела или снижение

имеющейся избыточной массы важны как

для пациентов с ИБС, так и для лиц с высо-

кой степенью риска. Наличие ожирения вери-

фицируется в соответствии с критерием ВОЗ

(1998) — ИМТ при его величине >30 кг/м

Снижение веса тела крайне необходимо ли-

цам с ожирением или избыточной массой тела

(25 кг/м

<ИМТ<30 кг/м

), а также всем лицам

с абдоминальным типом ожирения, которое

определяется по окружности талии (при окруж-

ности талии >94 см в мужчин и >80 см у женщин

(IDF, 2005)). Снижение массы тела будет более

успешным, если будет поддерживаться, с одной

стороны, профессионально врачами, а с дру-

гой — наличием мотивации со стороны самого

пациента.

Липидоснижающая терапия у пациентов с дис-

липидемиями

Диета

Формирование здоровой диеты является не-

отъемлемой частью лечения пациентов с дисли-

пидемиями. В каждом отдельном случае необхо-

дима профессиональная консультация относи-

тельно выбора диеты, максимально снижающей

риск ССЗ. Правильно подобранная диета спо-

собствует нормализации массы, АД, липидного

обмена, контролирует уровень глюкозы крови и

снижает вероятность возникновения тромбоза.

Общие рекомендации необходимо адаптировать

в соответствии с национальными особенностями:

• необходимо разнообразить рацион пита-

ния; потребление энергии должно быть отрегу-

лировано соответственно энерготратам с целью

поддержки идеальной массы тела;

• приоритет необходимо отдавать таким про-

дуктам, как овощи и фрукты, неочищенные зла-

ки и хлеб грубого помола, молочные продукты с

низким содержанием жира, обезжиренные дие-

тические продукты, постное мясо и рыба;

• желательно преимущественное потребление

жирных сортов рыбы, которые содержат омега-3-

полиненасыщенные жирные кислоты, обладаю-

щие специфическими защитными свойствами;

• общее потребление жира не должно пре-

вышать 30% потребляемой энергии, часть на-

сыщенных жиров не должна превышать ⅓ обще-

го потребления жира. Потребление ХС должно

быть <300 мг/день;

• в низкокалорийной диете насыщенные жиры

могут частично замещаться сложными углеводами,

моно- и полиненасыщенными жирами овощей и

морепродуктов.

• увеличение потребления углеводов, содержа-

щихся в свежих фруктах, злаках и овощах. Гиперто-

никам и лицам с избыточной массой тела рекомен-

дуется дополнительно снизить потребление соли

до 5 г/день и менее; ограничить прием алкоголя.

204

_____

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Для людей с избыточной массой тела необходимо

ограничение калорийности пищи. Рекомендуемые

продукты питания обычно содержат мало жиров

и/ или много клетчатки. Эти продукты должны быть

основой рациона (табл. 2.9). Некоторые пациенты с

выраженной гипертриглицеридемией нуждаются в

диете, строго ограничивающей содержание длинно-

цепочечных жирных кислот в продуктах животного

и растительного происхождения. Целью этой диеты

является предотвращение панкреатита. Эта реко-

мендация существенно отличается от общих дие-

тических рекомендаций, большинство пациентов

будет нуждаться в помощи хорошего диетолога.

Пациенты с АГ, сахарным диабетом, гипер-

холестеринемией или другими дислипидемиями

должны консультироваться с диетологом.

Таблица 2.9

Пищевой состав антиатерогенной диеты

Питательные вещества

Рекомендованное

потребление

Насыщенные жиры* <7% общего калоража

Полиненасыщенные

жиры

До 10% общего калоража

Мононенасыщенные

жиры

до 20% общего калоража

Общие жиры 25–35% общего калоража

Углеводы** 50–60% общего калоража

Пищевые волокна 20–30 г/сут

Белок Приблизительно 15% обще-

го калоража

ХС <200 мг/дл/сут

Суточный калораж*** Для поддержки желаемой

массы тела и предотвра-

щения ее увеличения не-

обходимо соблюдать баланс

между потреблением и за-

тратами энергии.

Для уменьшения массы тела

необходимо уменьшить по-

требление калорий, но не

<1200 ккал/сут

*Потребляемые жирные кислоты способствуют увели-

чению ХС ЛПНП, их потребление следует ограничить.

**Углеводы необходимо получать преимущественно

из пищевых продуктов, богатых сложными углево-

дами, включая зерновые, особенно цельное зерно,

а также из фруктов и овощей.

***Ежедневные энергозатраты должны включать хотя

бы умеренную физическую активность (приблизи-

тельно 200 ккал/сут).

Липидоснижающие препараты

Эффективность применения липидоснижаю-

щих препаратов связана с улучшением функции

эндотелия, стабилизацией атеросклеротической

бляшки, торможением или регрессией атеро-

склероза. Медикаментозное лечение дислипи-

демий предусматривает использование 4 групп

препаратов: ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы,

статинов (ловастатин, симвастатин, праваста-

тин, аторвастатин, розувастатин); секвестрантов

желчных кислот (колестирамин, колестипол);

никотиновой кислоты, ниацинамида, фибратов

(гемфиброзил, безофибрат, фенофибрат).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Статины — основной класс препаратов в ле-

чении дислипидемий. По результатам больших

рандомизированных исследований продемон-

стрирована их высокая эффективность в сниже-

нии общего ХС и прогностически значимого ХС

ЛПНП. Согласно выводам этих исследований

выявлено снижение основных осложнений ССЗ

(инфаркта, инсульта, общей и сердечной смерт-

ности) более чем на 25–40%.

В данное время применяют следующие пре-

параты: ловастатин, правастатин, флувастатин,

симвастатин, аторвастатин и наиболее активный

в отношении блокады ГМГ-КоА-редуктазы, но-

вый препарат розувастатин. В основе механизма

действия статинов — частичная обратимая бло-

када фермента ГМГ-КоА-редуктазы, ответствен-

ного за внутриклеточный синтез ХС. Снижение

внутриклеточной концентрации ХС приводит к

восстановлению/повышению функции клеточ-

ных рецепторов к ЛПНП, что обеспечивает уве-

личение сывороточного клиренса и снижение

сывороточного уровня ХС ЛПНП в среднем на

25–40%. На фоне терапии статинами отмечают

умеренное повышение ХС ЛПВП (на 5–15%) и

снижение уровня ТГ на 10–40%. Эффекты ста-

тинов дозозависимы. Так, например, симваста-

тин в дозе 40 мг/сут снижает уровень ХС ЛПНП в

среднем на 41%, а в дозе 80 мг — на 47%. Вместе с

тем кривая зависимости эффекта симвастатина от

дозы, как и других статинов, имеет вид экспонен-

ты: каждое удвоение дозы приводит к дополни-

тельному снижению уровня ХС ЛПНП в среднем

на 6% («правило шестерки»).

Влияние статинов на организм больного —

многоступенчатый процесс проявления эффектов

препарата во времени, в связи с чем можно гово-

рить о терапевтическом каскаде эффектов стати-

нов. Наиболее раннее действие этих средств реа-

лизуется через несколько недель/месяцев после

начала терапии и проявляется в улучшении функ-

ции эндотелия, уменьшении процессов сосуди-

стого воспаления (снижение СРБ), стабилизации

атероматозной бляшки, что в результате приводит

к улучшению перфузии миокарда, уменьшению

ишемии. Важным на этом этапе является также

более раннее (после 1 года терапии — в исследо-

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

_____

205

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

вании HPS) расхождение кривых выживания по

сравнению с ожидаемыми результатами, которые

могли бы быть обусловлены исключительно ипо-

липидемическим влиянием статинов. Например,

в исследовании POSCH пациентам проводили

частичное шунтирование тонкого кишечника,

что приводило к снижению всасывания жиров и

снижению уровня ХС ЛПНП на 39%, однако уве-

личение выживания отмечали только через 3 года

после оперативного вмешательства. Одним из

механизмов стабилизирующего действия стати-

нов на атерому является их влияние на макрофа-

ги. Статины влияют на нуклеарные α-рецепторы

пероксисомных пролифераторов, в связи с чем

угнетается выработка металлопротеиназ и других

факторов, способствующих дестабилизации ате-

роматозной бляшки.

Основными эффектами статинов на втором

уровне терапевтического каскада является пре-

дотвращение прогрессирования старых бляшек

и появления новых, а также частичное умень-

шение (регресс) объема уже существующих. Так,

в исследовании MAAS после 2-летнего лечения

симвастатином прогрессирование атеросклероза

отмечали на 30% реже, чем в контрольной груп-

пе, а регресс атером — на 30% чаще.

Третий уровень каскада действия статинов до-

стигается через 4 года и более от начала лечения.

При этом достигаются основные стратегические

цели: снижение кардиальной и общей смертности

(на 18–30%); предотвращение серьезных сердечно-

сосудистых осложнений, уменьшение потребности

в реваскуляризации. Наиболее высокую эффек-

тивность статины демонстрируют в группах высо-

кого риска: у пациентов пожилого возраста, с со-

путствующим сахарным диабетом, атеросклерозом

мозговых и периферических артерий.

Четвертый уровень действия статинов — по-

ложительное влияние на некардиальную пато-

логию. Так, в данное время имеются сведения о

положительном влиянии статинов не только на

количество сердечно-сосудистых осложнений

у больных сахарным диабетом, но и на течение

самого заболевания. Установлено, что среди

лиц, принимающих статины, частота развития

сахарного диабета на 30% ниже. Перспективной

является информация о снижении на фоне те-

рапии статинами риска развития болезни Альц-

геймера и сосудистой деменции. Результаты не-

давно проведенных исследований показали, что

применение статинов приводит к двукратному

уменьшению остеопороза и частоты переломов

костей, особенно в группе пациентов пожило-

го возраста. Эти эффекты статинов не связаны

с липидоснижающим действием, параллельный

анализ не выявил указанных эффектов ни для

никотиновой кислоты, ни для фибратов.

Различные статины отличаются по фарма-

кологическим свойствам. Первые статины (ло-

вастатин, симвастатин и правастатин) были вы-

делены из культуры пенициллиновых грибов и

грибов Aspergillus terreus, в то же время флуваста-

тин, аторвастатин и розувастатин — синтетиче-

ские препараты. Отличаются статины и по дру-

гим свойствам: так, ловастатин и симвастатин —

липофильные соединения, правастатин и флу-

вастатин — в большей степени гидрофильные.

Ловастатин и симвастатин поступают в организм

в неактивной форме (pro-drugs/пролекарства) и

превращаются в активные метаболиты в печени.

Сущетвенное преимущество естественных ста-

тинов заключается в том, что активные формы

препарата действуют только в печени и не до-

стигают периферических тканей, что снижает

риск серьезных побочных эффектов, таких как

миопатия. Период полувыведения естественных

статинов из плазмы крови составляет 0,5–3 ч,

что также важно для снижения риска побочных

явлений. Период полувыведения синтетического

препарата аторвастатина (в виде активного мета-

болита) составляет 14 ч. Статины метаболизиру-

ются системой цитохромов, в том числе Р450, в

связи с чем лекарственные препараты, влияющие

на активность печеночных цитохромов, могут

значительно изменять их свойства (биодоступ-

ность, продолжительность действия и т.д.). Наи-

более выраженный гиполипидемический эффект

характерен для розувастатина (табл. 2.10).

В данное время для проведения первичной и

вторичной профилактики ИБС наиболее обосно-

ванным следует считать применение статинов,

для которых доказано положительное влияние

на долгосрочный прогноз (снижение сердечно-

сосудистой смертности на 30–40%). Как показа-

ли результаты исследований (АЕСАР TexCAPS,

WOSCOPS, 4S, CARE, LIPID, MIRAС, AVERT),

применение статинов приводит к снижению на

25–40% коронарной смертности, на 26–30% сни-

жает риск развития ишемических событий. На-

значение больным с ИБС правастатина (CARE,

1996) и симвастатина (HPS, 2001) сопровожда-

лось уменьшением общей и сердечно-сосудистой

смертности, как у пациентов с повышенным, так

и нормальным или несколько сниженным уров-

нем ХС.

Результаты повторных коронароангиографий

в серии исследований с применением разных ги-

полипидемических препаратов подтвердили их

206

_____

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

способность приводить к торможению и регрес-

сии коронарного атеросклероза. Клинический

эффект снижения ХС ЛПНП по принципу «чем

ниже, тем лучше» был неоднократно подтверж-

ден в серии клинических исследований, прове-

денных в 80–90-х годах с применением повтор-

ных ангиографий, которые доказали регрессию

атеросклероза. Был установлен гипотетический

диапазон, при котором снижение ХС ЛПНП име-

ло анатомический и клинический эффект — Δ %

ХС ЛПНП = 25–45%. Клинические данные по

безопасности и снижению сердечно-сосудистой

смертности, полученные в регрессивных иссле-

дованиях, а также данные длительной хорошей

переносимости и безопасности применения ста-

тинов послужили научным обоснованием для

проведения многоцентровых клинических ис-

следований с «твердыми» конечными точками

(сердечно-сосудистая и общая смертность).

Однако выраженные клинические эффекты

при применении липидоснижающих средств,

особенно статинов, не всегда соответствовали ре-

зультатам ангиографического исследования. Как

оказалось, кроме торможения прогрессирования

атеросклероза путем уменьшения накопления ли-

пидов в месте атеросклеротического поражения,

статины также реализуют свое действие путем

нормализации функции эндотелия и стабилиза-

ции атеросклеротической бляшки, которая ста-

новится более плотной и стойкой к механическим

влияниям. Соответственно снижается вероят-

ность разрыва бляшки и развития тромбоза и тем

самым обеспечивается предупреждение острого

коронарного синдрома. Эти дополнительные эф-

фекты статинов, связанные с улучшением функ-

ции эндотелия, высвобождением и биодоступно-

стью оксида азота, уменьшением процесса воспа-

ления в атеросклеротической бляшке, миграции

и пролиферации гладкомышечных клеток со-

судистой стенки, агрегации тромбоцитов, повы-

шением фибринолитической активности крови и

другие, хорошо изучены в экспериментальных и

клинических исследованиях и получили название

плейотропных, липидонезависимых эффектов.

Именно с этими механизмами многие исследо-

ватели связывают более высокую клиническую

эффективность статинов по сравнению с другими

группами липидоснижающих препаратов. Недав-

но установлено, что статины в низких дозах вы-

зывают неоангиогенез мелких сосудов миокарда,

чем улучшают его перфузию.

В подходах к назначению гиполипидемических

средств был сделан переворот, когда выяснилось,

что даже нормальный уровень ХС может быть

потенциально опасным в отношении развития и

прогрессирования атеросклероза коронарных со-

судов. Как оказалось, 35% больных с ИБС имеют

нормальный уровень общего ХС и ХС ЛПНП. Од-

нако у таких пациентов могут отмечать дислипо-

протеинемию с повышенным содержанием в кро-

ви наиболее атерогенной субфракции ЛПНП, так

называемых маленьких плотных частиц ЛПНП,

что сочетается с повышением ТГ и низким уров-

нем ХС ЛПВП. Особенно часто такие нарушения

отмечают у больных с метаболическим синдро-

мом и сахарным диабетом ІІ типа. В исследова-

нии CARE (The Cholesterol and Recurrent Events

Trial) впервые показан эффект липидоснижаю-

щей терапии (правастатин) у пациентов, пере-

несших сердечную атаку со средним уровнем ХС

209 мг/дл. В большом исследовании HPS (Heart

Protection Study), в котором принимали участие

20 536 пациентов, оценивали влияние симваста-

тина (40 мг/сут) и витаминов (600 мг витамина Е;

250 мг витамина С; 20 мг β-каротина ежедневно)

на общую смертность и смертность от сердечно-

сосудистых причин у больных с ИБС из группы

высокого риска. По результатам исследования

сделаны следующие выводы:

• применение витаминов было безопасным,

однако не снижало риск развития сердечно-

сосудистых событий на протяжении 5 лет, несмот-

ря на повышение уровня витаминов в крови;

• применение симвастатина 40 мг/сут также

безопасно, но при этом снижался риск развития

неблагоприятных сосудистых событий на 24%

Таблица 2.10

Сопоставление эффективности статинов по способности снижения ХС ЛПНП

Розуваста-

тин,

мг/сут

Аторваста-

тин,

мг/сут

Симваста-

тин,

мг/сут

Ловаста-

тин,

мг/сут

Праваста-

тин,

мг/сут

Флуваста-

тин,

мг/сут

Δ ЛПНП,

мг/сут

— — 10 20 20 40 –27

5 1020404080–34

10 20 40 80 — — –41

20 40 80 — — — –48

4080————–52

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

_____

207

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

во всех возрастных группах независимо от пола.

В старшей возрастной группе (у лиц старше 75 лет)

лечение оказало наиболее выраженный эффект и

привело к снижению риска смерти на 32%;

• применение симвастатина не сопровожда-

лось повышением частоты онкологических забо-

леваний, суммарный показатель смертности от

всех причин уменьшился на 12%.

Применение симвастатина сопровождалось

снижением риска развития сосудистых собы-

тий у пациентов с исходно нормальным уровнем

ЛПНП и ТГ, так же эффективно, как и для па-

циентов с высоким уровнем указанных показа-

телей. Таким образом, назначение статинов ре-

комендуется всем пациентам с доказанной ИБС

и высоким риском сосудистых осложнений не-

зависимо от пола, возраста и исходного уровня

ХС. Врачебной ошибкой является неназначение

статинов таким больным.

Прием статинов как минимум на треть сни-

жал риск развития ИМ, мозгового инсульта, не-

обходимости в реваскуляризации и предотвра-

щал сосудистые осложнения также вне зависи-

мости от исходного уровня ХС. В исследовании

защиты сердца — HPS (Heart Protection Study)

продемонстрировано, что снижение уровня ХС

под влиянием симвастатина уменьшает риск

частоты ишемических инсультов. Установлено,

что эффект липидоснижающей терапии зависит

от исходного уровня риска: чем выше риск, тем

больше эффект, то есть абсолютное сокраще-

ние риска было наиболее высоким у пациентов

наиболее высокого риска. Главная находка HPS

заключается в том, что лечение больных с це-

реброваскулярной патологией, заболеваниями

периферических артерий и сахарным диабетом

настолько же эффективно, как и терапия паци-

ентов с коронарной болезнью сердца.

Следует отметить, что в данное время про-

веден ряд многоцентровых исследований по срав-

нению эффективности и безопасности липидо-

снижающих препаратов. Показательными ока-

зались результаты анализа сравнимых доз стати-

нов в исследовании CURVES (Comparative study

of HMG-Co Reductase inhibitor, atorvastatin,

Versus Equivalent dose strengths of Statins) — ран-

домизированном открытом изучении статинов

в параллельных группах сравнения. В нем атор-

вастатин продемонстрировал более выражен-

ное снижение уровня общего ХС и ХС ЛПНП

в дозе 10 мг по сравнению с дозами 20 мг сим-

вастатина и 40 мг правастатина и церивастати-

на. Побочные эффекты на фоне использования

аторвастатина отмечали только у 2% больных.

Следующим необходимо вспомнить исследова-

ние ACCESS (The Atorvastatin Comparative Cho-

lesterol Eﬃ cacy and Safety Study), в котором по

сравнению с другим статинами (симвастатин,

ловастатин, правастатин, флувастатин) лечение

аторвастатином привело к максимальному сни-

жению ХС ЛПНП как через 6 нед (–36%), так и

через 54 нед терапии (–42%).

Следующая группа доказательств получена

в многоцентровых исследованиях по достиже-

нию клинических точек. Так, в исследовании

ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Out-

comes Trial — Lipid-Lowering Arm), в котором

липидоснижающая ветвь наблюдения была

закончена досрочно в связи с явным преиму-

ществом липидоснижающей терапии против

плацебо. Аторвастатин снижал уровень обще-

го ХС на 1,3 ммоль/л в 1-й год и на 1,1 ммоль/л

через 3 года. В группе аторвастатина было за-

регистрировано снижение относительного ри-

ска первичных конечных точек (нефатальный

ИМ и фатальные случаи ИБС) по сравнению с

группой плацебо на 36%. В группе аторвастатина

было также отмечено снижение относительного

риска для фатального и нефатального инсульта

на 27%, всех сердечно-сосудистых событий на

21%, а коронарных — на 29%. По результатам

исследования MIRACL (Myocardial Ischaemia

Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) —

рандомизированного двойного слепого плацебо-

конт ролируемого сравнения применения 80 мг/

сут аторвастатина или плацебо с соблюдением

диеты – отмечали редукцию миокардиальной

ишемии на фоне агрессивной холестеринсни-

жающей терапии. При этом суммарную первич-

ную конечную точку (смерть, нефатальный ИМ,

остановка сердца с реанимационными меропри-

ятиями, рецидив симптомов ишемии миокарда с

объективным подтверждением, нуждающийся в

неотложной повторной госпитализации) отме-

чали в 14,8% случаев в группе аторвастатина и в

17,4% в группе плацебо. По сравнению с плацебо

аторвастатин снизил риск ишемии с объектив-

ными признаками, требующей неотложной по-

вторной госпитализации. Применение препара-

та достоверно снизило риск развития фатальных

и нефатальных инсультов у больных с высоким

риском на 50%. В группе пациентов, которые

принимали аторвастатин, ХС ЛПНП снизился с

3,2 до 1,9 ммоль/л. Одним из основных выводов

данного исследования было то, что у пациентов

с острым коронарным синдромом лечение атор-

вастатином, которое было начато в острый пери-

од коронарных событий, помогло предотвратить

208

_____

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

повторение миокардиальной ишемии на протя-

жении последующих 4 мес.

Следующим решением актуальных задач те-

рапии статинами было исследование оптималь-

ного уровня, до которого необходимо снижать

ХС ЛПНП с целью получения максимального

клинического эффекта. Этой цели соответство-

вало исследование PROV-IT, согласно которо-

му сопоставляли лечение высокоинтенсивной

липидоснижающей терапией, в качестве кото-

рой применялся аторвастатин в дозе 80 мг/сут,

и стандартной липидоснижающей терапии пра-

вастатином в дозе 40 мг/сут. Преимущество ин-

тенсивной терапии выявлено уже через 30 дней и

сохранялось на протяжении всего исследования.

Как и предполагалось, у пациентов с ХС ЛПНП

>3,23 ммоль/л наибольший эффект лечения

(–34% по достижению первичной конечной точ-

ки) отмечен в группе интенсивной липидосни-

жающей терапии аторвастатином.

Гипотеза относительно преимущества сни-

жения ХС ЛПНП ниже упомянутого целево-

го уровня в рекомендациях ATP-III (2001),

а именно — 2,6 ммоль/л нашло свое подтвержде-

ние в исследовании TNT (Treating to New Targets —

«Лечение к новым целям»), в котором сопостав-

лена эффективность двух доз одного препарата —

аторвастатина 10 и 80 мг. В течение 5 лет получе-

ны убедительные результаты при интенсивной

липидоснижающей терапии аторвастатином в

дозе 80 мг, позволившие снизить риск сердечно-

сосудистых осложнений на 22% (р<0,001). Тем

не менее отмечен рост побочных реакций в виде

роста гиперферментемии на фоне интенсивного

режима лечения от 0,1–0,3 до 1,2%.

Дополнительный результат преимущества

свое временной липидоснижающей терапии даже

невысокими дозами статинов у групп с высоким

риском получен в соответствии с результатами

многоцентрового рандомизированного исследова-

ния CARDS, посвященного наблюдению больных

с высоким риском сердечно-сосудистых осложне-

ний (больные сахарным диабетом), у пациентов

без сердечно-сосудистых заболеваний на момент

включения в исследование. Согласно полученным

результатам аторвастатин в дозе 10 мг/сут обеспе-

чил на 37% снижение частоты развития тяжелых

сердечно-сосудистых осложнений, на 48% — ча-

стоты развития инсультов, на 27% — смертности

от всех причин. А дебаты относительно того, всем

ли больным сахарным диабетом ІІ типа следует на-

значать статины, отныне должны трансформиро-

ваться в вопрос: существуют ли в настоящее время

больные с довольно низким риском осложнений,

которым статины можно не назначать, то есть их

нужно обязательно назначать больным сахарным

диабетом ІІ типа.

Проведенный недавно метаанализ длитель-

ных многоцентровых исследований (опубли-

кован в журнале «Lancet», 2005), в котором

проанализированы наблюдения 90 056 паци-

ентов, получавших терапию статинами, про-

демонстрировал, что снижение ХС ЛПНП на

1,0 ммоль/л/год привело к снижению на 12%

общей смертности от всех причин и на 19% —

коронарной смертности. Эти закономерности

появляются уже в конце 1-го года наблюде-

ния и имеют дальнейший достоверный рост.

На протяжении 5 лет снижение ХС ЛПНП на

20% приводит к уменьшению на 48 случаев из

каждой 1000 пролеченных по поводу основных

сердечно-сосудистых событий (инфаркт, ин-

сульт), на 27 — коронарной реваскуляризации,

при этом не отмечен достоверный рост побочных

реакций, в том числе случаев онкозаболеваний.

Данные результаты подтверждены убедитель-

ными доказательствами больших метаанализов,

проведенных другими исследователями, в кото-

рых получены сведения о преимуществах более

интенсивного снижения ХС ЛПНП — <70 мг/дл

(1,8 ммоль/л), что нашло отражение в новой ре-

дакции американских рекомендаций ATP-III,

откорректированных в 2004 г., где вышеуказан-

ные уровни ХС ЛПНП обозначены как целевые

для групп высокого рис ка, прежде всего боль-

ных с сочетанием ИБС и сахарного диабета.

Тем не менее следует отметить, что данные це-

левые уровни для ХС ЛПНП, не принятые еще

к широкому использованию у больных с ИБС

Европейским кардиологическим обществом в

соответствии с Рекомендациями по диагности-

ке и лечению стабильной стенокардии (2006),

указаны как «целевые» для больных сахарным

диабетом в соответствии с Рекомендациями

Европейского кардиологического общества по

диагностике и лечению диабета, предиабета и

кардиоваскулярным заболеваниям (2007).

Последними убедительными доказательства-

ми эффективности липидоснижающей тера-

пии являются результаты двух исследований —

REVERSAL, 2004 и ASTEROID, 2006. При ана-

лизе итогов отмечается возможность регресса

атеросклеротической бляшки вследствие интен-

сивной терапии статинами с объективизацией

полученных данных путем проведения внутри-

сосудистого УЗИ (IVUS). Согласно полученным

результатам снижение ХС ЛПНП и повышение

ХС ЛПВП привело к регрессу атеросклеротиче-

ГЛАВА 2

ДИСЛИПИДЕМИИ: ДИАГНОСТИКА, ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

_____

209

СЕКЦИЯ 4

ФАКТОРЫ РИСКА ССЗ И ИХ РОЛЬ

В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

ских бляшек относительно проведенных пара-

метров исследования, что позволило рекомендо-

вать дальнейшую интенсивную терапию стати-

нами всем больным с диагностированными ате-

росклеротическими поражениями коронарных

сосудов.

Дальнейшее повышение эффективности гипо-

липидемической терапии статинами возможно

3 путями: 1 — повышение дозы статинов, но дан-

ный путь, безусловно, приводит к росту количества

побочных реакций; 2 — применение новых син-

тетических статинов, однако следует принимать

во внимание побочные эффекты церивастатина,

который значительно превышал по гиполипиде-

мической эффективности другие статины, но был

снят с производства в связи с большим процентом

развития побочных реакций; 3 — применение ком-

бинации статинов с другими липидоснижающими

средствами. Наибольшие перспективы на сегодня

у комбинации статинов с эзитимибом, который

препятствует всасыванию ХС в кишечнике. Поло-

жительный клинический опыт зарегистрирован на

фоне комбинации эзетимиба с симвастатином, что

привело к значительному усилению гиполипиде-

мического эффекта липидоснижающих средств.

Секвестранты желчных кислот

Препараты этой группы (колестирамин, ко-

лестипол) используют в клинической практике

более 3 десятилетий. Препараты отличаются по

химической структуре, но подобны по механиз-

му действия, которое заключается в прерывании

естественной рециркуляции пула желчных кис-

лот, обогащенных ХС. Желчные кислоты синте-

зируются в печени. В норме около 3% желчных

кислот удаляется из организма, оставшаяся часть

рециркулирует после абсорбции в дистальных

отделах кишечника. Препараты связывают желч-

ные кислоты в кишечнике, предотвращая их ре-

абсорбцию и повышая экскрецию в 2–10 раз. По-

вышенное выведение желчных кислот приводит

к усилению их печеночного синтеза, что в свою

очередь вызывает снижение внутрипеченочного

ХС. Дополнительно препараты снижают абсорб-

цию ХС, который поступает с пищей, и влияют

на рецепторы к ЛПНП. Основным недостатком

длительной терапии секвестрантами желчных

кислот является снижение их эффективности,

что обусловлено вторичной стимуляцией пече-

ночного фермента ГMГ-КoА-редуктазы и в свою

очередь приводит к повышению синтеза ХС.

В связи с этим колестирамин и колестипол часто

назначают в комбинации со статинами, блокируя

этим активность ГMГ-КoА-редуктазы. Назначе-

ние секвестрантов желчных кислот приводит к

снижению общего ХС и ХС ЛПНП, последнего

на 15–30%, повышению ХС ЛПВП в среднем

на 5%, показатели ТГ могут варьировать, не-

значительно может повышаться ХС ЛПОНП.

Положительной стороной терапии секвестран-

тами желчных кислот является отсутствие у них

системного действия. Однако в целом они вы-

зывают большое количество побочных реакций

со стороны ЖКТ: боль, вздутие живота, гастро-

эзофагеальный рефлюкс. Применение указан-

ных препаратов приводит к нарушению всасы-

вания жирорастворимых витаминов (А, D, E).

Для секвестрантов желчных кислот характерны

взаимодействия с тироксином, дигоксином,

блокаторами β-адренорецепторов, диуретика-

ми, варфарином, различными антибиотиками.

В связи с чем назначение перечисленных пре-

паратов рекомендуется за 1 ч до или через 4–6 ч

после приема колестирамина/колестипола.

Никотиновая кислота

Никотиновая кислота представляет собой ви-

тамин группы В, однако дозы, которые исполь-

зуются для коррекции липидных нарушений,

намного превышают естественную потребность

организма собственно в витамине. Никотино-

вая кислота выявляет положительное действие

практически при всех нарушениях липидного

обмена, за исключением дислипидемий I типа

по Фридериксону (увеличение количества ХМ).

Никотиновая кислота влияет на печеночный

синтез и высвобождение ЛПОНП. Формация

ЛПОНП — первая ступень в эндогенном липид-

ном каскаде, снижение синтеза и высвобожде-

ние липопротеинов-предшественников приво-

дит к снижению концентрации всех следующих

липопротеинов. Механизм влияния никотино-

вой кислоты на липидный обмен может также

быть связан с влиянием на рецепторы ЛПНП.

Никотиновая кислота оказывает положитель-

ный эффект на содержание ХС ЛПВП. Повы-

шение ХС ЛПВП наиболее значительное у лиц

с исходно повышенным уровнем ТГ. В отличие

от всех других гиполипидемических средств

никотиновая кислота снижает концентрацию

липопротеина (a). Терапия никотиновой кис-

лотой также снижает концентрацию наиболее

атерогенных мелких плотных частиц ЛПНП.

Дозы никотиновой кислоты для обеспечения

суточной витаминной потребности составляют

1–5 мг/сут. Доза 1 г/сут повышает уровень ХС

ЛПВП. Для влияния на ХС ЛПНП необходимо

2–6 г никотиновой кислоты в сутки. Назначе-

ние никотиновой кислоты приводит к сниже-

нию ХС ЛПНП на 20–30%, ТГ — на 20–50%.