Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

Рис. 5.23. Увеличение диаметра капсул клубочков почки,

коллапс капиллярных петель и скопление белковой жидкости

в просветах капсул

По мере уменьшения удельного объема капиллярных петель коли

чество ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель

нарастало (г = —0,32; р < 0,01), что свидетельствует о коллапсе этих

петель (рис. 5.23).

Естественно, что абсолютное уменьшение объема капиллярных

петель может быть реализовано только за счет спадения капилляров

и снижения кровенаполнения. Действительно, по мере уменьшения

удельного объема капиллярных петель удельный объем эритроцитов

в нем снижается (г=0,38; р < 0,001).

Еще одним характерным изменением со стороны клубочков было

обнаружение практически во всех наблюдениях белка в просветах

капсул клубочков, процент которых нарастал по мере нарастания тя

жести ОПН (рис. 5.24).

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в

клубочках обратно пропорционален проценту клубочков с белком

(г = -0,42; р< 0,0000), то есть чем больше клубочков с белком в про

свете капсул, тем меньше удельный объем почечных телец в клубочках.

Значит, коллапс клубочка связан с накоплением в просвете капсулы

белковой жидкости. Отмечается как диффузное окрашивание эозином

содержимого в просветах капсул, характеризовавшегося также поло-

352

1 2

Рис. 5.24. Доля (%) клубочков с белком в просветах капсул

при ОПН различной тяжести (1 — ОПН отсутствует или легкой степени,

2 — ОПН средней степени тяжести, 3 — тяжелая и очень тяжелая ОПН)

жительной ШИК-реакцией, свидетельствовавшей о примеси ней

тральных гликопротеидов, так и выпадение белка в просвет капсул в

виде хлопьев.

Не было выявлено достоверной связи между процентом капсул

с белком и протеинурией, цилиндрурией, что свидетельствует о том,

что если «клубочковый» белок и участвует в формировании про

теинурии, то этот компонент не является решающим, а ведущая роль,

вероятно, принадлежит «канальцевому» белку.

Процент капсул с белком был прямо пропорционален внутренней

(г=0,32; р < 0,005) и внешней (г = 0,29; р< 0,01) площади профильного

поля проксимальных канальцев, то есть увеличение просвета этих

канальцев и числа клубочков с белком в просвете капсул нарастают

параллельно, что может быть связано с нарушением оттока богатой

белком первичной мочи.

Наиболее важные из выявленных корреляционных связей изобра

жены на рисунке 5.25.

Известно, что ОПН представляет собой острое нарушение гомео

стаза внутренней среды, регулируемого почками. Для этого нарушения

характерным является повышение содержания в крови веществ, уро

вень которых регулируется ренальной экскрецией.

353

Удельный объем

ОПН Кровенаполнение

мозгового вещества

Рис. 5.25. Корреляционные связи некоторых морфологических и

функциональных показателей в почках при SIRS. Обозначения: сплошная

линия — связь положительная, прерывистая — связь отрицательная

При SIRS ОПН играет важную роль еще и потому, что при этом

состоянии, помимо значительного количества чужеродных в антиген

ном отношении веществ, в крови нарастает также концентрация ток

сичных низкомолекулярных веществ, не имеющих непосредственного

отношения к инфекционному процессу, но которые могут усугублять

тяжесть состояния больного.

В настоящее время существует множество концепций пато- и мор

фогенеза ОПН. Существующие концепции патогенеза ОПН (Пермя

ков Н.К., Зимина Л.Н., 1982) могут быть разделены на 4 основные

группы: 1) концепции, в которых ОПН объясняется нарушениями

почечной гемодинамики; 2) токсические концепции; 3) концепции, в

которых ОПН объясняется первичными нарушениями водно-элект-

ролитного баланса; 4) механические концепции. Рассмотрим эти кон

цепции применительно к SIRS, сопоставляя с результатами проведен

ного исследования.

Концепции первой группы объединяет идея о том, что олигурия

является следствием снижения фильтрационного давления в клубоч

ках, которое обусловлено разнообразными нарушениями внутриорган-

354

ной гемодинамики почки. Нарушения гемодинамики могут быть

связаны со снижением системного систолического АД ниже критичес

кого уровня — 70 мм рт. ст. — и шунтированием кровотока (Trueta J.

et al., 1947), стазом крови в прямых сосудах с последующим интер

стициальным отеком, вазоконстрикцией приводящих и отводящих

артериол, возникающей вследствие различных причин, и т. п.

Указанные концепции не могут быть применены для трактовки

патогенеза ОПН при SIRS, поскольку им противоречат следующие

обнаруженные в ходе исследования факты.

С одной стороны, в наших наблюдениях не отмечалось продолжи

тельного падения АД ниже критического уровня, с другой стороны,

отсутствовала зависимость между выраженностью ОПН, уровнем

азота мочевины, олигурии и средними показателями систолического

АД, частоты сердечных сокращений. Признаков шунтирования крово

тока также не выявлено, поскольку имелась положительная корреля

ционная связь между удельным объемом эритроцитов в клубочках и

в мозговом веществе, то есть кровенаполнение коркового и мозгового

вещества изменялось параллельно. Эти показатели кровенаполнения

также не зависели от АД и частоты пульса.

Возможную роль стаза крови в прямых сосудах отвергает отсут

ствие корреляции между кровенаполнением мозгового вещества и

отеком интерстиция, выражением которого должен служить удельный

объем интерстиция в срезе ткани. Кровенаполнение мозгового вещест

ва не коррелировало также со средними показателями центрального

венозного давления. Влияние спазма клубочковых артериол нами не

оценивалось, поскольку не представлялось возможным различить

в микропрепаратах приносящую и выносящую артериолы. Роль дан

ной гипотезы в патогенезе ОПН при SIRS, однако, маловероятна, так

как для SIRS характерной является, как уже неоднократно упомина

лось, дилятация микрососудов под действием биологически активных

веществ, а не спазм.

Примыкающая к этой группе концепция гломерулярного тромбоза

также не нашла подтверждения, поскольку ни в одном наблюдении

не было отмечено ДВС-синдрома с его характерными проявлениями.

Второй группой являются токсемические концепции, при которых

повреждение нефрона связывают с действием различных токсических

веществ эндогенной (ожоги, краш-синдром, гепаторенальный синдром

и т. п.) и экзогенной (обширная группа нефротоксических агентов)

природы. Во всех этих случаях, как правило, речь идет не о патогене

355

зе ОПН, а о механизмах повреждения различных клеток, составляю

щих нефрон, при этом, если для экзогенных нефротоксинов химизм

повреждений в основном определен, то для эндогенной интоксикации

таких данных нет, и токсический характер поражений нефрона не

доказан.

Третья группа концепций, в которых ОПН связывают с первичны

ми нарушениями электролитного обмена, также не объясняет патоге

неза этой недостаточности при SIRS, так как серьезных водно-элект-

ролитных нарушений в большинстве случаев не отмечалось, а там,

где они все же имели место, явления ОПН возникали раньше по вре

мени и не могли быть объяснены дизэлектремией или тяжелыми на

рушениями кислотно-щелочного равновесия, развивавшимися неза

долго до смерти больного.

Наконец, четвертая группа концепций рассматривает в качестве

причины дизурии обструкцию просвета мочевых канальцев белковы

ми цилиндрами. Эти гипотезы использовались, главным образом, для

объяснения механизма ОПН при гемоглобинурии и миоглобинурии,

а поскольку многочисленные попытки воспроизвести в эксперименте

ОПН путем массивных инъекций гемоглобина или миоглобина ока

зались безуспешными, то эти концепции не нашли своего дальнейше

го развития. Вместе с тем, как будет показано далее, наши данные

свидетельствуют о важной, если не о ключевой роли канальцевой

обструкции в развитии ОПН при SIRS.

Каким же представляется патогенез ОПН при SIRS на основании

анализа результатов исследования?

Многочисленные данные литературы (Goldblum S.E. et al., 1989;

di Giovine ES. с соавт., 1990; Pober J.S., 1990) свидетельствуют о резком

повышении проницаемости микрососудов при SIRS за счет комплекс

ного воздействия на их стенку целого ряда биологически активных

веществ, что сопровождается отеком тканей. Очевидно, что почки

не могут быть исключением (Gullichen Е., 1991). На это указывают и

результаты морфологических исследований К. Бруна и О. Мунка

(1972). Б.И. Шулутко (1987), исследовавший нефробиоптаты больных

с «инфекционно-токсической почкой», также отмечает отек стромы

мозгового вещества, a A. Bohle с соавт. (1990), сравнивавшие биопсий-

ные и аутопсийные данные, подтвердили прижизненный характер

возникновения отека почечной стромы.

Полученные в ходе нашего исследования данные также свидетель

ствуют о повышении проницаемости микрососудов почки и развитии

356

отека интерстиция почек у умерших с явлениями SIRS. Доказатель

ством этому служит появление в составе клубочкового фильтрата

белка, скапливающегося в просветах капсул клубочков. Как показано

на диаграмме (рис. 5.25), процент клубочков с белком нарастает по ме

ре увеличения степени тяжести ОПН. Наряду с этим увеличивается

удельный объем интерстиция, который, как показано выше, связан

с субэпителиальным отеком и уменьшается по мере расширения соби

рательных трубочек, хотя, безусловно, понятно, что немногочисленные

в мозговом веществе собирательные трубочки не могут оказать суще

ственного влияния на удельный объем интерстиция, который может

значительно изменяться только в результате отека почечной стромы.

Связь увеличения удельного объема интерстиция с его отеком

подтверждается также тем, что при увеличении удельного объема

интерстиция ШИК-реакция в строме оказывается более выражен

ной.

Отек интерстиция в почке может быть связан не только с общими

изменениями микроциркуляторных сосудов в организме при SIRS,

но и в значительной мере обусловлен местными гидродинамическими

факторами.

В обычных условиях эпителий проксимальных канальцев осуще

ствляет реабсорбцию из первичной мочи натрия и воды, которая затем

из-за разницы онкотического давления поступает в перитубулярные

капилляры. Современным клиницистам и патологам известен термин

«осмотический нефроз», вошедший в литературу после работ А.С. Allen

(1962), описавшего своеобразные изменения эпителия проксимальных

канальцев почки в виде избыточного обводнения (гидропической

дистрофии) нефроцитов, развивающегося при трансфузии гипертони

ческих растворов глюкозы, мочевины, декстрана, сахарозы, фруктозы,

маннитола и др. Повышенное содержание в просветах почечных ка

нальцев этих веществ, использующихся в клинической практике как

осмотические диуретики, затрудняет реабсорбцию воды и частично

натрия и, по мнению А.С. Allen, может сопровождаться парадоксаль

ным током жидкости из крови в направлении более высокого осмоти

ческого градиента провизорной мочи.

В условиях SIRS, как это отмечено в наших исследованиях, наблю

дается появление белка как в просветах капсул клубочков, так и в про

светах канальцев, что сопровождается явлением протеинурии. При

этом повышение онкотического давления в просветах канальцев долж

но приводить к выходу жидкости из перитубулярных капилляров и

357

диффузии ее по направлению к почечным канальцам. Если принять

эту гипотезу, то становится более ясным и тот факт, что не только

удельный объем интерстиция влияет на выраженность протеинурии,

но и наоборот.

Как уже было показано, увеличение объема интерстиция сопровож

дается увеличением выраженности субэпителиального отека в виде

зон просветления, отделяющих в части канальцев эпителий от базаль

ных мембран, при этом отмечается большая выраженность этого отека

вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек по сравнению

с проксимальными. Этот феномен, на наш взгляд, является еще одним

подтверждением прижизненного, а не артифициального характера

отека по следующим соображениям.

В петле Генле клетки, выстилающие ее восходящую часть, позво

ляют натрию выходить из жидкости, содержащейся в просвете, в

тканевую жидкость, которой омывается как восходящая, так и нисхо

дящая части. Как следствие этого жидкость, содержащаяся в восходя

щей части петли, становится гипотоничной. В результате того, что из

восходящей части петли Генле в тканевую жидкость выходит натрий,

тканевая жидкость в этой области становится гипертоничной. Стенки

тонкой нисходящей части петли Генле в отличие от восходящей части

пропускают воду из просвета петли в тканевую жидкость. Главная цель

этих сложных процессов заключается в превращении тканевой жид

кости, которая окружает петлю Генле, в более гипертоничную по на

правлению к верхушке пирамиды. То есть интерстициальная жидкость

в мозговом веществе оказывается более гипертоничной, чем в корко

вом (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Так как собирательные трубочки и дистальные канальцы проходят,

главным образом, в мозговом веществе, то в условиях повышения про

ницаемости капилляров при SIRS отек вокруг упомянутых структур

должен быть более выраженным, так как в его формировании здесь

играет роль также повышенное осмотическое давление в интерстиции.

Нами установлено, что удельный объем интерстиция связан уме

ренной положительной корреляционной связью с тяжестью ОПН и

является единственным из изученных морфологических показателей,

влияющих на ее выраженность. Каким же образом интерстициальный

отек влияет на возникновение ОПН? При наличии интерстициально

го отека эпителий почечных канальцев оказывается в условиях гипо

ксии. Диффузия кислорода из перитубулярных капилляров в эпите

лий канальцев подчиняется уже упоминавшемуся закону А. Фика, из

358

которого следует, в частности, что интенсивность диффузии обратно

пропор1&ональна толщине биологической мембраны. В нашем случае

эта толщина определяется расстоянием между ближайшим капилля

ром и клетками эпителия канальцев, которое при интерстициальном

отеке увеличивается, что неизменно должно вести к ухудшению до

ставки кислорода в клетки.

Результатом такого рода ухудшения является наблюдаемая в боль

шинстве случаев зернистая дистрофия эпителия, больше выраженная

в эпителии проксимальных канальцев. Известно, что на ультраструк-

турном уровне зернистой дистрофии соответствует набухание мито

хондрий, а поскольку в силу различий в функции потребность в кис

лороде в эпителии проксимальных канальцев выше, чем в эпителии

дистальных канальцев и собирательных трубочек, то в условиях ги

поксии повреждение клеток здесь оказывается более выраженным.

Этот факт также подтверждает гипоксический, а не интоксикацион

ный характер поражения эпителия канальцев, так как в последнем

случае эпителий и тех, и других канальцев поражается в равной сте

пени (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982).

Для всех нефротоксинов химической природы характерен коагу

ляционный некроз эпителия канальцев (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н.,

1982; Шулутко Б.И., 1987), однако в наших наблюдениях изменения

канальцевого эпителия, которые можно было бы охарактеризовать как

некротические, встречались даже при тяжелой ОПН лишь в единич

ных случаях и не были настолько выраженными, чтобы с ними можно

было связать развитие ОПН.

Исследованиями L.C. Racusen с соавт. (1991) опровергнуто широко

распространенное мнение о том, что канальцевый эпителий слущива-

ется в результате необратимых его повреждений или некроза. Авторы

исследовали мочу больных с обычными или пересаженными почками,

в которой выявили большое количество слущенных клеток эпителия

канальцев, среди которых до 100% были жизнеспособными, что уста

новлено по поглощению ими трипанового синего. Гистохимическое

выявление в щеточной кайме гаммаглютамилтранспептидазы показа

ло наличие активности фермента в 30-100% клеток. Клетки культи

вировались в монослое, их электронномикроскопическое исследова

ние показало, что большая их часть относится к проксимальным ка

нальцам. Модель на кроликах с ишемией почек показала, что 25-30%

клеток эпителия, обнаруживаемых в моче животных, оказываются

жизнеспособными.

359

Наши данные о поражении почек при SIRS согласуются с резуль

татами упомянутых исследователей и свидетельствуют о том, что

главным результатом поражения канальцевого эпителия является

не некроз его, а десквамация в просвет канальцев.

Как уже было показано, имеется параллелизм в нарастании интер

стициального отека и протеинурии. В связи с этим нельзя исключить

возможность некоторой дегидратации клеток под действием повышен

ного внутриканальцевого онкотического давления, что должно вести

к утрате их контакта с базальной мембраной и соседними клетками.

Нарастание дистрофических и десквамативных изменений в эпи

телии прежде всего проксимальных канальцев ведет к увеличению

количества канальцевых цилиндров, что в нашем исследовании выра

жено удельным объемом цилиндров в срезе ткани почки. Если у умер

ших без явлений ОПН этот показатель составлял 0,1%, то при средней

степени ОПН этот показатель был в 4 раза, а при тяжелой и очень

тяжелой — в 129 раз выше! Сильная корреляционная связь между

показателями протеинурии и удельного объема цилиндров в мозговом

веществе почки (г = 0,70; р < 0,005) иллюстрирует общность происхож

дения белка, выявляемого в моче, и белковых цилиндров, обнаружи

ваемых в гистологических препаратах.

Наличие в просветах дистальных канальцев и, главным образом,

собирательных трубочек белковых цилиндров должно вести к их об

струкции, однако достоверной связи между удельным объемом ци

линдров и внутренней площадью профильного поля проксимальных

канальцев мы не выявили. То есть ожидаемого, казалось бы, в этих

условиях растяжения канальцев и увеличения их просвета, опиа/ва-

емого Н.К. Пермяковым и Л.Н. Зиминой (1982) как характерный

признак ОПН, мы не нашли. Вместе с тем наши данные согласуются

с результатами морфометрического исследования A. Bohle и соавт.

(1990), исследовавших почки у умерших с явлениями ОПН различной

этиологии и выявивших достоверное увеличение площади профиль

ного поля просвета проксимальных канальцев только у умерших

в фазе полиурии.

Этот, на первый взгляд, парадоксальный факт перестает быть та

ковым, если мы вспомним, что давление в интерстиции должно быть

повышенным за счет отека и именно оно должно препятствовать пе-

рерастяжению почечных канальцев.

Однако в условиях канальцевой обструкции давление первичной

мочи в канальцах также повышается. Косвенным доказательством

360

этого может служить обратная корреляционная связь между высотой

эпителия проксимальных канальцев и площадью профильного поля

просвета проксимальных канальцев (г = -0,35; р < 0,001), что свиде

тельствует все же о наличии некоторого растяжения канальцев и со

путствующего ему уплощения выстилающего их эпителия. Но глав

ным доказательством является не это, а наличие расширенных капсул

клубочков и коллабированных капиллярных петель.

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клу

бочках прямо пропорционален площади профильного поля прокси

мальных канальцев, проценту клубочков с белком в просвете капсулы,

удельному объему цилиндров в срезе ткани и выраженности цилинд-

рурии. То есть чем большее количество цилиндров вызывает обструк

цию собирательных трубочек, тем более расширенным оказывается

просвет проксимальных канальцев и капсул клубочков.

Уменьшение удельного объема капиллярных петель в клубочке

происходит не только за счет увеличения диаметра его капсулы, но

и за счет коллапса самих капиллярных петель. Об этом свидетель

ствует увеличение количества ядер в 1 кв. мм площади профильного

поля капиллярных петель по мере уменьшения удельного объема

этого тельца в клубочке (г = -0,32; р < 0,01). Возможность увеличения

количества ядер в почечном тельце за счет краевого стояния лейкоци

тов в капиллярах исключается, так как этого явления в наших наблю

дениях не отмечалось, что согласуется с данными D. Tighe с соавт.

(1989), изучавших морфологию почек при экспериментальном пери

тоните.

Повышение давления первичной мочи приводит не только к нару

шению кровотока в почечном тельце, о чем свидетельствует уменьше

ние в нем удельного объема эритроцитов по мере уменьшения удель

ного объема капиллярных петель (г =0,38; р < 0,01), но и к снижению

фильтрации мочи, поскольку фильтрация здесь возможна при филь

трационном градиенте в клубочковых капиллярах не менее 30 мм

рт. ст. (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Подтверждением этого служит выявленная нами отрицательная

связь между удельным объемом капиллярных петель и уровнем азота

мочевины в сыворотке крови (г = -0,31; р < 0,05), то есть чем больше

оказываются растянутыми капсулы клубочков и коллабированными

капиллярные петли, тем выше показатели азота мочевины, свидетель

ствующие о снижении ее клиренса (рис. 5.25). Такая же связь суще

ствует между этим показателем и олигурией (р

ху

= —0,26; р < 0,05).

361