Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

АРАХИДОНОВАЯ КИСЛОТА

ФосфолипазаА

Лизофосфатидилхолин

Циклоокси-

геназа

Липоокси-

геназа

Ацетилтранс-

фераза

PGG

, PGH.

Тромбоцит-

активирующий

фактор PGI

PGE

PGF

PGD

TxA

;

LTC

f Медленно

LTD реагирующая

I субстанция

Рис. 5.2. Продукция липидных медиаторов в воспалительных клетках

(по J.C. Fantone et а!., 1987) (МРС — медленнореагирующая субстанция)

вой кислоты, называемые эйкозаноидами (синонимом «арахидоновой»

является «эйкозаноевая» кислота), и ТАФ являются активными ме

диаторами воспаления и SIRS (рис. 5.2), роль которых и будет рас

смотрена далее.

Выработка эйкозаноидов при SIRS происходит, главным образом,

в Мф, ПМЯЛ, ТК и тромбоцитах (Matsuto S. et al., 1984; Fantone J.C.

с соавт., 1987), а также некоторых из них — в эозинофилах и эндо-

телиоцитах (Wu К.К., 1990; Kumlin М., 1991), при этом метаболизм

арахидоновой кислоты может протекать по двум путям. Первый путь

связан с деятельностью циклооксигеназы, которая, окисляя арахидо-

новую кислоту, приводит к образованию простагландинов PGG

PGH

, которые, в свою очередь, превращаются в PGI

, PGE

, PGF

PGD

и TxA,. Другой путь обусловлен участием липоксигеназы и

ведет к выработке LTA

, LTB

, LTC

, LTD

и LTE

, последние три

из которых представляют собой комплекс биологически активных

веществ, который назывался «медленно реагирующей субстанцией

анафилаксии» (Bray М.А. et al., 1981; Fantone J.C. с соавт., 1987;

Parker С. W„ 1987; Runcie С., Ramsay G., 1990; Kumlin М., 1991). Про

дукция эйкозаноидов в упомянутых клетках может происходить в

результате воздействия на них как БЭ (Proctor R.A. et al., 1980;

Bottoms G.D. et al., 1983; Coker S.J. et al, 1983; Tanamoto K. et al., 1991),

так и бактериальных экзотоксинов (Suttorp N. et al., 1985, 1985a,

1987).

Основные биологические эффекты эйкозаноидов отражены в таб

лице 5.1, составленной по данным A, Kumlin (1991).

292

Считается также (Milton A.S., 1982; Blatteis С.М., 1986), что PGE,

PGE

, а также другие эйкозаноиды (Blatteis С.М., 1986) могут играть

роль в возникновении лихорадки, в регуляции синтеза цитокинов,

в частности, ИЛ-1 (Kunkel S.L. et al., 1986), в падении сосудистого

тонуса и АД при SIRS (Slotman G.J. et al., 1986), что может быть свя

зано с понижением чувствительности артериол к катехоламинам и

ангиотензину II за счет действия простагландинов (Fink М.P. et al.,

1985).

Таблица 5.1

Основные биологические эффекты эйкозаноидов

Эйкозаноид

Бронхо

спазм

Вазодиля-

тация

Повышение

проницаемости

сосудов

Другие

биологические

эффекты

PGF

+ +

pgd

+ +

pge

Бронходилятация

PGI,

Угнетение агрегации

тромбоцитов

pgg

и PGH,

Вазоконстрикция,

агрегация тромбоцитов

ltb

Хемотаксис и

аккумуляция ПМЯЛ,

выделение ими

соединений 0

и ферментов

ltc

, d

, E

+ +

Секреция слизи

в бронхах

Значение эйкозаноидов в патогенезе SIRS можно оценить по бла

гоприятному эффекту, который наблюдается у животных с SIRS при

введении им ингибиторов циклооксигеназы — ибупрофена, индомета-

цина (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985; Butler R.R. et al., 1983;

Beck R.R., Abel F.L., 1987), антагонистов LTD

(Fink M.P., 1991),

ингибитора синтеза Tx — имидазола и стероидных противовоспали

тельных препаратов (Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т., 1985).

293

ТАФ вырабатывается в тех же клетках, что и эйкозаноиды, а также

в мезангиоцитах почечных клубочков (Tolins J.P. et al., 1989), при этом

наибольшие его количества синтезируются в ТК (Gordon J.R. et al.,

1990).

Основные его биологические эффекты отражены в таблице 5.2,

составленной по данным Н. Scherf и соавт. (1986), М.А. Boogaerts

(1982), L.M. McManus и S.I. Deavers (1989).

Таблица 5.2

Основные биологические эффекты ТАФ

ТАФ вызывает в клетках:

— в тромбоцитах: секрецию, агрегацию, синтез Тх, связывание

фибриногена;

— в моноцитах/Мф: хемотаксис, агрегацию, продукцию супероксиданиона,

дифференцировку, продукцию PG и Тх, усиление двигательной

активности;

— в ПМЯЛ: хемотаксис, усиление двигательной активности и адгезии,

агрегацию, выделение лизосомальных ферментов, синтез LT,

продукцию супероксиданиона;

— в эозинофилах: хемотаксис, синтез LT, продукцию супероксиданиона;

— в эндотелиоцитах: сокращение, прилипание ПМЯЛ, выделение

активатора плазминогена, угнетение продукции PGI

и Тх.

ТАФ вызывает в органах:

— в легких: бронхоспазм, отек, застой крови, секвестрацию тромбоцитов,

ПМЯЛ, накопление эозинофилов;

— в головном мозге: снижение кровотока, сокращение артериол;

— в желудочно-кишечном тракте: спазм мышц, спазм сосудов, снижение

кровотока в слизистой, изъязвления в желудке и кишечнике;

— в почках: протеинурию, снижение скорости клубочковой фильтрации,

сосудистой резистентности, почечного кровотока, скорости

выделения мочи, экскреции электролитов, сокращение клубочков,

вазоконстрикцию;

— в сердечно-сосудистой системе: аритмию и нарушение проводимости,

отрицательный инотропный эффект, снижение сердечного выброса,

системную гипотензию, вазоконстрикцию;

— в печени: вазоконстрикцию, гликогенолиз;

— в крови: гемоконцентрацию, тромбоцитонению, нейтронению,

базопению, повышение уровня глюкозы, лактата, глюкагона,

катехоламинов.

294

Так же как и в отношении эйкозаноидов, применение антагонистов

ТАФ в эксперименте приводит к: 1) улучшению перфузии и микро

циркуляции в ткани, 2) уменьшению отека, 3) уменьшению аккуму

ляции ПМЯЛ (Feuerstein G. et al., 1990).

Таким образом, как и для других биологически активных веществ,

основными свойствами липидных медиаторов являются вазодилята-

ция и повышение проницаемости микрососудов.

Окись азота. В последние два десятилетия с момента обнаружения

того факта, что окись азота (NO) выделяется эндотелиоцитами и ока

зывает релаксирующее влияние на мышцы микрососудов, об этом

соединении сформировалось представление как о биологически актив

ном веществе, участвующем в патогенезе целого ряда патологических

состояний, в том числе и SIRS (Fernandes D. et al., 2008). NO образу

ется из аминокислоты L-аргинина при участии фермента нитроксид-

синтазы (NOS). Известны три изоформы этого фермента. Две из

них - нейрональная (nNOS) и эндотелиальная (eNOS) - существуют

в организме в норме. При их стимуляции в тканях вырабатываются

небольшие (пикомолярные) количества N0. В отличие от этих форм

при некоторых патологических состояниях эндотелиоциты вырабаты

вают индуцируемую изоформу фермента (iNOS), под действием ко

торой вырабатываются намного большие (микромолярные) количе

ства NO (Moncada S. et al., 1997).

Установленными на сегодняшний день факторами индукции выра

ботки этого фермента являются ряд цитокинов и микробных продук

тов, в частности БЭ (Salvemini D. et al., 1990), а также гипоксия

(Guillemin К., Krasnov М.А., 1997; Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Хотя

вырабатывать iNOS способно множество клеток, существенным мо

ментом является выработка его в гладкомышечных клетках сосудов и

эндотелиоцитах, что ведет к появлению массивных количеств N0

в крови (Busse R., Muldch А., 1990). Показано, что даже после удаления

из сосудов в эксперименте эндотелия в их гладкомышечных клетках

регистрируется выраженная экспрессия iNOS в ответ на введение БЭ

(McKenna Т.М., 1988).

В ряде публикаций (Nussler А.К., Billiar T.R., 1993; Palmer R.M.,

1993; Payen D. et al., 1996) наглядно продемонстрирована роль NO как

фактора, обусловливающего циркуляторные нарушения и недостаточ

ность кровообращения при воспалительных заболеваниях и сепсисе.

При этих состояниях экспрессия iNOS определяется в Мф, нейтро

фильных лейкоцитах, Т-лимфоцитах, гепатоцитах, ЗРЭ, миоцитах

295

и эндотелиоцитах микрососудов и фибробластах. На эту экспрессию

как положительно, так и отрицательно влияют различные медиаторы,

присутствующие при инфекционных и воспалительных процессах.

Факторами индукции этой экспрессии являются ЛПС грам-отрица

тельных бактерий, интерферон-у, ИЛ-1р, ФНО-а; отрицательно влия

ют на эту экспрессию TGF-(3, ИЛ-4, ИЛ-10, а также глюкокортикои-

ды (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). Выраженность этой экспрессии в

разных клетках различается, но максимальной она оказывается при

синергичном воздействии на ткани микробных продуктов и цитокинов

(Nussler А.К., Billiar T.R., 1993).

Хотя NO и является простой молекулой, спектр ее биологического

воздействия на ткани достаточно широк. Ее воздействие на металло-

протеины ряда ферментов ведет к изменению их активности. За счет

прикрепления к гем-компоненту растворимой гуанилатциклазы N0

способна активировать этот фермент, ведя к образованию цикличе

ского гуанозиномонофосфата. Последний реализует такие воздействия

N0 на клетки, которые ведут к расслаблению гладких мышц, агрегации

и прилипанию к эндотелию тромбоцитов, хемотаксису нейтрофильных

лейкоцитов (Matsuda N., Hattori Y., 2007).

За счет воздействия на ряд ферментов, участвующих в выработке

энергии в митохондриях, на гликолиз и цикл Кребса N0 отрицатель

но влияет на клеточный метаболизм. Выявлена связь (Brealey D. et al.,

2002) между концентрацией в крови метаболитов N0 и снижением

функции митохондрий. J.D. Young (2004) полагает, что высокие кон

центрации N0 могут быть причиной сердечной слабости при SIRS.

Во всяком случае, высокие концентрации N0, продуцируемой Мф,

способны непосредственно воздействовать на ДНК клеток, приводя

к их некрозу (Shah N.S., Billiar T.R., 1998). T.R. Billiar (1995) склонен

считать, что при инфекционных процессах именно комбинация этих

воздействий, а не размножение микробов, ведет к неблагоприятным

последствиям.

Другим отрицательным моментом является образование при взаи

модействии N0 и супероксиданиона (0

~) пероксинитрита (OONO~),

который способен оказывать на ткани такое же воздействие, как гид

роксильный анион 0

Н~ и другие свободные радикалы (Beckman J.S.

et al., 1990). Образование пероксинитрита может инициировать такие

губительные по своим последствиям реакции, как ПОЛ клеточных

мембран, и модификацию структурных белков за счет их нитрирова

ния (Haddad I.Y. et al., 1994). С другой стороны, пероксинитрит спо

296

собен также S-нитрозилировать глютатион и другие тиол-содержащие

молекулы, образуя S-нитрозотиолы, способные оказывать кардио-

протекторное и цитопротекторное действие (Lefer D.J. et al., 1997).

J.B. Ochoa c соавт. (1991) показали, что у пациентов с подтвержденным

сепсисом высокое содержание в крови нитритов и нитратов, являю

щихся конечными продуктами метаболизма N0, коррелирует с кон

центрацией в крови БЭ и низким системным сосудистым сопротивле

нием.

Вместе с тем N0 является не единственным вазодилятатором, и его

отсутствие не означает отсутствия вазоплегии при SIRS: у трансген

ных мышей, лишенных гена, ответственного за синтез iNOS, в ответ

на введение БЭ не происходит повышения концентрации N0 в крови,

и они, тем не менее, умирают, а изменения гемодинамики у них суще

ственно не отличаются от таковых в аналогичном опыте у обычных

мышей (Laubach V.E. et al., 1995; MacMicking J.D. et al., 1995).

Анализ литературных данных, касающихся существующих пред

ставлений о SIRS, свидетельствует о том, что в его патогенезе ведущим

является иммунный ответ на антигенную стимуляцию организма чу

жеродными антигенами инфекционного и, возможно, тканевого про

исхождения. Этот ответ заключается в выделении Мф, а через их

посредство и другими клетками, участвующими в воспалении, целого

ряда биологически активных веществ, основным действием которых

является их вазопатический эффект, проявляющийся в нарушениях

микроциркуляции в тканях, расширении микрососудов и повышении

их проницаемости.

Органная патология при синдроме системного

воспалительного ответа

Миокард. Клинические проявления SIRS у больных с перитони

том, плевритом и другими гнойными осложнениями хорошо известны

каждому хирургу. Одним из наиболее грозных проявлений SIRS яв

ляются нарушения деятельности сердца в виде прогрессирующего

снижения артериального давления, тахикардии, глухости тонов серд

ца, снижения таких физиологических показателей,-как возбудимость

и сократимость миокарда, нарушения процессов деполяризации, что

находит отражение на электрокардиограмме. В случаях быстрого на

растания этих явлений их совокупность нередко расценивается как

297

бактериально-токсический шок, особенно в наблюдениях с летальным

исходом. Несмотря на то, что при бактериально-токсическом шоке, по

данным J.F. Dhinaut с соавт. (1987), коронарный кровоток не ослабе

вает, а даже усиливается, A.G. Ellrodt с соавт. (1985) с помощью ра

дионуклидного метода продемонстрировали очаговые нарушения со

кратительной функции левого желудочка при этом состоянии. Однако

R.J. Snell и J.E. Parillo (1991) указывают, что только у 10-20% больных

с бактериально-токсическим шоком системная гипотензия оказывает

ся связанной со снижением сердечного выброса, у всех же — со сни

жением периферического сосудистого сопротивления. Они же свиде

тельствуют о том, что адекватный транспорт кислорода по сосудам

сердца не предотвращает развития левожелудочковой недостаточно

сти при экспериментальном сепсисе, не сопровождающемся гипотен

зией.

Возможности терапевтической коррекции острой сердечной недо

статочности (ОСН) при SIRS ограниченны: применение симпатико-

тоников дает кратковременный эффект, кардиотонические средства

практически не дают никакого результата, а интенсивная инфузионная

терапия с целью подъема артериального давления зачастую приводит

к гиперволемии и, вопреки ожиданиям, к прямо противоположному

эффекту.

В исследованных нами 125 случаях смерти больных с SIRS, обус

ловленным гнойным перитонитом и другими хирургическими инфек

циями, нарушения сердечной деятельности отмечались во всех наблю

дениях. Из числа 82 наблюдений, где представилось возможным

оценить тип терминального состояния (ТС), в 38 наблюдениях (46%)

отмечался преимущественно сердечный тип, в 28 наблюдениях

(34%) — преимущественно легочный тип, в 16 наблюдениях (20%) —

смешанный тип, то есть в 66% случаев имела место тяжелая ОСН.

Характерными были неустойчивая гемодинамика в период про

явлений SIRS, периодическое снижение систолического АД до 80 мм

рт. ст. и ниже, тахикардия, аритмия, нарушения сократимости и про

водимости, отмеченные при электрокардиографическом исследовании,

в ряде случаев — повышение центрального венозного давления. Гемо

динамику у таких больных на протяжении некоторого времени удава

лось поддерживать введением допамина, а затем и это оказывалось

неэффективным, и наступала смерть.

Каких-либо характерных для SIRS макроскопических изменений

со стороны сердца нет. Одним из наиболее значительных его измене-

298

Рис. 5.3. Отек и разволокнение миокарда

ний при этом синдроме является интерстициальный отек, что выра

жается в разволокнении пучков кардиомиоцитов, разволокнении пе-

риваскулярной соединительнотканной стромы, разрежении клеточных

элементов (рис. 5.3).

У умерших с сердечным типом ТС выраженный отек миокарда

отмечается в 72% наблюдений, тогда как у умерших с легочным типом

ТС — лишь в 31% наблюдений. Выраженность отека миокарда у умер

ших с сердечным типом ТС достоверно (р < 0,05) выше по сравнению

с аналогичным показателем у умерших с легочным типом ТС.

Интерстициальный отек миокарда не сопровождается заметным

внутриклеточным отеком, о чем свидетельствует отсутствие корреля

ции между ним и средним диаметром кардиомиоцитов.

Выраженность отека миокарда при SIRS находится в сильной свя

зи со степенью дегрануляции ТК (р

ху

=0,73; р<0,001) и в сильной

прямой связи (г = 0,72; р < 0,001) с величиной индекса Керногана в ар-

териолах. Существует также сильная статистическая связь между со

бой степени дегрануляции ТК и индекса Керногана.

Для умерших, у которых в клинической картине SIRS преобладала

ОСИ, характерным является расширенное состояние артериол, тогда

как у лиц с преобладанием легочной недостаточности тонус артериол

в миокарде оказывается выше, а внутренний диаметр артериол — в це

лом меньше.

299

Рис. 5.4. Умеренная дегрануляция тучной клетки в миокарде.

Окраска азур-эозином

Степень отека не зависит от таких предсуществовавших факторов,

как липофусциноз, полнокровие миокарда и число лимфатических

капилляров в стандартном поле зрения.

Другим характерным проявлением SIRS в миокарде является де

грануляция ТК (рис. 5.4), хорошо различимая в срезах, окрашенных

азур-эозином, и отмечающаяся во всех случаях, при этом наблюдается

уменьшение плотности расположения гранул в ТК, а также наличие

многочисленных гранул за пределами клеток. О слабой степени дегра

нуляции ТК можно говорить, когда в этих клетках становятся разли

чимыми гранулы, о средней — когда эти гранулы становятся немного

численными или выявляется россыпь гранул рядом с ТК, и о выра

женной — когда цитоплазма клетки остается базофильной, но гранул

ни в ней, ни за ее пределами не обнаруживается. Дегрануляция ТК

сопровождается расширением артериол и отеком миокарда, которые

нарастают параллельно.

Подсчет количества ТК в 1 кв. см площади среза миокарда пока

зывает, что при SIRS это количество в среднем превышает возрастную

норму (Шашель Н.С., 1975) примерно в 1,5 раза, хотя в некоторых

наблюдениях оно оказывается в пределах нормы.

Выраженность поперечной исчерченности в кардиомиоцитах до

стоверно ниже (р < 0,05) у умерших с сердечным типом ТС. Показатель

Рис. 5.5. Очаги фуксинофильной дегенерации в кардиомиоцитах.

Окраска гематоксилином—основным фуксином—пикриновой кислотой

поперечной исчерченности в кардиомиоцитах оказывается обратно

пропорциональным степени отека миокарда (р

ху

= -0,44; р<0,01) и

степени дегрануляции ТК (р

ху

= -0,35; р<0,05).

Помимо частичного исчезновения поперечной исчерченности,

изменения в кардиомиоцитах при SIRS заключаются в появлении оча

гов фуксинофильной дегенерации, которые в отличие от донекроти-

ческой стадии инфаркта миокарда носят более диффузный и мелко

дисперсный характер (рис. 5.5). Их удельный объем в срезе, который

в наших наблюдениях (Повзун С.А., 1994) колебался от 2,8 до 42,2%,

у умерших с сердечным типом ТС был достоверно выше (р < 0,01), чем

у умерших с легочным типом, и составлял в среднем 29 ± 17% по срав

нению с 14 ±6%.

Окраской серийных срезов подтверждается окрашивание в них

одних и тех же групп кардиомиоцитов, что исключает возможность

артефактов, хотя интенсивность окраски в серии не всегда оказывает

ся одинаковой, что связано с особенностя-ми дифференцировки гисто

логических срезов.

При исследовании этих же срезов с помощью поляризационной

микроскопии можно видеть, что в то время как неизмененные волок

на миокарда не меняют ход пучка поляризованного света и выглядят

темными при скрещивании осей поляроидов, участки фуксинофиль-

301