Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

степени злокачественности (или доброкачественные и злокачест-

венные соответственно). Опухоль высокой степени злокачественно-

сти может возникать в результате малигнизации доброкачественной

опухоли, т.е. развивается вторичная глиобластома. В этом случае

опухоли различной степени злокачественности располагаются в тес-

ной близости относительно друг друга, что затрудняет диагностику

поражения. Первичная глиобластома развивается с ”места в карьер”.

Глиальные опухоли подразделяют по степени злокачественности

в соответствии с предложенными ВОЗ критериями, включающими

наличие или отсутствие атипии ядер, митозов, пролиферации мик-

рососудов, некроза. Гистологическое строение опухоли, возраст

больного и наличие у него других заболеваний — важнейшие про-

гностические факторы.

Астроцитарные опухоли составляют примерно 50% всех неопла-

зий ЦНС. Возрастной пик возникновения этой опухоли приходится

на 3—4-ю декады жизни. К доброкачественным астроци-

тарным опухолям относят фибриллярную астроцитому, пило-

цитарную астроцитому и плеоморфную ксантоастроцитому. Среди

них доброкачественнее по течению пилоцитарная астроцитома

и плеоморфная ксантоастроцитома, растущие в виде узла, чем фиб-

риллярная астроцитома, характеризующаяся диффузным ростом.

Частая локализация — большие полушария головного мозга, реже

мозжечок, ствол мозга, спинной мозг. Средняя продолжительность

жизни больных составляет 5 лет. Однако встречаются случаи, когда

опухоль быстро малигнизируется и больные рано погибают. В то же

время описаны наблюдения 10-летней выживаемости больных.

К злокачественным астроцитомам относят анаплас-

тическую астроцитому и мультиформную глиобластому. Они встре-

чаются чаще других глиальных опухолей, особенно часто глиоблас-

тома. Ежегодно злокачественные астроцитомы диагностируются

у 3—4 больных на 100 тыс. населения. Эти глиомы могут поражать

все отделы головного мозга, но чаще встречаются в больших полу-

шариях. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Возрастной

пик заболеваемости анапластической астроцитомой приходится на

40—50 лет, а глиобластомой на 60—70 лет. Большинство злокачест-

венных астроцитом являются спорадическими, но они могут разви-

ваться при генетических синдромах, таких как нейрофиброматоз

1-го и 2-го типов, синдромы Ли-Фраумени и Тюрко. Кроме того, эти

опухоли могут носить семейный характер при отсутствии какого-либо

генетического синдрома. Первичная глиобластома имеет тенденцию

к развитию у пожилых больных, тогда как вторичная глиобластома

встречается в более молодом возрасте (45 лет и моложе).

176

Первичная глиобластома ассоциирует с высокой степенью экс-

прессии или мутацией гена рецептора эпидермального фактора роста

(делеция р16) и мутациями в гене фосфатазных и тензиновых гомо-

логов (PTEN). Вторичная глиобластома характеризуется нарушени-

ями с вовлечением гена р53 и повышенной экспрессией тромбоци-

тарного фактора роста А и его рецептора α.

Средняя продолжительность жизни больных с анапластической

астроцитомой составляет 3 года, а с глиобластомой — 1 год.

К олигодендроглиальным опухолям относят олигодендроглиомы

и олигоастроцитомы. Это опухоли из олигодендроглии или ее пред-

шественников, они имеют гистологические признаки олигодендро-

цитов и астроцитов.

Гистологически олигодендроглиальные опухоли неоднородны,

выделяют олигодендроглиому низкой степени злокачественности

и анапластическую (высокой степени злокачественности) олигоден-

дроглиому. Для многих олигодендроглиом характерны делеции 1р

и 19q. Показано, что потеря гетерозиготности 1р и 19q в олигоденд-

роглиомах низкой и высокой степени злокачественности связана

с чувствительностью к химиотерапии.

Большинство олигодендроглиом имеют низкую степень злока-

чественности. Морфологически они отличаются кальцификацией

и частыми спонтанными кровоизлияниями вследствие большого

количества сосудов.

Средняя продолжительность жизни больных доброкачественной

олигодендроглиомой составляет 16 лет при условии комплексного

лечения.

Менингиомы являются опухолями из менинготелиальных клеток,

которые формируют оболочки мозга. Однако внутричерепное рас-

положение и развитие неврологической симптоматики позволяют

классифицировать их как опухоли мозга. Они составляют примерно

20% всех внутричерепных неоплазм. Заболеваемость составляет

7,8 случаев на 100 тыс. населения. Истинная частота этих опухолей

неизвестна, поскольку нередко они имеют бессимптомное течение

и могут быть обнаружены только на аутопсии. Менингиомы чаще

встречаются у женщин, чем у мужчин в соотношении 3:2. Множест-

венные менингиомы часто развиваются при нейрофиброматозе 2-го

типа. Все менингиомы характеризуются потерей хромосомы 22q, что

свойственно нейрофиброматозу 2-го типа. Спорадические множест-

венные менингиомы обнаруживаются менее чем у 10% больных.

У женщин, страдающих раком молочной железы, риск развития

менингиомы выше, чем в популяции.

177

Менингиомы выявляются преимущественно на основании черепа,

в параселлярной области и оболочках, покрывающих полушария

мозга. Большинство менингиом отличается медленным ростом и не

сопровождается отеком мозга, поэтому клинические симптомы

чаще связаны с компрессией тех или иных нервных структур.

Например, при локализации на основании черепа отмечают повреж-

дения черепномозговых нервов.

Большинство менингиом гистологически являются доброкаче-

ственными, около 5% — атипические и 2% — злокачественные

менингиомы. Выделяют несколько гистологических вариантов

доброкачественных менингиом, не имеющих прогностического

значения. Среди атипических и злокачественных менингиом раз-

личают светлоклеточный, хордоидный, рабдоидный и папилляр-

ный варианты, которые имеют наихудший прогноз. После ме-

нингомэктомии могут развиваться рецидивы у 20% больных

в течение 10 лет.

Первичная лимфома центральной нервной системы составляет 1%

всех опухолей мозга. Однако в последние десятилетия ХХ века

отмечена тенденция к увеличению частоты встречаемости этой опу-

холи. Состояние врожденной или приобретенной иммуносупрес-

сии, особенно при синдроме приобретенного иммунодефицита

у ВИЧ-инфицированных лиц, значительно повышает риск разви-

тия лимфомы ЦНС. Однако объяснение этому факту не найдено.

С наибольшей частотой лимфомы у таких больных выявляются

в возрасте 60—70 лет и у мужчин чаще, чем у женщин. Лимфомы

ЦНС у иммунокомпетентных больных являются множественными

в 40% случаев и обычно имеют подкорковую локализацию, типично

перивентрикулярное расположение опухолей. Почти все лимфомы

относятся к В-клеточным, преимущественно крупноклеточному

подтипу.

Современное активное и агрессивное лечение лимфом цент-

ральной нервной системы позволило продлить жизнь больных

в среднем до 40 мес, причем почти 25% больных выживает 5 лет

и больше.

Опухоли периферических нервов. Среди опухолей периферичес-

ких нервов с наибольшей частотой встречаются невринома (неври-

леммома), возникающая из шванновских клеток оболочек нервов,

и нейрофиброма, развивающаяся из фибробластов эндо- и перине-

врия.

Невринома может локализоваться в полости черепа и позвоноч-

ном канале, в дистальных отделах периферических нервов. При вну-

178

тричерепной локализации опухоль обычно располагается либо

в мосто-мозжечковом углу и развивается из леммоцитов VIII пары

нервов, либо вблизи верхушки пирамиды височной кости и поражает

тройничный нерв в области большого полулунного гассерова узла.

При локализации в позвоночном канале невриномы обычно распо-

лагаются в области задних корешков, иногда приобретая форму

песочных часов вследствие роста за пределы позвоночного столба.

Если невринома локализуется в дистальных отделах периферичес-

ких нервов, то она может располагаться в мягких тканях или во вну-

тренних органах.

Макроскопически опухоль представляет собой инкапсулиро-

ванный узел обычно 2—3 см в диаметре. Описаны казуистические

случаи гигантских неврином, весивших несколько килограммов.

Микроскопически различают два типа неврином по Антони: невриномы

типа А и типа В. Невриномы типа А построены из вытянутых клеток,

формирующих ритмические фигуры в виде параллельных рядов,

которые разделены гомогенной эозинофильной безъядерной зоной.

Такие структуры получили название телец Верокаи. Невриномы

типа В тельца Верокаи не формируют. В них часто определяются

миксоматозные участки, очаги ксантоматоза, порочно развитые

сосуды, фиброз.

Малигнизация неврином наблюдается редко, более типичны

злокачественные невриномы (неврогенные саркомы) периферических

нервов, характеризующиеся повышением митотической активности

и кистозным строением.

Нейрофибромы на основании гистологических и биологических

особенностей подразделяют на два типа: кожные нейрофибромы

и плексиформные нейрофибромы.

Кожные нейрофибромы локализуются в дерме или под-

кожной клетчатке, не имеют капсулы и построены из веретеновид-

ных клеток. Строма богата коллагеновыми волокнами.

Плексиформные нейрофибромы развиваются

у больных нейрофиброматозом 1-го типа (болезнь Реклингхаузена).

Они нередко множественные, появляются, как правило, на воло-

систой части головы или на шее. Микроскопически опухоль имеет

миксоидное строение с небольшим числом клеток различной

формы. Через опухолевый узел могут проходить аксоны. Ультра-

структурные и иммуногистохимические исследования подтверди-

ли смешанное строение этой опухоли. Клетки неоплазмы имеют

маркеры шванновских, периневральных и фибробластических

элементов.

179

Оснащение лекции

Макропрепараты: гидроцефалия, абсцесс головного мозга,

гнойный лептоменингит, атрофия скелетных мышц, гематома голо-

вного мозга, ишемический инфаркт головного мозга, киста голо-

вного мозга, глиобластома головного мозга; атеросклероз артерий

вилизиева круга.

Микропрепараты: ишемический инфаркт мозга, стаз в капилля-

рах головного мозга, периваскулярный и перицеллюлярный отек

головного мозга, гнойный лептоменингит, острый передний полио-

миелит, тельца Бабеша—Негри, кровоизлияние в головной мозг, стенка

кисты головного мозга, рассеянный склероз, сенильная бляшка, альц-

геймеровские нейрофибриллы, мультиформная глиобластома, менин-

гиома, невринома.

Лекция № 39

ПАТОЛОГИЯ, ВЫЗВАННАЯ ФАКТОРАМИ

ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ

Слова знаменитого врача древности Парацельса (1493—1541),

полагавшего, что ”Все есть яд и ничто не лишено ядовитости” могут

быть поставлены в качестве эпиграфа к данной лекции. В действи-

тельности проблема патологии, вызванной факторами окружающей

среды, охватывает практически все заболевания человека. Одни бо-

лезни, которых великое множество, вызываются прямым воздейст-

вием неблагоприятных факторов окружающей среды. Развитие дру-

гих болезней, часто с неустановленной этиологией, также может

быть непосредственно или косвенно связано с неблагоприятными

экологическими или профессиональными факторами (через моле-

кулярные и генетические механизмы).

Изучение патологии, вызванной факторами окружающей среды,

в наши дни требует нового подхода в связи с кардинальными изме-

нениями среды обитания человека, что во многом стало результатом

технологического воздействия людей на природу. Технологические

воздействия человека негативно отражаются на качественном соста-

ве атмосферного воздуха, воды, почвы, растений и животных и про-

дуктов питания, получаемых из них, подводя человечество к краю

пропасти, за которой может наступить его гибель. Техногенные воз-

действия на атмосферу уже привели к разрушениям биосферы в виде

разрушения озонового слоя, парникового эффекта, выпадения кис-

лотных и радиоактивных осадков.

180

Природа неблагоприятных факторов окружающей среды. Ксенобио-

тики. Природа неблагоприятных факторов окружающей среды, при-

водящих к развитию патологических процессов у человека, может

быть различной — химической и физической. Химические чужерод-

ные факторы называются ксенобиотиками. Ксенобиотики (гр.xenos

чужой + bios жизнь) — чужеродные для организма соединения (пести-

циды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п.),

которые, попадая в окружающую среду в значительных количествах,

могут вызвать гибель организма, нарушить нормальное течение при-

родных процессов в биосфере. Ксенобиотики могут попадать в орга-

низм человека в результате профессиональной деятельности (асбест,

пестициды, радионуклиды и др.), в связи с наличием вредных при-

вычек (наркотики, табачный дым, алкоголь), а также при использо-

вании некоторых лекарственных средств или при наличии индиви-

дуальной реакции на них.

На протяжении эволюции главными воротами проникновения

в организм чужеродных агентов были и остаются легкие, желудочно-

кишечный тракт и кожа, обладающие мощными барьерными систе-

мами. Однако в современных неблагоприятных экологических усло-

виях данные барьерные системы оказываются несостоятельными,

происходит срыв процессов адаптации, что приводит к развитию

многих заболеваний. Кроме того, существует ряд индивидуумов с из-

начально несостоятельными барьерными системами (врожденные

и приобретенные иммунодефициты, пигментная ксеродерма, муко-

висцидоз, синдром Картагенера и др.), что лежит в основе развития

хронического воспаления и даже опухолевого роста.

Механизмы токсического действия неблагоприятных факторов

внешней среды. Взаимодействие яда с организмом изучается в двух

аспектах: как влияет вещество на организм и что происходит с ве-

ществом в организме. На первый вопрос можно ответить при изу-

чении токсикодинамики, а на второй — токсикокинетики веще-

ства, что является предметом изучения токсикологии. Именно

поэтому в основе общей токсикологии лежит учение о движении

токсических веществ в организме: пути их поступления, распре-

деления, метаболическое превращение (биотрансформация)

и выведения. Патологическое состояние, развивающееся вследст-

вие взаимодействия яда и организма, называется интоксикацией,

или отравлением.

В соответствии с принятой в России терминологией отравлени-

ем обычно называют только те интоксикации, которые вызваны

”экзогенными” ядами, поступившими в организм извне.

181

Принимая во внимание большое значение количественного

фактора как одного из непременных условий развития отравления,

второй не менее важной задачей токсикологии является определе-

ние зоны токсического действия изучаемого химического вещества

(токсикометрия).

Основными параметрами токсикометрии являются:

Lim

— порог однократного (острого) действия токсического

вещества — минимальная пороговая доза, вызывающая изменения

показателей жизнедеятельности организма, выходящие за пределы

приспособительных реакций;

(DL

100

) — среднесмертельная (смертельная) доза, вызываю-

щая гибель 50% (100%) подопытных животных при определенном

способе введения (в желудок, на кожу и пр.) и двухнедельном сроке

последующего наблюдения. Выражается в миллиграммах вещества

на 1кг массы тела животного (мг/кг);

(CL

100

) — это концентрация (доза), вызывающая гибель

50% (100%) подопытных животных при ингаляционном воздейст-

вии, выражается в миллиграммах на 1 м

воздуха;

ПДК — предельно допустимая концентрация вещества в воздухе,

выражается в миллиграммах на 1 м

воздуха;

ОБУВ — ориентировочный безопасный уровень воздействия ве-

щества, выражается в миллиграммах на 1 м

воздуха.

Токсическую опасность химического вещества характеризуют

также величиной зоны острого токсического действия: DL

/ Lim

При оценке возможных последствий контакта человека с ксено-

биотиками следует определить органы-мишени их действия, для чего

необходимо принимать во внимание следующие факты:

• во-первых, после прохождения барьерных систем ксенобиотики

могут концентрироваться в определенных органах и тканях;

• во-вторых, в результате превращения в организме ксенобиоти-

ков могут образовываться продукты, обладающие более высокой

токсичностью и способные вступать во взаимодействие с определен-

ными компонентами клеток и тканей, что может приводить к токси-

ческому эффекту;

• в-третьих, токсический эффект проявляется там, где происхо-

дит метаболизм или экскреция токсического продукта;

• в-четвертых, токсическая опасность чужеродного вещества

определяется не только его DL, но и Lim

Для того чтобы понять механизм токсического эффекта чужерод-

ных агентов, необходимо остановиться на особенностях метаболизма

ксенобиотиков, которые связаны со следующими характеристиками:

182

• большинство ксенобиотиков обладают липофильностью, что

позволяет им легко проникать в кровоток и преодолевать клеточные

мембраны;

• имеется генетически детерминированная индивидуальность

в активности ферментов, принимающих участие в метаболизме ксе-

нобиотиков, например цитохром Р-450 монооксигеназной зависи-

мой системы;

• существует несколько различных путей метаболизма токсичес-

ких веществ. Преобладание определенных путей метаболизма ток-

сических веществ над другими определяет их токсичность и канце-

рогенность;

• метаболизм ксенобиотиков в организме зависим от гормональ-

ного статуса и особенностей общего обмена веществ в организме;

• ряд экзогенных факторов, таких как этанол, лекарственные

вещества и др. могут усиливать или подавлять активность фермен-

тов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков;

• существуют метаболические механизмы, способные модифици-

ровать взаимодействие активных метаболитов и молекул-мишеней;

• липофильные ксенобиотики метаболизируются в организме

в гидрофильные вещества благодаря присоединению полярных

функциональных групп и конъюгации с эндогенными молекулами.

Этапы метаболизма ксенобиотиков в организме. 1-я фаза

биотрансформации с образованием метаболитов

включает метаболизирование ксенобиотиков в клетке и превраще-

ние их в гидрофильные субстанции, что обеспечивается работой

нескольких окислительно-восстановительных ферментных систем

и реакциями гидролиза. Основными системами реакций 1-го этапа

являются: цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система,

флавинсодержащая монооксигеназная система, система перекисного

окисления и простагландин Н синтетаза.

Цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система располагает-

ся в гладком эндоцитоплазматическом ретикулуме и состоит из ком-

плекса ферментов: Р-450, NADPH-P-450 редуктазы и фосфатидил-

холина. Наивысшей активностью данная цитохром Р-450

монооксигеназно зависимая система обладает в клетках печени.

Существуют тканеспецифические изоформы Р-450, что обеспечивает

избирательность синтеза некоторых веществ в определенных тканях,

а следовательно, и специфичность органопатологии. Важнейшим

ксенобиотиком, канцерогенным агентом, метаболизирующимся

данной системой и присутствующим в табачном дыме, является

бензопирен. При метаболизме бензопирена в легких и коже образуются

183

гидрофильные соединения, способные связываться с ДНК, что

обусловливает его канцерогенный эффект.

Флавин содержащая монооксигеназная система также расположена

в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Данная

система участвует в окислении никотина и других аминов, поступа-

ющих в легкие.

Система перекисного окисления и простагландин Н синтетаза

расположены в гладком эндоплазматическом ретикулуме семенных

пузырьков, клетках почек и мочевого пузыря. Данные ферменты

метаболизируют 2-нафтиламин — канцерогенный агент, вызываю-

щий рак мочевого пузыря.

В окислительных реакциях 1-го этапа образуются активные кис-

лородные радикалы и токсические метаболиты ксенобиотиков, спо-

собные взаимодействовать с эндогенными продуктами, и выводиться

из организма, превращаясь в водорастворимые соединения.

Защитные механизмы 1-го этапа метаболизирования токсичес-

ких продуктов связаны с продукцией в клетках глютатиона, осуще-

ствляющего нейтрализацию активных кислородных радикалов,

перекисей липидов и токсических форм ксенобиотиков.

2-я фаза конъюгации и метаболизирования ксе-

нобиотиков может происходить по трем путям: глюкурониза-

ции, метилирования и соединения с глютатионом.

Глюкуронизация с образованием глюкуронидов. Примером может

служить производство органических красителей, когда работники

подвержены воздействию высоких концентраций нафтиламина.

В организме человека происходит соединение нафтиламина с глю-

куроновой кислотой с экскрецией продукта, обладающего канцеро-

генными свойствами, с мочой, что может приводить к развитию

рака мочевого пузыря.

Патология, вызванная неблагоприятными факторами внешней среды,

попадаемыми при дыхании. В наши дни структура заболеваний, вы-

званных неблагоприятными факторами внешней среды, претерпела

значительные изменения в связи с проявлением различных путей

поступления ксенобиотиков в организм человека. В ходе эволюции

основная масса токсических продуктов поступала в организм через

желудочно-кишечный тракт и обезвреживалась в печени. В настоя-

щее время основная доля чужеродных продуктов поступает в орга-

низм человека через легкие, что обусловлено увеличением их кон-

центраций в атмосферном воздухе, а также гигантскими размерами

аэрогематического барьера (80 м

при выдохе и 120 м

при вдохе),

представляющего собой самую большую мембрану организма на

184

границе с внешней средой, защита которой обеспечивается ком-

плексом механизмов бронхо-легочной защиты. Кроме того, имеются

указания на то, что человек более чувствителен в токсическим веще-

ствам, поступающим через легкие, чем через желудочно-кишечный

тракт: ПДК одного и того же вещества в воде и в атмосферном воз-

духе различны.

Становится понятным повышение распространенности дыха-

тельной патологии в наши дни: хронических обструктивных болез-

ней, бронхиальной астмы, интерстициальных болезней легких,

рака легкого. Это привело к возникновению нового раздела пульмо-

нологии — ”Экологической пульмонологии”. Экологическая пульмоно-

логия — раздел легочной патологии, изучающий заболевания респиратор-

ных органов, вызываемых химическими и физическими факторами

природного, техногенного и бытового происхождения (Величковский Б.Т.,

2001).

Механизмы защиты бронхолегочной системы действуют на

уровне проводящих и респираторных отделов легкого и осуществля-

ются путем кондиционирования воздуха, механической очистки,

эндоцитоза бронхиальным эпителием, гуморальной неспецифичес-

кой защиты, клеточной неспецифической защиты, иммунной спе-

цифической защиты.

Кондиционирование воздуха связано с его обогревом или охлаж-

дением, увлажнением в верхних дыхательных путях и в крупных

бронхах. Механическая очистка воздуха начинается с его фильтра-

ции при прохождении полости носа. При этом происходит осажде-

ние ингалированных частиц на слизистых оболочках носа, трахеи

и бронхов с последующим удалением их при чихании и кашле.

Осаждение частиц зависит от их диаметра. Так, в носовой полости за-

держиваются частицы диаметром более 50 мкм, трахее — 30—50 мкм,

в бронхах — 10—30 мкм, в бронхиолах — 3—10 мкм, в альвеолах —

1—3 мкм. Частицы, диаметр которых меньше 0,5 мкм, в легких прак-

тически не задерживаются.

Наиболее важную часть механической очистки воздуха от мик-

роорганизмов и других повреждающих агентов составляет мукоцили-

арный клиренс, действующий на уровне бронхов и бронхиол.

Он обеспечивается выработкой слизистого секрета слизистыми же-

лезами бронхов, бокаловидными клетками и клетками Клара по-

кровного эпителия, а также биением ресничек реснитчатых клеток.

В состав слизистого секрета, помимо слизи, входят различные гли-

копротеины, протеазы, сурфактант, IgA. Слизистый покров имеет

толщину 5—7 мкм и разделен на два слоя: на уровне ресничек он

185