Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

В печени при действии различных повреждающих факторов раз-

виваются стереотипные морфологические изменения. Различают

пять групп таких изменений.

1. Дистрофия и внутриклеточные накопления

в гепатоцитах. Токсические или иммунные повреждения гепа-

тоцитов приводят к набуханию, отеку клеток с комковатым располо-

жением цитоплазмы и большими светлыми пространствами — раз-

вивается баллонная дистрофия. Задержка желчи в гепатоците может

вызвать набухание клеток, цитоплазма при этом принимает пенис-

тый вид. Железо и медь могут накапливаться в жизнеспособных

гепатоцитах. В цитоплазме гепатоцитов третьей зоны ацинуса (цент-

ральные отделы долек) часто обнаруживается липофусцин — золотисто-

коричневый пигмент, наблюдающийся в клетках, подвергающихся

медленным регрессивным изменениям (поэтому липофусцин иногда

называют пигментом старения). Накопление липидов в гепатоцитах,

известное как стеатоз, как правило, не нарушает функцию печени.

Появление множества мельчайших липидных капелек, не смещаю-

щих ядро, называют микровезикулярным стеатозом. Он наблюдается

при алкогольной болезни, остром ожирении печени у беременных.

Появление одной огромной липидной вакуоли, смещающей ядро

гепатоцита на периферию цитоплазмы, называют макровезикулярным

стеатозом. Он может наблюдаться при алкогольной болезни, ожире-

нии, сахарном диабете, вирусном гепатите С. При болезнях накопле-

ния гликогена в гепатоцитах откладывается гликоген.

2. Апоптоз и некроз гепатоцитов. Любое поврежде-

ние печени может индуцировать апоптоз и/или некроз гепатоци-

тов. Иммунологически опосредованная гибель гепатоцита обычно

происходит по механизму апоптоза (путем стимуляции APO-рецеп-

торов гепатоцита). При этом отдельные гепатоциты сморщиваются,

появляется интенсивная эозинофилия цитоплазмы, ядро сморщива-

ется и фрагментируется. В итоге образуется округлое эозинофильное,

иногда с базофильными вкраплениями апоптозное тельце. Оно вы-

талкивается в перисинусоидальное пространство Диссе и в течение

короткого времени подвергается фагоцитозу макрофагами и гепато-

цитами. Воспаление при этом не развивается. В печени различают

ишемический коагуляционный и литический некроз. В первом случае

гепатоциты интенсивно окрашены и уменьшены в размере (”муми-

фицированы”), ядра часто сморщены. В противоположность этому

при литическом некрозе отмечаются осмотический отек цитоплазмы,

набухание и разрушение клеток. Независимо от типа некроза в окру-

жающей ткани печени появляется воспалительная инфильтрация.

Необходимо отличать некроз гепатоцитов от аутолиза, который по-

является через сутки после смерти и выражается разъединением,

ферментной дезинтеграцией гепатоцитов, побледнением и исчезно-

вением ядер, а затем и гепатоцитов. Аутолиз захватывает группы кле-

ток и не сопровождается воспалительной реакцией. В зависимости

от площади и топографии различают следующие варианты некро-

за гепатоцитов: центрилобулярный (сливающийся) — некроз гепато-

цитов, располагающихся вокруг центральных печеночных вен;

перипортальный (ступенчатый) — некроз гепатоцитов пограничной

пластинки и первой зоны ацинуса (периферические отделы долек);

фокальный (пятнистый) — некроз небольших групп гепатоцитов, раз-

бросанных в разных отделах ацинуса; мостовидный — некроз большого

количества гепатоцитов с образованием ”перемычек” между сосед-

ними дольками, возможна центро-центральная, порто-центральная

и порто-портальная локализация очагов некроза; субмассивный —

некроз большей части ацинуса; массивный — некроз большей части

паренхимы печени. Последние два варианта, как правило, сопро-

вождаются развитием острой печеночно-клеточной недостаточности.

3. Воспаление. Повреждение печени, обычно сочетающееся

с накоплением клеток гематогенного и гистиогенного происхожде-

ния и развитием острого или хронического воспаления, называется

гепатитом. Хотя воспаление обычно инициируется некрозом гепа-

тоцитов, сопровождающие его накопление и дегрануляция клеток

воспалительного инфильтрата, а также выделение ряда цитокинов

часто приводят к вторичному некрозу окружающих гепатоцитов.

Воспалительный инфильтрат может иметь разный состав в зависи-

мости от этиологии процесса. Бактериальная инфекция сопровож-

дается лейкоцитарной инфильтрацией, в тяжелых случаях возможно

образование абсцессов в печени. Употребление этанола ведет к на-

коплению лейкоцитарного инфильтрата. При болезнях с иммунным

механизмом в инфильтрате обнаруживаются в основном лимфоциты

и макрофаги (вирусный гепатит В), а иногда — плазматические клетки

(аутоиммунный гепатит). Инфильтрат может локализоваться только

в портальных трактах, только в паренхиме печени или повсеместно.

В ряде случаев (повреждение, вызванное инородными телами, мик-

роорганизмами или лекарствами) воспаление может приобретать

черты гранулематоза.

4. Регенерация гепатоцитов. Печень обладает огромным

регенераторным потенциалом. Гепатоциты пролиферируют путем

митоза. Вследствие этого отмечается утолщение печеночных балок,

иногда очаги дискомплексации или дезорганизации балок. Регене-

рация стимулируется некрозом гепатоцитов. Если при некрозе

соединительнотканный каркас органа не был поврежден, то возмож-

но практически полное восстановление структуры печени. Регене-

рации и пролиферации могут подвергаться желчные протоки в ответ

на повреждение и воспаление. Их пролиферация приводит к увели-

чению количества срезов желчных протоков в границах портальных

трактов.

5. Фиброз и цирроз. Соединительная ткань в печени обра-

зуется в результате некроза, воспаления или прямого токсического

действия повреждающего фактора. В отличие от других изменений

фиброз считается изначально необратимым. В коллагеногенезе при-

нимают участие фибробласты портальных трактов и трансформиро-

ванные в миофибробласты клетки Ито, которые в нормальных усло-

виях накапливают липиды и участвуют в метаболизме витамина А.

Трансформация клеток Ито и синтез ими коллагена стимулируются

следующими факторами: хроническим воспалением с выделением

цитокинов клетками инфильтрата, выделением цитокинов другими

активированными клетками печени (купферовскими, эндотелиаль-

ными, гепатоцитами, эпителием желчных протоков), продуктами

разрушения внеклеточного матрикса, прямой стимуляцией клеток

Ито токсинами. Накопление коллагена в пространстве Диссе нару-

шает непрерывность стенки синусоида и перфузию гепатоцитов

плазмой. Морфологически стенка синусоида приобретает сходство

с капилляром. Этот процесс называется капилляризацией синусоидов.

Накопление соединительной ткани может также иметь место в

портальных трактах, стенках терминальных печеночных вен (фле-

босклероз) или вокруг отдельных клеток (перицеллюлярный фиброз).

При прогрессирующем фиброзе печень дробится на узелки из реге-

нерирующих гепатоцитов, окруженных соединительной тканью.

Это состояние называется циррозом печени. В условиях цирроза

регенерация гепатоцитов извращается и может привести к неста-

бильности генома и мутациям, что является предпосылкой опухоле-

вой трансформации и развития опухоли печени.

В зависимости от сочетания стереотипных морфологических

изменений в органе различают следующие группы болезней печени:

стеатоз и другие виды патологических накоплений, гепатиты, цир-

розы, опухоли.

Печеночно-клеточная недостаточность проявляется при утрате

более 80% паренхимы печени. К ней может приводить не только

некроз гепатоцитов, но и нарушение кровоснабжения органа и утрата

нормальной архитектуры печени. Печеночно-клеточная недостаточ-

ность проявляется как неспособность печени выделять определен-

ные вещества (билирубин), обезвреживать токсичные экзо- и эндо-

генные продукты (аммиак), невозможность синтезировать белки

(факторы свертывания крови и альбумины). Для оценки функции

печени в клинической практике применяют печеночные тесты.

Они включают определение билирубина, сывороточного альбумина,

протромбина, аминотрансфераз. Клинически печеночно-клеточная

недостаточность проявляется следующими симптомами и синдро-

мами: желтухой, энцефалопатией, гепаторенальным синдромом,

коагулопатией, гипоальбуминемией, эндокринными нарушениями.

Желтуха — желтушное окрашивание кожи, склер, внутренних

органов, серозных и слизистых оболочек — связана с увеличением

количества билирубина в крови.

Энцефалопатия развивается при накоплении в крови ток-

сичных метаболитов (аммиак, меркаптаны, гамма-аминомасляная

кислота) в связи с неспособностью печени их метаболизировать.

Клинически отмечается раздражимость, ”порхающий” тремор,

печеночный запах изо рта, психические расстройства, кома.

Гепаторенальный синдром характеризуется острой

почечной недостаточностью с олигурией у больных с острой пече-

ночно-клеточной недостаточностью или хронической болезнью

печени. Патогенез этого синдрома неясен, его развитие связывают

с гипоперфузией почек, отмечается его полная обратимость. Гисто-

логически почки выглядят обычно, не обнаруживается признаков

некротического нефроза.

Коагулопатия развивается в связи с неспособностью печени

синтезировать факторы свертывания крови. Характеризуется повы-

шенной кровоточивостью, возможно развитие геморрагического

синдрома — множественных точечных и сливающихся кровоизлия-

ний в коже, серозных и слизистых оболочках, во внутренних орга-

нах, кровотечения.

Гипоальбуминемия постоянно развивается на поздних

стадиях болезни, так как печень является единственным источником

альбуминов. Гипоальбуминемия может способствовать развитию

отеков, а также асцита при хронической печеночно-клеточной недо-

статочности.

Эндокринные нарушения появляются вследствие

неспособности печени катаболизировать стероидные гормоны. Избы-

ток эстрогенов вызывает образование сосудистых звездочек на коже

верхней половины туловища, ”печеночных” ладоней, гинекомас-

тии, атрофии яичек (гипогонадизма).

Клинический синдром, развивающийся при тяжелой печеночно-

почечной недостаточности или печеночной интоксикации и прояв-

ляющийся нервно-психическими нарушениями, появлением пече-

ночного запаха изо рта, возможным развитием печеночной комы,

называется гепатаргия.

В связи с употреблением населением большого количества

лекарственных препаратов, многие из которых обладают гепатоток-

сическим действием, а также применением в быту и на работе мно-

гочисленных химических препаратов актуальным становится пора-

жение печени, вызванное лекарствами и токсинами.

Печень является главным органом, в котором происходит мета-

болизм и детоксикация большинства лекарственных препаратов

и химических веществ, поступающих из окружающей среды, поэтому

всегда существует угроза ее повреждения. В качестве механизмов по-

вреждения рассматриваются: прямое токсическое действие на орган

(яд бледной поганки), образование активных токсинов в процессе

конверсии ксенобиотиков (тетрациклин, салицилаты), иммунные

механизмы, включающиеся в случае, если лекарства или метаболиты,

действуя как гаптены, превращают обычные белки гепатоцита в им-

муногены (галотан).

Повреждение печени может сразу же проявиться печеночной

недостаточностью, если морфологически оно представлено некро-

зом гепатоцитов, холестазом, выраженным воспалением. Возможно

также постепенное развитие печеночно-клеточной недостаточнос-

ти, имеющей вначале малосимптомное течение. Хронический ле-

карственный гепатит неотличим клинически и морфологически от

хронического вирусного гепатита. Только серологические маркеры

вирусной инфекции позволяют разграничить эти болезни. Обычно

лекарственный гепатит разрешается после отмены препарата.

Тяжелое поражение печени с развитием массивных некрозов

и острой печеночно-клеточной недостаточности развивается при от-

равлении грибами. Макроскопически печень уменьшена в размерах,

капсула ее морщинистая, консистенция дряблая, цвет паренхимы

в начале болезни желтый, затем становится красным. Гистологически

во второй и третьей зонах ацинуса (центральные и промежуточные

отделы долек) определяются субмассивные некрозы гепатоцитов

с образованием жиро-белкового детрита и инфильтрация поли-

морфноядерными лейкоцитами, макрофагами. Гепатоциты 1-й зоны

ацинуса содержат в цитоплазме большие оптически пустые вакуоли.

При окраске суданом III в цитоплазме гепатоцитов определяются

оранжевые капли липидов. Большинство пациентов погибают от

острой печеночно-клеточной недостаточности. У выживших разви-

вается постнекротический крупноузловой цирроз печени.

Гепатит. Термином ”гепатит” обозначают диффузное воспаление

ткани печени различной этиологии. Среди гепатитов различают пер-

вичные (самостоятельные нозологические единицы) и вторичные

(развивающиеся при других заболеваниях). По этиологии первич-

ные гепатиты чаще бывают вирусными, алкогольными, лекарствен-

ными, аутоиммунными. По течению различают острые (до 6 мес)

и хронические (свыше 6 мес) гепатиты.

Острые гепатиты. Вирусные гепатиты. Вирусные гепа-

титы являются одной из сложнейших общемедицинских проблем,

поскольку имеют широкое распространение и неблагоприятный

исход. Часто после перенесенной острой инфекции формируется

хронический гепатит (особенно часто при гепатите С); возможно

развитие цирроза печени; доказана этиологическая связь между

гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатита В и С.

В настоящее время известно 5 гепатотропных вирусов. Названы

вирусы по буквам английского алфавита от А до Е. Ежегодно к этому

списку прибавляются новые кандидаты, так недавно были идентифи-

цированы вирусы F, G, TTV, вызывающие парентеральный гепатит.

Кроме того, существует группа неуточненных вирусных гепатитов, при

которых пока не удается идентифицировать ни один из известных ви-

русов. В таких случаях используется термин ”гепатит ни А ни В ни С”.

Гепатиты А и Е относят к болезням с фекально-оральным (энте-

ральным) механизмом передачи, полностью обратимым течением

(табл. 28.1). Носительство и хроническое течение, как правило,

не формируется. Вакцины разработаны для вирусного гепатита А и В.

Вирусный гепатит А (Болезнь Боткина). Заболевание имеет энде-

мический и эпидемический характер. Вирус гепатита А (HAV) отно-

сится к семейству Picornaviridae, имеет диаметр 27 нм, содержит

одну цепь РНК, имеет 7 генотипов. Распространен повсеместно.

Вирус устойчив во внешней среде. Инкубационный период 15—40

дней. Около 80% заболевших — дети моложе 15 лет. Болезнь обычно

имеет легкое циклическое течение, сопровождаясь небольшой желту-

хой и неспецифическими симптомами. Печеночные тесты изменены.

У большинства инфицированных лиц болезнь протекает в безжел-

тушной, часто субклинической форме. Молниеносная форма встре-

чается в 0,1% случаев. Репликация вируса происходит в печени.

Гепатоциты повреждаются, по-видимому, не за счет прямого цитопа-

тического действия вируса, а в результате иммунопатологических

механизмов, запускаемых им. Активация всех звеньев иммунной

системы приводит к быстрому накоплению противовирусных антител,

которые способствуют прекращению репликации вируса и очище-

нию организма с полным выздоровлением. Диагноз подтверждается

при обнаружении в сыворотке крови специфических маркеров —

противовирусных антител класса IgM (анти-HAV IgM антитела)

с помощью иммуноферментного анализа. Благодаря развитию моле-

кулярно-биологических методов исследования стало возможным

определение специфических вирусных нуклеиновых кислот — РНК,

что также подтверждает диагноз. После заболевания остается пожиз-

ненный иммунитет, обусловленный анти-HAV IgG антителами.

Вирусный гепатит Е. Возбудитель относится к семейству

Caliciviridae, диаметр вируса гепатита Е (HEV) 27—38 нм, геном

представлен одной нитью РНК. Гепатит Е характеризуется неравно-

мерностью распределения (эпидемические вспышки в Индии,

Непале, Пакистане, Китае, ряде стран Африки и Латинской Америки).

Таблица 28.1

Сравнительная характеристика вирусных гепатитов,

передающихся фекально-оральным путем

Признак

Возбудитель

Геном

Семейство

Размер вируса

Инкубационный

период

Антигены

Антитела

Хронизация

Смертность

Риск развития

ГЦК

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит

А HAV

РНК

Picornaviridae

27 нм

15–45 дней

HAV Ag, РНК-HAV

Анти-HAV IgM, анти-

HAV IgG

—

< 0,1%

—

Вирусный гепатит Е

Вирусный гепатит

Е HEV

РНК

Caliciviridae

27—38 нм

15—50 дней

РНК-HEV

Анти-HEV IgM,

анти-HEV IgG

—

0,2% (10—20% у жен-

щин в III триместре

беременности)

—

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

В Москве встречается редко в виде завозных случаев. Болезнь

напоминает вирусный гепатит А. Отличием является преимуществен-

но водный путь распространения. Вирус поражает детей, подростков,

молодых взрослых. Инкубационный период 15—60 дней. Заболевание

обычно протекает в легкой форме. Смертность 0,5—3,0%. Исключе-

ние составляют беременные женщины во II—III триместре. У них

болезнь имеет фульминантное течение, смертность достигает 20%.

Гепатиты В, С и D имеют парентеральный (через кровь и ее про-

дукты, через секреты организма) механизм передачи (табл. 28.2).

Вирусный гепатит В может протекать в форме моноинфекции

или коинфекции, если имеет место одновременное заражение виру-

сом гепатита В и дельта-вирусом.

Таблица 28.2

Сравнительная характеристика вирусных гепатитов,

передающихся парентеральным путем

Возбудитель

Геном

Семейство

Размер вируса

Инкубационный

период

Антигены

Антитела

Хронизация

Смертность

Риск развития

ГЦК

Вирусный

гепатит В

Вирус гепатита

В HBV

ДНК

Hepadnaviridae

42 нм

30—180 дней

HBsAg, HBcAg,

HBeAg, HBV-

ДНК

Анти-HBsAg,

анти-HBcAg,

анти-HBeAg

5—10%

0,2—1,0%

Есть

Вирусный

гепатит С

Вирус гепатита

C HCV

РНК

Togaviridae

род Flaviviridae

35—50 нм

20—90 дней

HCAg,

HCV-ДНК

Анти-HCV

IgM, анти-

HCV IgG

60—75%

0,2—3,3%

Есть

Вирусный

гепатит D

Вирус гепатита

D HDV

РНК

Неклассифициро-

ванные вирусы

40 нм

30—40 дней

HDAg

Анти-HDV IgM,

анти-HDV IgG

2—70%

2—20%

Есть

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

Признак

Острый гепатит В без дельта-вируса вызывается вирусом гепа-

тита В (HВV) из семейства Hepadnaviridae, диаметром 42 нм, содер-

жащим циркулярную двухцепочечную ДНК. В состав полного вири-

она (частицы Дейна) входят ряд вирусных антигенов: HbsAg —

поверхностный (”австралийский”) антиген, HbcAg — сердцевинный

антиген, HbeAg — антиген репликации или инфекционности, HbxAg —

наименее изучен, предположительно, он обусловливает злокачест-

венную трансформацию клеток печени. Только полный вирион

несет инфекционное начало, именно его присутствие в крови и сек-

ретах организма делает их контагиозными.

При попадании HBV в организм развивается первичная виремия

(циркуляция вируса в крови). Вирус накапливается в лимфоидной

ткани, купферовских клетках печени, половых клетках, костном

мозге. Развивается первичный иммунный ответ. В случае адекват-

ной его выраженности наблюдается элиминация вируса, у больного

развивается безжелтушная форма гепатита В (в 70%). При недоста-

точности иммунного ответа развивается вторичная генерализация

процесса. Реализуется тропизм вируса к гепатоцитам. HBV с помо-

щью белковых молекул HbsAg адсорбируется на гепатоцитах и ДНК

вируса проникает в клетку. Нить ДНК, составляющая полное кольцо,

разрушается, фрагмент ДНК встраивается в геном гепатоцита.

Начинается синтез вирусных белков, при этом собственные белки

гепатоцита также используются вирусом. Тип течения болезни свя-

зан с размером встроенной ДНК.

Если встроенный фрагмент ДНК был близок к полному кольцу, то

вирусный белок достаточно генетически чужероден организму, и клетки

иммунной системы быстро разрушают такие вирусы — развивается

молниеносная форма болезни. Это может показаться легким исходом,

но следует иметь в виду, что вирусный белок встраивается в клеточ-

ную мембрану гепатоцита для последующего включения в состав

вирусной оболочки. Клетки иммунной системы организма, реагируя

на чужеродный белок, разрушают и сам гепатоцит. Поэтому при

синтезе достаточно чужеродного организму вирусного белка проис-

ходит массовое разрушение (некроз) гепатоцитов с этим белком на

поверхности клетками иммунной системы (в основном Т-лимфоци-

тами — киллерами).

Если встроенная вирусная ДНК имела достаточно большой

дефект, то синтезированный вирусный белок больше похож на белки

организма и реакция иммунной системы умеренная. Вследствие это-

го может произойти хронизация процесса.

В патогенезе повреждения гепатоцитов может иметь место пере-

крестная сенсибилизация клеток иммунной системы на собствен-

ные антигены гепатоцитов как за счет определенной схожести анти-

генов гепатоцита и вируса, так и за счет реакции клеток иммунной

системы как с вирусным белком, так и с белком гепатоцита, содер-

жащим в себе вирусный белок.

Все антигены HBV и образующиеся к ним антитела являются

маркерами инфекционного процесса. Их различные сочетания

характеризуют стадию течения болезни. Маркерами активно текущей

инфекции являются HbsAg, HbeAg, анти-Hbc IgM, специфическая

вирусная ДНК и ДНК-полимераза. При завершившейся инфекции

в крови определяются анти-Hbs и анти-Hbc IgG. Длительная перси-

стенция HbsAg и HbеAg свидетельствует о возможном развитии хро-

нического процесса.

Существуют мутанты HBV- генетические варианты, отличающи-

еся по нуклеотидным последовательностям ДНК. У больных, инфи-

цированных мутантным штаммом HBV, наблюдаются более высокие

темпы прогрессирования болезни, чаще формируется цирроз печени,

хуже эффект терапии.

Вирусный гепатит дельта вызывается мелким (36 нм) сферичес-

ким вирусом (HDV), состоящим из генома (РНК) и белка, кодирую-

щего синтез специфического дельта-антигена. Уникальность HDV

состоит в том, что он дефектен и его репликация зависит от вируса-

помощника — HBV, по существу, это вирус вируса. Репродукция

HDV и реализация его патогенных свойств осуществляется лишь

в организме, инфицированном HBV. Поэтому больные хроничес-

ким гепатитом В и носители HbsAg имеют повышенный риск

инфицирования HDV. Молекула HDV создается из оболочки HBV

и нити РНК. При этом активность HBV уменьшается, так как он

лишается своих поверхностных компонентов. HDV обладает выра-

женным цитопатическим действием и разрушает гепатоцит.

Вирусный гепатит С вызывает вирус семейства Flaviviridae, диа-

метром 50—60 нм, содержащий одну цепочку РНК. Существуют

6 генотипов и более 100 субтипов этого вируса. Особенностью вируса

гепатита С (HCV) является его генетическая неоднородность, обус-

ловленная быстрой замещаемостью нуклеотидов. Патогенез ин-

фекции, вызванной HCV, изучен недостаточно. Вирус проникает

в организм так же, как и HBV, хотя может проникать через непо-

врежденную кожу. Имея тропизм к гепатоцитам, вирус оказывает на

них прямое цитопатическое действие. Белки HCV могут индуциро-

вать апоптоз гепатоцитов. Повреждение гепатоцитов может быть