Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

позволяет выявить базальные мембраны клубочков и канальцев;

иммуногистохимические методы служат для обнаружения в срезах по-

чек различных типов иммуноглобулинов, антигенов, комплемента,

фибрин-связанных соединений и маркеров на поверхности клеток;

электронная микроскопия позволяет выявить детали гломерулярных

повреждений; другие специальные гистологические окраски дают

возможность определить наличие фибрина, амилоида и липидов.

Гломерулярные болезни. Клубочки могут быть повреждены под

воздействием различных факторов, а также при системных заболева-

ниях. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка

является единственным или преимущественно поврежденным орга-

ном, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган

повреждается в результате какого-либо общего заболевания.

Различные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или

более) из четырех основных тканевых реакций. Многоклеточность

(гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых вос-

палительных поражениях, сопровождающихся увеличением количе-

ства клеток в клубочках, и связана с одной или комбинаций из двух

следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиаль-

ных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток;

лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моно-

цитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов.

Утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом

проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом

в срезах, окрашенных с помощью ШИК(PAS)-реакции. При элек-

тронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утол-

щение собственно базальной мембраны, например, при диабетичес-

ком гломерулосклерозе; осаждение аморфного электронноплотного

вещества, представляющего собой преципитированные белки, на

эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны

или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип

утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов,

например, при мембранозном гломерулонефрите.

Гиалиноз и склероз. Гиалиноз клубочков связан с накоплением ве-

щества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным

и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это ве-

щество расположено вне клеток и состоит из преципитированных

белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной

мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к об-

литерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и раз-

виваются, обычно, в исходе различных гломерулярных повреждений.

113

Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина,

интрагломерулярный тромбоз, осаждение аномальных веществ

(амилоида, так называемых ”плотных депозитов”, липидов).

По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные,

вовлекающие целый клубочек и сегментарные, поражающие лишь

часть клубочка; диффузные, захватывающие все клубочки и фокальные,

повреждающие часть почечных клубочков. Эти термины использу-

ются в гистологической классификации гломерулонефрита.

Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет

свои особенности, существует четыре основных правила, которые,

хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.

1. Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны

(в основном, связанные с ее утолщением) или массивные накопле-

ния мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка

с мочой и развитию нефротического синдрома.

2. Гломерулярные повреждения, возникающие из-за пролифера-

ции эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием

гематурии, или нефритического синдрома.

3. Если повреждения базальной мембраны сопровождаются кле-

точной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефрити-

ческого/нефротического синдрома.

4. Если повреждения клубочков развиваются быстро и носят

диффузный характер, наблюдается картина острой почечной недо-

статочности.

Патогенез гломерулярных повреждений. В основе большинства

случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломе-

рулопатий лежит иммуно-опосредованное воспаление.

Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного

клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некро-

зом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофилов типично

для острого воспаления, в то время как для хронического — более

характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.

Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почеч-

ных клубочках отложений иммунных комплексов. Отложение иммун-

ных комплексов в стенке гломерулярных капилляров было первым

механизмом иммуно-опосредованного поражения, который был

идентифицирован.

Существует две формы повреждений почечных клубочков, свя-

занные с действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением

растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения,

вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерасвори-

114

мыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедрен-

ными в почечный клубочек.

1. Отложение циркулирующих иммунных ком-

плексов долгое время рассматривалось как наиболее важный

фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное све-

чение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосу-

дов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной

микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов

в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубуло-интерстици-

ального нефрита.

2. Осаждение иммунных комплексов in situ —

другой механизм, вызывающий повреждения в почечном клубочке.

При этой форме повреждения антитела реагируют непосредст-

венно с постоянными компонентами клубочка, например, колла-

геном IV типа в гломерулярной базальной мембране, или антиге-

нами, внедренными в клубочки (связывание катионных

гетерогенных белков с гломерулярной базальной мембраной).

Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной

базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии

указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базаль-

ной мембране с ее компонентами. В настоящее время этот меха-

низм рассматривается как ведущий в патогенезе большинства

форм гломерулонефрита.

3. Клеточно-обусловленный иммунитет при гло-

мерулонефрите. Сенсибилизированные нефритогенные

Т-лимфоциты вызывают повреждение почечных клубочков и участ-

вуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита.

4. Медиаторы повреждения почечного клубочка.

Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами

клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, вызывающие как

повреждения, так и реактивные изменениями, характерные для ост-

рого и хронического воспалении.

Среди наиболее важных форм гломерулонефрита различают

острый стрептококковый (постстрептококковый), подострый и хро-

нический гломерулонефрит.

Острый гломерулонефрит. Первая из рассматриваемых группа

гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными

повреждениями почечных клубочков, а клинически — острым неф-

ритом. У больных нефритом, обычно, обнаруживаются гематурия,

цилиндры из эритроцитов в моче, азотемия, олигурия и слабая или

умеренно выраженная гипертензия.

115

Острый постстрептококковый (пролиферативный)

гломерулонефрит — диффузное глобальное заболевание клу-

бочков развивается, обычно, через 1—4 нед после стрептококковой

инфекции глотки или кожи и чаще всего встречается у детей в возра-

сте 6—10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.

Классическая морфологическая картина заболевания представ-

лена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными

клубочками. Гиперклеточность связана с 4 главными причинами:

пролиферацией и набуханием эндотелиальных клеток; отложением

глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломеруляр-

ной базальной мембраны; присутствием нейтрофилов в просвете

капиллярных петель; незначительной пролиферацией мезангиальных

клеток. Пролиферация и лейкоцитарная инфильтрация носят диффуз-

ный характер и вовлекают все дольки всех клубочков. Комбинация из

пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к об-

литерации просвета капилляров. В строме (интерстиции) возникают

отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия

содержат в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлуорес-

центной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны обна-

руживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и фракции комплемента

С3. При электронной микроскопии электронноплотные депозиты на

эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид ”горбов”.

Нестрептококковый острый гломерулонефрит.

Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи

с другими бактериальными инфекциями, например стафилококко-

вым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менингокок-

кемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свин-

кой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными

инфекциями (малярией, токсоплазмозом).

Быстропрогрессирующий (полулунный) гломе-

рулонефрит характеризуется быстрым и прогрессирующим сни-

жением функции почек, нередко с тяжелой олигурией и анурией,

в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к не-

обратимой почечной недостаточности. Все случаи быстропрогрес-

сирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием

эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков.

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит под-

разделяют на три группы: постинфекционный (постстрептококковый);

при системных заболеваниях; идиопатический (так называемый пер-

вичный, или изолированный) быстропрогрессирующий гломерулоне-

фрит. Не существует единого патогенетического механизма, который

116

мог бы объяснить все случаи быстропрогрессирующего гломерулонеф-

рита. При системной красной волчанке и постстрептококковых фор-

мах быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными

комплексами. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный

с синдромом Гудпасчера, — классический пример антительного неф-

рита. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит

встречается примерно в половине наблюдений и может быть связан

с различными патогенетическими механизмами: иммунными ком-

плексами, антителами к гломерулярной базальной мембране.

Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто

с петехиальными кровоизлияниями на поверхности. В зависимости

от причины повреждения в клубочках может развиваться фокальный

некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и проли-

ферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако,

образование характерных клеточных фигур — полулуний. Послед-

ние образуются в результате пролиферации париетальных клеток

и миграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсу-

лой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитери-

руют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек.

Между слоями клеток в полулуниях обнаруживаются полоски фиб-

рина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациен-

тов выявляются субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях

наблюдаются отчетливые разрывы гломерулярной базальной мемб-

раны. Со временем большинство полулуний склерозируется.

Нефротический синдром. Некоторые гломерулярные заболевания

(мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сег-

ментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием

нефротического синдрома (схема 29.1).

Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия

с ежедневными потерями 3,5 г и более белка, гипоальбуминемия

с уровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/дл, генерализованный

отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения про-

ницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы

из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.

Тяжелая протеинурия ведет к падению уровня альбумина в сыво-

ротке крови, связанному со снижением функциональных возможно-

стей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии

и нарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный

отек свидетельствует о снижении коллоидного осмотического дав-

ления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях.

Задержка натрия и воды усиливает отек.

117

Нефротический синдром у детей почти всегда связан с первич-

ным поражением почек, а у взрослых — с системными заболеваниями.

Как правило, нефротический синдром развивается при системной

красной волчанке, сахарном диабете и амилоидозе. Наиболее рас-

пространенными первичными поражениями почечного клубочка,

приводящими к нефротическому синдрому, являются мембраноз-

ная нефропатия и липоидный нефроз (минимальные изменения).

Последний чаще всего встречается у детей, а мембранозная нефро-

патия — у взрослых. Два других первичных заболевания почек —

фокально-сегментарный гломерулосклероз и мембранопролифера-

тивный гломерулонефрит — также приводят к развитию нефротиче-

ского синдрома.

Мембранозная нефропатия является основной причи-

ной нефротического синдрома взрослых и характеризуется наличием

электронноплотных депозитов, содержащих иммуноглобулины

и расположенных вдоль эпителиальной стороны (субэпителиально)

базальной мембраны. Мембранозная нефропатия сопровождает тече-

ние целого ряда распространенных заболеваний: злокачественных

118

Схема 29.1. Патогенез нефротического синдрома

Усиление гломерулярной

проницаемости

Потеря

иммуноглобулинов

Усиление инфекций

на фоне ослабления

иммунитета

Гипоальбуминемия

Потеря

гормонов,

металлов,

витаминов

Недостаток

белков

Альбуминурия

Отек

Усиление

канальцевого

катаболизма белков

Потеря факторов

коагуляции

Тромбоз

Гиперлипидемия

Усиление агрегации

тромбоцитов

Усиление синтеза

липопротеинов

опухолей эпителиального происхождения, особенно карцином легких,

толстой кишки и меланомы; системной красной волчанки; отравле-

ния неорганическими солями (золото, ртуть), лекарствами (перицик-

ламин, каптоприл); инфекций (гепатита В, сифилиса, малярии);

метаболических заболеваний (сахарного диабета, тиреоидита).

Примерно у 85% больных заболевание считается идиопатическим.

Под световым микроскопом в раннюю стадию заболевания клу-

бочки выглядят нормальными либо в них обнаруживается диффуз-

ное утолщение стенки гломерулярных капилляров. В электронном

микроскопе видно, что утолщение капиллярной стенки вызвано

плотными депозитами, расположенными между базальной мембра-

ной и слоем эпителиальных клеток, которые утрачивают отростки —

I—II стадии. Вещество базальной мембраны расположено между

этими депозитами и выглядит под световым микроскопом в виде

шипиков, пронзающих гломерулярную базальную мембрану. Шипики

(скопления вещества гломерулярной базальной мембраны) наиболее

четко выявляются при серебрении срезов. В дальнейшем скопления

вещества гломерулярной базальной мембраны, образуя куполооб-

разные выступы, окутывают иммунные депозиты и погружают их

в сильно утолщенную и неровную мембрану. При иммунофлуорес-

центной микроскопии зернистые депозиты содержат как иммуног-

лобулины, так и комплемент. При идиопатической мембранозной

нефропатии депозиты иммунных комплексов локализуются, в ос-

новном, в гломерулярной базальной мембране, а при вторичной

мембранозной нефропатии — в гломерулярной базальной мембране

и мезангии. По мере прогрессирования заболевания происходит

утолщение базальной мембраны и сужение просвета капилляров,

а также склероз мезангия. Активация протеаз в подоцитах и мезан-

гиальных клетках ведет к полному или частичному растворению

депозитов иммунных комплексов, и утолщенная гломерулярная

базальная мембрана приобретает кружевной вид. В дальнейшем

почечные клубочки полностью гиалинизируются.

Болезнь минимальных изменений (липоидный

нефроз) — относительно доброкачественное заболевание, кото-

рое чаще всего является причиной нефротического синдрома у де-

тей. Оно характеризуется диффузным исчезновением ножек отрост-

ков подоцитов, которые выглядят нормальными под световым

микроскопом.

Развитие липоидного нефроза связывают с иммунной дисфунк-

цией, проявляющейся продукцией цитокиноподобных веществ,

которые поражают висцеральные эпителиальные клетки и вызывают

119

протеинурию. Ультраструктурные изменения отчетливо указывают

на первичность повреждения висцеральных эпителиальных клеток.

Под световым микроскопом клубочки выглядят интактными.

При электронной микроскопии базальная мембрана также не изме-

нена. Основные повреждения развиваются в висцеральных эпите-

лиальных клетках, ножки отростков которых сливаются. Ободок ци-

топлазмы при этом выглядит вакуолизированным и набухшим,

в нем появляется множество мелких ворсин (виллезная гиперплазия).

Эти изменения, часто неправильно называемые слиянием ножек

отростков подоцитов, на самом деле представляют собой упрощение

архитектуры эпителиальных клеток с распластыванием и набуханием

ножек отростков. Диагноз минимальных изменений может быть

поставлен лишь в том случае, когда слияние ножек отростков проис-

ходит в гистологически нормальных клубочках. Изменения висце-

ральных эпителиальных клеток полностью обратимы и исчезают после

кортикостероидной терапии и ремиссии. Клетки проксимальных

канальцев часто загружены липидами, отражающими реабсорбцию

канальцами липопротеинов, проходящих сквозь поврежденные

клубочки (отсюда название ”липоидный нефроз”). При иммунофлу-

оресцентной микроскопии не удается выявить депозиты ни имму-

ноглобулинов, ни комплемента.

Фокальный сегментарный (гломерулярный)

гиалиноз (гломерулосклероз) характеризуется склерозом

некоторых, но не всех, клубочков, а в пораженных клубочках —

вовлечением лишь части капиллярных петель. Эта болезнь клиниче-

ски часто сопровождается нефротическим синдромом или тяжелой

протеинурией. Ее можно разделить на четыре формы: идиопатичес-

кий фокальный сегментарный гломерулосклероз; фокальный сег-

ментарный гломерулосклероз, наслаивающийся на другое первич-

ное гломерулярное заболевание, например IgA-нефропатию,

мембранозную нефропатию, синдром Альпорта; фокальный сегмен-

тарный гломерулосклероз, связанный с уменьшением массы почеч-

ной ткани, который встречается на поздних стадиях других заболева-

ний почек, таких как рефлюкс-нефропатия, анальгетическая

нефропатия и односторонняя агенезия почек; вторичный фокаль-

ный сегментарный гломерулосклероз, связанный с другими извест-

ными заболеваниями или этиологическими факторами (ВИЧ-

инфекцией, употреблением героина).

Идиопатический фокальный сегментарный гломерулосклероз

является самостоятельным заболеванием или фазой эволюции ли-

поидного нефроза. Полагают, что характерные фокальные повреж-

120

дения подоцитов (их отслойка от гломерулярной базальной мембра-

ны) представляют собой заключительную стадию диффузных изме-

нений эпителиальных клеток, типичных для липоидного нефроза.

В связи с этим в основе фокального сегментарного гломерулоскле-

роза лежат повреждения подоцитов. Гиалиноз и склероз развиваются

вследствие отложения белков плазмы в зонах спадения капилляр-

ных петель с оголением гломерулярной базальной мембраны, что

резко усиливает проницаемость гломерулярной базальной мембраны

в этих участках, а также реакцию мезангиальных клеток на осажде-

ние белков и фибрина.

В процесс вовлекаются отдельные клубочки (фокальные измене-

ния), в них склерозируются отдельные сегменты сосудистого пучка

(сегментарные изменения), остальные клубочки на первых этапах

интактны. Изменения внутри клубочка могут располагаться в раз-

личных его частях, однако чаще всего — в области, близко располо-

женной ко входу и выходу артериол — рукоятки клубочка, а также

в месте выхода из Боуменовой капсулы сегмента S1 проксимального

канальца. Первоначально поражаются юкстагломерулярные клу-

бочки, затем повреждение становится более генерализованным.

В склерозированных сегментах наблюдается коллапс базальных

мембран, увеличение мезангиального матрикса и накопление гиали-

новых масс (гиалиноз), часто с липидными каплями. При световой

микроскопии клубочки выглядят нормальными на ранней стадии,

но в них можно наблюдать незначительное увеличение зоны мезан-

гия и потерю тургора в ряде капиллярных петель — первых призна-

ков их спадения.

При электронно-микроскопическом исследовании в несклеро-

зированных участках отмечается диффузное исчезновение ножек

отростков, характерное для болезни с минимальными изменениями.

Однако, кроме этого, происходит выраженная фокальная отслойка

эпителиальных клеток с обнажением подлежащей гломерулярной

базальной мембраны. Появляются нежные синехии (адгезия) между

периферическими капиллярными петлями клубочка и Боуменовой

капсулой, возникающие в результате охвата (покрытия) части капил-

лярных петель, лишенных подоцитов, рядом расположенными

париетальными клетками Боуменовой капсулы.

При иммунофлуоресцентной микроскопии в гиалиновых массах

склерозированных участков выявляются IgM и С3. Помимо фокаль-

ного склероза, часто встречается выраженное утолщение афферент-

ных артериол за счет отложения гиалина, а также обнаруживаются

полностью склерозированные клубочки (глобальный склероз).

121

По мере прогрессирования заболевания вовлекается все большее

количество клубочков, а склероз затрагивает каждый клубочек, про-

исходит увеличение мезангиального матрикса. Со временем все это

приводит к тотальному склерозу клубочков, выраженной атрофии

канальцев и интерстициальному фиброзу.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит

включает группу заболеваний, характеризующихся утолщением

гломерулярной базальной мембраны и пролиферацией мезангиаль-

ных клеток. Так как пролиферация наблюдается чаще всего только

в мезангии, нередко используется синоним ”мезангиокапиллярный

гломерулонефрит”. Мембранопролиферативный гломерулонефрит

встречается в 5—10% наблюдений идиопатического нефротического

синдрома у детей и взрослых, вызванного повреждениями гломеру-

лярной базальной мембраны.

Различают два типа мембранопролиферативного гломерулоне-

фрита, выделенных на основе отчетливых ультраструктурных, им-

мунофлуоресцентных и патогенетических признаков: I тип мембра-

нопролиферативного гломерулонефрита с субэндотелиальными

депозитами и II тип — с плотными депозитами внутри гломеруляр-

ной базальной мембраны — болезнь плотных депозитов. Кроме того,

разновидность мембранопролиферативного гломерулонефрита

с большинством черт I типа, но с добавлением многочисленных суб-

эпителиальных депозитов была названа мембранопролиферативным

гломерулонефритом III типа.

При световой микроскопии оба типа гломерулонефрита похожи.

Почечные клубочки крупные и многоклеточные. Гиперклеточность

связана с пролиферацией мезангиальных клеток, хотя во многих

случаях обнаруживаются инфильтрация почечных клубочков лей-

коцитами, а также полулуния париетального эпителия. Клубочки

имеют дольчатый (лобулярный) вид из-за пролиферации мезанги-

альных клеток и увеличения мезангиального матрикса. Гломеруляр-

ная базальная мембрана диффузно утолщена, наиболее заметно —

на периферии капиллярных петель. При окрашивании серебром

и ШИК-реакции стенка гломерулярных капилляров часто имеет

двуконтурность. Эту двуконтурность часто называют ”трамвайными

путями”, расщеплением, удвоением гломерулярной базальной мем-

браны. Этот эффект связан с проникновением отростков мезанги-

альных клеток на периферию капиллярных петель (интерпозиция

мезангия) под эндотелием и синтезом ими компонентов внеклеточ-

ного матрикса. В результате между мезангиальными клетками и эн-

дотелием формируется как бы дополнительная мембрана.

122