Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

связано со специфическим или неспецифическим иммунным отве-

том организма. Вследствие генетической гетерогенности HCV он

имеет множество антигенных вариантов (”квазивидов”), что затруд-

няет реализацию адекватного иммунного ответа. Вирус как бы

ускользает от иммунной системы, способен длительно персистиро-

вать в организме человека и вызывать хронический гепатит. Антиген

HCV — HCAg — в сыворотке крови не обнаруживается.

Вирусный гепатит G вызывает вирус гепатита G (HGV), который

относится к семейству Flaviviridae, содержит в геноме РНК и характе-

ризуется значительно меньшей изменчивостью, чем HCV. Вирус имеет

парентеральный путь передачи, часто встречается в сочетании с гепа-

титами В, С и Д (24 — 37%), не отягощая при этом течение болезни.

Все вирусные гепатиты — антропонозы. Источником паренте-

ральных вирусных гепатитов являются носители (HbsAg, HCAg),

больные хроническим гепатитом В или С, значительно реже — боль-

ные острым вирусным гепатитом. Инфекционные агенты обнаружи-

ваются практически во всех жидкостях и секретах организма (кровь,

моча, слюна, желчь, слезы, фекалии, грудное молоко, вагинальный

секрет, сперма, спинномозговая жидкость, кровь пуповины). Однако

реальную эпидемиологическую опасность при гепатите В представ-

ляют кровь, сперма и слюна, так как в других жидкостях концентра-

ция вируса невелика. При гепатите С концентрация вируса в крови,

сперме и других биологических субстратах существенно ниже, чем

при гепатите В.

Распространение HBV возможно естественными путями: при поло-

вых контактах, вертикально от HbsAg(+) матери к плоду или ново-

рожденному. Искусственные пути передачи создаются при лечебно-

диагностических мероприятиях, сопровождающихся нарушением

целостности кожных покровов и слизистых оболочек (инъекции,

стоматологические процедуры, гинекологические и гастроэнтероло-

гические обследования при недостаточной обработке инструментов);

переливаниях крови и ее компонентов, если они содержат вирусы

гепатитов; при иглоукалывании, татуировке, выполнении ритуаль-

ных обрядов, проколе мочки уха, пирсинге, маникюре, косметичес-

ких процедурах, выполненных общими инструментами.

В недавнем прошлом наиболее распространенным способом ин-

фицирования являлся посттрансфузионный (при переливании крови).

В основной группе риска находились больные гемофилией и други-

ми заболеваниями крови. Среди них доля инфицированных HBV

и HCV была очень высока (до 90%). Благодаря установленным нор-

мативам обследования доноров переливание крови, внутривенное

введение продуктов крови стали более безопасными. Особую группу

риска составляют медицинские работники, как средний медперсо-

нал, так и врачи. Среди врачебных специальностей на первом месте

хирурги, стоматологи, гинекологи и патологоанатомы. Эпидемия

парентеральных гепатитов (В и С) в России в последние годы обус-

ловлена катастрофическим увеличением числа лиц, использующих

внутривенное введение наркотических средств. Это так называемый

инъекционный путь заражения. Передача вируса происходит при

использовании общего шприца или иглы. Бывают случаи, когда за-

раженным оказывается сам наркотик. Доля инфицированных гепа-

титом С среди наркоманов особенно высока, но значительно колеб-

лется в разных странах. В России в некоторых регионах составляет

50%. Гепатит В редко наблюдается у лиц моложе 14 лет. Пик заболе-

ваемости приходится на возраст 15—20 лет.

Морфологическая характеристика острого

вирусного гепатита. Макроскопически печень становится

большой и красной. Гистологически в ткани печени определяются

некрозы гепатоцитов, которые могут быть пятнистыми, перипор-

тальными, центрилобулярными, мостовидными, субмассивными

и массивными. Гепатоциты находятся в состоянии гидропической

и баллонной дистрофии. Часть гепатоцитов в состоянии апоптоза

с образованием телец Каунсильмена. В портальных трактах и в ацину-

сах выявляется обильная инфильтрация, представленная преимуще-

ственно лимфоцитами и макрофагами, с примесью небольшого

количества лейкоцитов. Отмечаются гиперплазия и очаговая проли-

ферация купферовских клеток. В третьей зоне ацинуса встречаются

регенерирующие гепатоциты. Возможен холестаз.

В части случаев в печени при вирусных гепатитах развиваются

субмассивные и массивные некрозы гепатоцитов. Эта форма бо-

лезни называется фульминантной, или быстропрогрессирующей.

Клинически она характеризуется развитием острой печеночно-

клеточной недостаточности и часто приводит к смерти больного.

Если пациент выживает, то в дальнейшем у него формируется пост-

некротический цирроз печени.

Присутствие вируса в клетке может быть обнаружено с помощью

следующих маркеров: а) иммуногистохимических (при реакции со

специфическими антителами); б) гистохимических (орсеин по

Шиката) — выявляется HbsAg в цитоплазме инфицированных гепа-

тоцитов; в) морфологических (гематоксилин и эозин) — матовостек-

ловидная цитоплазма гепатоцитов при накоплении избытка HbsAg

в гладкой эндоплазматической сети, песочные ядра гепатоцитов —

при наличии HbcAg в ядрах определяются вакуоли с мелкими эози-

нофильными включениями.

Все вирусные гепатиты имеют четыре фазы болезни: 1) инкуба-

ционный период, варьирует от 2 до 26 нед; 2) преджелтушный (про-

дромальный) период, характеризуется неспецифическими симпто-

мами; 3) желтушный период, развернутых клинических проявлений;

4) период реконвалесценции.

Существует несколько клинико-морфологических форм острого ви-

русного гепатита: 1) циклическая желтушная, классическое проявле-

ние гепатита А; 2) безжелтушная, 80% гепатита С и 70% гепатита В;

3) субклиническая (инаппарантная); 4) молниеносная, или фульми-

нантная, с массивным прогрессирующим некрозом гепатоцитов;

5) холестатическая, с вовлечением в процесс мелких желчных протоков.

При одновременном инфицировании HBV и HDV развивается

коинфекция, заболевание протекает тяжелее, чем моноинфекция,

преимущественно в среднетяжелой форме (табл. 28.3). Существен-

ной особенностью является двухфазное течение болезни с клинико-

ферментным обострением. Выражен цитолитический синдром.

Период реконвалесценции более длительный. Выздоравливают 90%

больных, у 10% развивается хронический гепатит.

Острая дельта-вирусная инфекция у вирусоносителя или боль-

ного гепатитом В называется суперинфекцией. Лица, имеющие

антитела к HbsAg в результате перенесенного заболевания или вак-

цинации, не заболевают дельта-гепатитом. При суперинфекции раз-

вивается наиболее тяжелый и прогностически неблагоприятный

гепатит. Характерен отечно-асцитический синдром, гепатосплено-

мегалия, нарушение белково-синтетической функции печени,

Таблица 28.3

Сравнительная характеристика вариантов сочетания

вирусных гепатитов В и D

Коинфекция

(одновременное инфицирование)

Суперинфекция

(последовательное инфицирование)

3—4%

Злокачест-

венное

течение

Смерть

Редко

Хроничес-

кий HBV/

HDV гепа-

тит

Цирроз

печени

90%

Выздо-

ровление

с имму-

нитетом

—

7—20%

Злокачест-

венное

течение

Смерть

70—80%

Хроничес-

кий HBV/

HDV гепа-

тит

Цирроз

печени

10—15%

Острый

гепатит

тяжелого

течения

Выздо-

ровление

многоволновой характер течения болезни с повторными обострени-

ями, ранние признаки хронизации, которая наблюдается в 70—80%

случаев, в 20% — болезнь имеет фульминантное течение.

Варианты течения HBV-инфекции и исходы острого вирусного

гепатита В (табл. 28.4). Гепатит В течет хронически у 5—10% больных,

преимущественно мужчин. Гепатит С наиболее склонен к хронизации,

которая отмечается примерно у 50—70% больных, преимущественно

женщин (табл. 28.5). При обоих заболеваниях существует риск развития

цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В США ежегодно

Таблица 28.4

Варианты течения HBV-инфекции и исходы

острого вирусного гепатита В

Вариант течения

Носительство (муж:жен=6:1)

Безжелтушная форма

Острый вирусный гепатит

Фульминантная форма

Частота

5—10%

60%

20—25%

<1%

Исходы

Повышен риск ГЦК

1) выздоровление

2) хронизация

3) носительство

1) выздоровление

2) хронизация (4%)

1) цирроз печени

2) смерть

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

Таблица 28.5

Варианты течения HCV-инфекции и исходы

острого вирусного гепатита С

Вариант течения

Носительство

(преобладают женщины)

Латентное течение

Вялотекущий острый гепатит

Острый гепатит тяжелого

течения

Острый гепатит тяжелого

течения с внепеченочными

проявлениями

Частота

5,6%

14,8%

55,6%

15,7%

9,3%

Исходы

Повышен риск ГЦК

1) цирроз печени

2) ГЦК

1) цирроз печени

2) ГЦК

регистрируют около 1200 случаев индуцированной гепатитом В гепа-

тоцеллюлярной карциномы. Факторами высокого риска хронизации

острого вирусного гепатита считаются: легкое течение заболевания,

высокая репликативная способность вируса (HBV-ДНК в высоком

титре, HbeAg), низкий иммунный ответ (СD4

/CD8

<3).

Хронические гепатиты. Новая классификация хронического

гепатита рекомендована Международным конгрессом гастроэнтеро-

логов в Лос-Анджелесе (1994 г.) и учитывает три категории оценки:

этиологию, степень активности процесса и стадию заболевания

(табл. 28.6). Руководствуясь этиологическим фактором, выделяют

вирусный, аутоиммунный, лекарственный и криптогенный (неуста-

новленной этиологии) хронический гепатит. По мнению российских

патологоанатомов, перечень этиологических факторов должен быть

расширен. К хроническому гепатиту следует отнести также алко-

гольный гепатит (эта точка зрения разделяется не всеми патологоа-

натомами), наследственный (при недостаточности альфа1-анти-

трипсина и болезни Вильсона) и гепатит смешанной этиологии.

Этиологический критерий оценки и систематизации хронического

гепатита дополняется двумя клинико-морфологическими — степе-

нью активности процесса и стадией заболевания, определенными

методом полуколичественного анализа. Все хронические гепатиты

считаются активными. Степень активности процесса оценивается

с помощью индекса гистологической активности (ИГА) (индекса

Knodell). В биоптате печени морфологом оцениваются перипорталь-

ные и мостовидные некрозы (0—10 баллов), внутридольковые

фокальные некрозы и дистрофия гепатоцитов (0—4 балла), воспа-

лительный инфильтрат в портальных трактах (0—4 балла), фиброз

(0—4 балла). ИГА от 1 до 3 баллов соответствует хроническому гепа-

титу с минимальной активностью. При нарастании активности (ИГА

4—8 баллов) говорят о мягком течении хронического гепатита. ИГА

9—12 баллов соответствует хроническому гепатиту умеренной актив-

ности, а 13—18 баллов — тяжелому хроническому гепатиту.

При определении степени активности процесса следует учитывать

проявления гепатита за пределами печени, особенно при вирусном

и аутоиммунном гепатите. Внепеченочные (системные) проявления

хронического гепатита, отражающие активность болезни, обуслов-

лены как иммунокомплексными реакциями, так и сочетанием их

с реакциями гиперчувствительности замедленного типа. У больных

описаны узелковый периартериит, гломерулонефрит, артралгии,

экзантема типа крапивницы, макулопапулезная сыпь. Порой такая

разнообразная клиническая картина маскирует патологию печени.

Стадия хронического гепатита определяется полуколичествен-

ной оценкой выраженности фиброза печени. Цирроз печени рассма-

тривается как необратимая стадия хронического гепатита. Следует

также оценивать критерий активности цирроза (см. ниже).

Гистологически хронический гепатит В характеризуется

сочетанием следующих признаков: гидропическая и баллонная дис-

трофия гепатоцитов, апоптозные тельца (тельца Каунсильмена),

некрозы гепатоцитов, лимфо-макрофагальная инфильтрация как

в паренхиме, так и в портальных трактах, гиперплазия и пролифера-

ция купферовских клеток, а также выраженные в разной степени

склероз (фиброз) портальных трактов. Характерны также прямые

маркеры HBV-инфекции (матовостекловидные гепатоциты и песоч-

ные ядра гепатоцитов).

Гистологически хронический гепатит С характеризуется

сочетанием следующих признаков: жировая дистрофия гепатоци-

тов, наряду с гидропической и баллонной, апоптозные тельца, вы-

раженная гетерогенность (полиморфизм — разные размеры и фор-

ма) гепатоцитов; при этом некрозы гепатоцитов выражены слабо,

преобладают перипортальные, лимфоидные агрегаты и фолликулы

в портальных трактах и внутри долек, гиперплазия и пролиферация

Таблица 28.6

Классификация хронического гепатита (1994)

Категория оценки

I. Этиология

II. Степень активности про-

цесса — Индекс гистоло-

гической активности

(ИГА) (по R.G.Knodell et

al., 1981)

III.Стадия хронического ге-

патита — степень фиброза

(по V.J.Desmet, 1994)

Формы хронического гепатита

• вирусный

• аутоиммунный

• лекарственный

• криптогенный

• алкогольный

• наследственный

• смешанный

1—3 балла — минимальная активность

4—8 баллов — мягкое течение

9—12 баллов — умеренная активность

13—18 баллов — тяжелое течение

0 — фиброз отсутствует

1 — слабый фиброз

2 — умеренный фиброз

3 — тяжелый фиброз

4 — цирроз печени

купферовских клеток, расположение лимфоцитов в виде цепочек

в синусоидах, поражение желчных протоков с их деструкцией и про-

лиферацией дуктул.

Аутоиммунный гепатит имеет хроническое течение.

Этиология не установлена. Развивается преимущественно (70%)

у молодых женщин. Наряду с поражением печени в сыворотке крови

определяется широкий спектр аутоантител {антинуклеарные, к мик-

росомальному антигену печени и почек, специфическому печеноч-

ному протеину (LSP), гладкой мускулатуре}, повышение IgG. Серо-

логические маркеры вирусных гепатитов отрицательные. Более чем

у половины больных выявляется HLA-B8 в сыворотке крови. Прибли-

зительно в 10% случаев заболевание начинается как острый гепатит,

у остальных пациентов начало заболевания стертое, течение посте-

пенное. У 10—20% больных к моменту первичной диагностики име-

ются признаки декомпенсированного цирроза печени.

Морфологическая картина аутоиммунного гепатита соответствует

тяжелому хроническому гепатиту. Характерно наличие лимфо-

макрофагальных инфильтратов с примесью большого количества

плазматических клеток, а также появление в портальных трактах

лимфоидных фолликулов, рядом с которыми могут формироваться

макрофагальные гранулемы. Инфильтрат из портальных трактов

может выходить в первую зону ацинуса, разрушая пограничную пла-

стинку, образуя перипортальные или ступенчатые некрозы. Актив-

ное течение АИГ приводит к развитию мелкоузлового цирроза печени.

Алкогольное поражение печени. Граница между безопасным

(полезным) и рискованным потреблением алкоголя, согласно дан-

ным разных экспертных групп, составляет ориентировочно 30г/день

чистого алкоголя для мужчин и 16 г/день для женщин. Систематиче-

ское превышение данной границы с высокой долей вероятности

влечет за собой появление соматических заболеваний, прямо или

косвенно обусловленных алкоголем. В печени при этом возможно

развитие алкогольного стеатоза, алкогольного гепатита и цирроза.

Алкогольный стеатоз печени (жировая дистрофия, ожирение

печени). Под действием этанола в гепатоците происходит накопле-

ние жирных кислот (подавляется их окисление в цикле лимонной

кислоты, увеличивается концентрация альфа-глицерофосфата)

и эфиров холестерина (возрастает синтез и снижается катаболизм

холестерина). Это вызывает ожирение гепатоцитов, которое является

полностью обратимым в условиях абстиненции (прекращения при-

ема алкоголя). Прием даже небольшого количества алкоголя приво-

дит к развитию микровезикулярного стеатоза. При употреблении

значительных количеств алкоголя развивается макровезикулярный

стеатоз. Изначально эти изменения локализуются в третьей зоне,

но со временем могут захватывать весь ацинус.

Макроскопически печень увеличена (может достигать 4—6 кг),

мягкая, желтого цвета, с сальным блеском на разрезе. Передний

край закруглен. Образно такую печень называют ”гусиной”.

Гистологически при окраске гематоксилином и эозином во всех

зонах ацинуса в цитоплазме гепатоцитов выявляются крупные, круг-

лые, как бы штампованные, оптически пустые вакуоли на месте ли-

пидных капель. Это связано с растворением и удалением липидов из

вакуолей при окрашивании ткани. Ядра гепатоцитов смещены на

периферию цитоплазмы, распластаны. Клетки несколько напоми-

нают перстень, поэтому иногда их называют перстневидными

(не путать с опухолью). Для того чтобы подтвердить факт наличия

жировой дистрофии, необходимо замороженные срезы окрасить

суданом III. В этом случае липиды окрашиваются в оранжевый цвет.

Алкогольный гепатит. Развивается после 3—5-летнего система-

тического употребления алкоголя, но только у 35% больных алкого-

лизмом. Одним из механизмов поражения печени является прямое

цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита

этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молеку-

лой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубули-

ном и актином (основными белками цитоскелета гепатоцита),

трансферрином, коллагеном I и II типа, цитохромом P450-2E1,

формируя стабильные соединения, способные длительно сохра-

няться в ткани печени, несмотря на завершение метаболизма этанола.

Связывание ацетальдегида с основными белками цитоскелета может

приводить к необратимому повреждению клеток, нарушая секрецию

белка и способствуя формированию баллонной дистрофии гепато-

цитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками внекле-

точного матрикса в пространстве Диссе способствуют фиброгенезу

(активация клеток Ито) и приводят к развитию склероза. Обсужда-

ется роль кислородных радикалов, образующихся в процессе метабо-

лизма этанола, которые в сочетании с истощением пула глутатиона

приводят к перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов.

Образование гидроксиэтиловых радикалов, способных связываться

с P450-2E1, формируя основной антиген аутоиммунитета при алко-

голизме, способный индуцировать иммунный ответ, также является

одним из факторов поражения печени и других органов. Стабильные

соединения ацетальдегида с белками также распознаются иммунной

системой как неоантигены. Предполагается, что внепеченочная

100

циркуляция соединений ацетальдегида с белками может быть ответ-

ственна за алкоголь-индуцированное повреждение других органов

и тканей при алкоголизме. В последние годы в патогенезе алкоголь-

ного гепатита обсуждается роль апоптоза. Основными механизмами

апоптоза являются формирование стабильных соединений ацеталь-

дегида с гистонами и ДНК, замедляющих клеточный цикл и окисли-

тельное стресс-воздействие свободных радикалов на ДНК гепатоцита

с последующей ее фрагментацией.

Гистологически алкогольный гепатит характеризует сочетание

следующих признаков: жировой и баллонной дистрофии гепато-

цитов, появления внутриклеточных эозинофильных включений,

что соответствует накоплению цитокератиновых промежуточных

филаментов, известных как алкогольный гиалин или тельца Маллори

(эти включения характерны, но не специфичны для алкогольного

гепатита, они описаны также при первичном билиарном циррозе,

болезни Вильсона, хроническом холестазе и печеночноклеточных

опухолях), преимущественно с лейкоцитарной клеточной инфильт-

рацией (нейтрофилы накапливаются, главным образом, вокруг

погибающих гепатоцитов, особенно с алкогольным гиалином),

развития соединительной ткани вокруг центральных вен (перивену-

лярный фиброз), отдельных гепатоцитов (перицеллюлярный фиброз)

и в портальных трактах; иногда выявляются признаки холестаза.

Макроскопически печень имеет пестрый вид, красная с окрашен-

ными желчью участками, размер ее нормальный или несколько уве-

личен, на разрезе часто видны мелкие узелки и фиброз, указываю-

щие на начало формирования цирроза.

При частых эпизодах острой алкогольной интоксикации алко-

гольный гепатит прогрессирует в мелкоузловой цирроз печени, что

наблюдается у 30% больных алкогольным гепатитом. Неблагоприят-

ными прогностическими факторами считаются продолжающееся

злоупотребление алкоголем, инфицирование вирусами гепатита В

и/или С, наличие в генотипе аллеля 2*2 гена алкогольдегидрогеназы 2,

кодирующего синтез суперактивного изофермента алкогольдегидро-

геназы. Наличие такой ”патогенной триады” увеличивает риск раз-

вития цирроза печени почти в 100 раз.

Алкогольный цирроз печени (лаэннековский, мелкоузловой, моно-

лобулярный) развивается у 8—20% интенсивно пьющих людей.

Характеризуется прогрессирующим фиброзом печени, при котором

тонкие прослойки соединительной ткани (септы) вторгаются в аци-

нус как со стороны центральных вен, так и со стороны портальных

трактов, дробя паренхиму на мелкие, одинаковых размеров (моно-

101

морфные) фрагменты. Эти фрагменты со всех сторон окружены со-

единительной тканью, в них нарушена радиальная ориентация балок,

отсутствует центральная вена, отмечается узловая регенерация гепато-

цитов. Их называют ложными дольками, или узлами-регенератами.

В клинике у больных алкогольным циррозом печени ведущим

является синдром портальной гипертензии (см. ниже). Причиной

смерти может явиться кровотечение из варикозно-расширенных вен

пищевода или желудка, тромбоз воротной вены, печеночная кома.

Цирроз печени находится в первой десятке причин смерти в мире.

К развитию цирроза печени могут приводить не только заболевания

печени, но и ряд системных болезней. Цирроз печени характеризуется

следующими признаками: диффузный фиброз (в виде тонких про-

слоек или широких септ) и деформация органа, нарушение долько-

вого строения паренхимы печени, образование узлов-регенератов

(ложных долек) вследствие регенерации гепатоцитов, дистрофия

и некроз гепатоцитов, воспалительная инфильтрация в паренхиме

и септах. Ведущим звеном в патогенезе цирроз печени является некроз

гепатоцитов и воспалительная реакция, что приводит к прогрессиру-

ющему фиброзу стромы с перестройкой структуры органа, наруше-

нием кровообращения (синусоидальный блок и реорганизация сосу-

дов с образованием шунтов между притекающей и оттекающей

кровью в обход печени) и выраженной регенерацией гепатоцитов.

Этиология определяет морфогенез поражения печени. В зависи-

мости от этиологии различают наследственные и приобретенные

циррозы (слайд). Среди приобретенных циррозов печени выделяют

токсический, чаще алкогольный цирроз печени (30—35%), инфек-

ционный, чаще вирусный цирроз печени (15—20%), билиарный,

обменно-алиментарный, дисциркуляторный, криптогенный и сме-

шанного происхождения. К наследственным циррозам печени относят

цирроз печени при гемохроматозе, болезни Вильсона, недостаточ-

ности альфа1-антитрипсина и др.

По макроскопической картине выделяют крупноузловой, мелко-

узловой и смешанный цирроз печени. Критерием являются размеры

узлов-регенератов (при мелкоузловом — не превышают 3 мм, при

крупноузловом — могут достигать нескольких сантиметров) и тол-

щина септ. Этот подход к классификации не представляет ценности

для клиницистов, так как не отражает этиологию процесса.

Гистологически различают монолобулярный, мультилобулярный

и мономультилобулярный цирроз печени. Критерием являются осо-

бенности строения узлов-регенератов. При монолобулярном цир-

розе печени узлы-регенераты строятся на основе одной раздроблен-

102