Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

которая может быть фибромой, миомой, липомой и т.п., но обще-

принято считать полипами только железистые (аденоматозные)

полипы, т.е. аденомы, которые растут в форме полипов.

В толстой кишке выделяют 3 вида аденом: тубулярную (железис-

тые структуры имеют форму вытянутых трубок), ворсинчатую, или

виллезную (железисто-фиброзные структуры формируют ворсины,

выстланные кишечным эпителием), и тубуловорсинчатую, или тубу-

ловиллезную (сочетание предыдущих двух типов). Преобладают тубу-

лярные аденомы, тубуловиллезные составляют 5—10%, виллезные —

не более 1%. Опухоли доброкачественные, однако в них всегда имеют-

ся признаки дисплазии эпителия. Венская международная классифи-

кация дисплазии органов желудочно-кишечного тракта (2000 г.) поня-

тие ”дисплазия” приравнивает к понятию ”аденома” (как синоним).

Аденомы, как правило, возникают спонтанно, реже у молодых,

а в основном у лиц старше 50 лет. Известна семейная предрасполо-

женность к спорадически возникающим железистым полипам: у бли-

жайших родственников риск появления полипов превышает таковой

в 4 раза, а у всех его единокровных родственников риск малигнизации

тоже в 4 раза превышает таковой у здоровых лиц. Интервал времени,

необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет

7—12 лет. Таким образом, речь идет о медленно прогрессирующих

новообразованиях, которые к моменту их выявления иногда сущест-

вуют несколько лет. Именно на этом основании больных со споради-

чески аденомами относят в группу ”среднего риска” развития коло-

ректального рака. Риск малигнизации аденоматозных полипов

зависит от 3-х факторов: размеров полипов, морфологического варианта

аденомы и степени тяжести дисплазии эпителия. Аденомы менее 1 см

в диаметре озлокачествляются в 1% случаев, 1—2 см — в 8—9%, веро-

ятность развития аденокарциномы в полипе более 2 см составляет

40—50%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых

аденом — в них часто выявляется дисплазия высокой степени.

Помимо описанных выше аденом существует еще ряд наследст-

венных синдромов, при которых наблюдается высокая предрасполо-

женность к развитию множественных неоплазий в толстой кишке

(табл. 27.2). Суть этих синдромов состоит в том, что пациенты, стра-

дающие этими заболеваниями, фактически находятся в состоянии

колоректального предрака (ряд авторов предлагает назвать эти состо-

яния термином ”наследственный рак”). В эту группу прежде всего

входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявле-

ние — обилие — от 500 до 2500 аденоматозных полипов в толстой

кишке, имеющих в основном строение тубулярных аденом.

Выделяют несколько клинических вариантов семейного поли-

поза: 1) синдром Гарднера (E.J.Gardner), сочетающий полипоз тол-

стой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фиб-

ромами и эпидермоидными кистами кожи, а иногда с карциномами

двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы; 2) синдром Тюрко

(J.Turcot) — сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки

с опухолями головного мозга (глиомами). Эти синдромы передаются

по аутосомно-доминантному типу, проявляются на 2—3-м десятиле-

тии жизни (в среднем — 39 лет), характеризуются 100%-й малигни-

зацией, которая развивается через 10—15 лет от начала заболевания.

Кроме перечисленных выше выделяют аутосомно-доминантные

синдромы гамартомного полипоза с образованием не единичных

(таким полипам несвойственна малигнизация), а многочисленных

полипов Пейтца—Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных,

т.е. юношеских полипов (синдром ювенильного полипоза).

Существует группа наследственных синдромов, на фоне которых

развивается неполипозный колоректальный рак, его так и называют —

Таблица 27.2

Наследственные синдромы, характеризующиеся

предрасположенностью к колоректальным неоплазиям

Наследственные

синдромы с поли-

позом

Наследственные

синдромы без по-

липоза

Семейный аденоматоз-

ный полипоз, клиничес-

кие варианты:

• синдром Gardner

• синдромTurcot

• ослабленный аденома-

тозный полипоз

Синдром гемартомного

полипоза:

• синдром Peutz-Jeghers

• ювенильный полипоз

Синдром наследственного

неполипозного колорек-

тального рака:

• синдром Lynch I

• синдром Lynch II —

”семейного рака”

Средний

возраст

заболевания

39 лет

40–45 лет

Риск

колоректаль-

ного рака

100%

13%

90%

Основные

классы

Синдромы

синдром наследственного неполипозного колоректального рака (вари-

анты — синдромы Lynch I и Lynch II, т.н. ”семейный рак”).

К предраковым состояниям относятся также идиопатические

воспалительные заболевания кишечника — болезнь

Крона и неспецифический язвенный колит, причем колоректаль-

ный рак на фоне неспецифического язвенного колита развивается

в 9,5—16,5% , а на фоне болезни Крона — в 0,4—0,8%. Вклад раз-

личных фоновых состояний и наследственных факторов в общее

число случаев развития рака толстой кишки в популяции различен.

Так, случаи развития колоректального рака на фоне семейного аде-

номатозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипоз-

ного рака — 5%, идиопатических воспалительных заболеваний

кишечника — 1%, отягощенного семейного анамнеза (по развитию

аденом и колоректального рака) — 15—20%. Основную массу боль-

ных составляют лица со средним уровнем риска, не имеющие фак-

торов риска развития колоректального рака.

Следует отметить, что рак толстой кишки служит наиболее

удобной моделью для изучения закономерностей канцерогенеза.

Это обусловлено тем, что, во-первых, аденокарциномы толстой

кишки в подавляющем большинстве развиваются из аденом; исклю-

чение составляют случаи колоректального рака при идиопатических

воспалительных заболеваниях кишечника. Во-вторых, высокая час-

тота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным

раком позволяют проводить исследования на большом количестве

больных. В третьих, важную роль играет доступность опухолевого

материала (колоноскопия с прицельной биопсией).

Целенаправленное патоморфологическое исследование аденом

толстой кишки позволило установить последовательность измене-

ний. Показано, что:

• первой ступенью опухолевого роста являются микроскопичес-

кие аденомы в единичной железе — аберрантные крипт-

фокусы (ACF), или микроаденомы;

• далее, аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну,

а группы желез, и через стадию ”плоской аденомы” перехо-

дит в стадию экзофитного роста, приобретая вид аденоматоз-

ного полипа;

• в аденоматозном полипе существует весь спектр гистологичес-

ких изменений (от доброкачественной опухоли через низкую

и высокую степень дисплазии эпителия, карциномы in situ, до

инвазивного злокачественного роста). Предполагается, что

аденома (доброкачественная опухоль) представляет собой

клеточный клон, т.е. это потомки одной клетки, которая

приобрела способность к ускоренному росту и делению —

”преимущество роста” по сравнению с другими клетками.

Опухолевая прогрессия — это многоступенчатый процесс.

Что же происходит с клетками аденомы толстой кишки? Почему

и как они приобретают черты клеток злокачественной опухоли?

Благодаря усилиям молекулярных биологов на сегодняшний момент

установлено 2 пути, по которым происходит злокачественная транс-

формация эпителия толстой кишки — путь ”генов-супрессоров опу-

холевого роста” и ”мутационный путь”.

Первый путь канцерогенеза (впервые описан Vogelstein

в 1980 г.) по частоте является основным. Главным определяющим

событием на этом пути является мутация генов, прямо вовлеченных

в контроль клеточного роста, генов-супрессоров опухолевого роста.

Гены-супрессоры кодируют белки, которые сдерживают темпы роста

клетки и определяют нормальную продолжительность времени,

необходимого для ее дифференцировки. Значение этого пути огромно,

так как именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы

при семейном аденоматозном полипозе и наибольшая часть случаев

спорадического колоректального рака.

Наиболее туморсупрессорным геном для колоректального рака

является АРС (Adenomatous рoliposis сoli), локализованный в хромо-

соме 5q21, который кодирует структуру цитоплазматического белка,

необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной

смерти). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синте-

тической фазы S (в которой происходит удвоение ДНК) в предмито-

тическую G2. На этом этапе удаляются клетки с дефектами в струк-

туре ДНК.

В каждой хромосоме 5-й пары имеется 1 локус гена АРС. При нали-

чии нормальной структуры гена в обеих хромосомах пациент гомо-

зиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей

пациент находится в состоянии гетерозиготности по АРС. При этом

продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, выполняя

необходимые функции по сдерживанию клеточного роста, и дефект

остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля за под-

держанием нормальных темпов апоптоза необходима потеря гетеро-

зиготности по АРС, т.е. утрата и 2-го ”здорового”, аллеля в результате

случайной мутации (”соматическая мутация”). Потеря гетерозигот-

ности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза

в ее потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря

гетерозиготности по АРС — ключевой этап в развитии неконтролиру-

емой клеточной пролиферации и доброкачественной опухоли — аденомы

толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутирован-

ный аллель АРС наследуется (”врожденная мутация”), и наследую-

щий в момент рождения находится в состоянии гетерозиготности по

АРС. Причем мутация в одном аллеле гена АРС обнаруживается

в каждой клетке организма, а вероятность потери гетерозиготности

по АРС возможна уже в молодом возрасте, что приводит в гиперпро-

лиферации эпителия и множественным аденоматозным полипам.

Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на пер-

вом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокар-

циномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаружи-

вают в 65% случаев. Это используется в клинической практике для

генетического тестирования.

Вторым туморсупрессорным геном является ген р53, кодирую-

щий структуру ядерного белка Р53, который снижает скорость кле-

точного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из

G1-фазы клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происхо-

дит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запу-

скает механизм апоптоза (программированной клеточной смерти).

S-фаза является ключевой, она определяет качество передаваемого

клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления

S-фазы продлевает время восстановления приобретенных поврежде-

ний ДНК. В каждой хромосоме 17-й пары имеется по 1 локусу гена

р53. При мутации в одном из них пациент находится в состоянии

гетерозиготности по р53, однако сохранившийся аллель гена про-

должает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля

остается молчащим. Полное прекращение выработки р53 происхо-

дит при утрате и 2-го, ”здорового”, аллеля в результате случайной

мутации. В этом случае теряется гетерозиготность по р53 и прекра-

щается контроль за временем, необходимым для ”починки” ДНК.

Установлено, что потеря гетерозиготности по р53 является ключевым

этапом злокачественной трансформации клетки.

Определенную роль в развитии колоректального рака играют он-

когены, из которых изучена и доказана функция Ki-ras. Известно,

что протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок,

передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру

клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его

в онкоген вырабатывается дефектный белок, который непрерывно

стимулирует клетку к пролиферации. Установлено, что эта мута-

ция редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто —

в аденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод

о причастности онкогена Ki-ras к темпам роста доброкачественных опу-

холей, однако он не играет ключевой роли в малигнизации опухоли.

Второй путь канцерогенеза — мутационный, интен-

сивно изучается в последние годы. Его отправной точкой считается

врожденный дефект функции генов, вовлеченных в репарацию, ус-

транение приобретенных в течение жизни мутаций в коде ДНК.

Эти гены класса DNA-MMR (”mismatch repair genes” — ”гены оши-

бочного удвоения ДНК”). Известно, что в норме белковые продукты

этих генов распознают, ”оценивают”, исправляют нарушения струк-

туры клеточной ДНК. Таким образом, предотвращается передача

ошибочного генетического кода клеткам-потомкам. Нарушения этого

механизма имеют место при наследственном неполипозном раке,

а также примерно в 15% случаев спорадического рака толстой кишки.

В основе мутационного пути канцерогенеза лежит развитие

феномена гипермутабельности генома. Установлено, что в накопле-

нии мутаций в клетке играет роль снижение активности системы ре-

парации ДНК. Гены MMR, расположенные в 12-й паре хромосом,

кодируют структуру ансамбля белков, ответственных за процесс рас-

познавания участка ДНК с измененной структурой, его удаление

и/или восстановление.

У 80—90% больных с наследственным неполипозным колорек-

тальным раком имеется врожденный дефект аллеля одного или

нескольких генов этой системы (обычно hMLH-1 или hMSH-2),

т.е. с момента рождения они гетерозиготны по генам MMR. В резуль-

тате при потере гетерозиготности развивается резкое снижение

активности системы репарации ДНК, что способствует возникнове-

нию гипермутабельности, т.е. быстрому накоплению других приоб-

ретенных мутаций, в том числе затрагивающих АРС, р53 — гены,

кодирующие клеточный рост, другие гены репарации ДНК. Таким

образом, в дальнейшем опухоль проходит этапы, характерные для

1-го классического пути. Для мутационного пути канцерогенеза

патогномоничной считается мутация таких протоонкогенов, как

рецептор ТФРβ

и инсулиноподобного фактора роста.

15% случаев спорадического рака развивается по мутационному

пути, и в отдельных клеточных линиях иногда обнаруживают мута-

ции ДНК- полимеразы — одного из белков репаративного ансамбля.

Наиболее подвержены мутациям микросателлитные последова-

тельности в структуре ДНК. Это такие участки гена, где одинаковые

нуклеиновые кислоты и их пары повторяются десятки и сотни раз.

Поэтому можно говорить, что при дефекте MMR-генов у пациента

имеется состояние микросателлитной нестабильности ДНК. Совре-

менные методы генетического тестирования (клинические, морфо-

логические) позволяют диагностировать у больных это состояние.

Опухоли, развивающиеся по мутационному пути канцерогенеза,

имеют ряд характерных признаков: располагаются преимущественно

в правых отделах толстой кишки. Аденомы склонны к более ранней

малигнизации. Карциномы, несмотря на низкую степень злокачест-

венности, характеризуются более благоприятным прогнозом, одна-

ко они относительно устойчивы к химиотерапии.

В последние годы изучены функции гена DCC (Deleted in Color

Cancer) и других генов, локусы которых находятся в длинном плече

18-й хромосомы. Ген DCC кодирует белок, выполняющий функцию

клеточной адгезии. Установлено, что инактивация этого гена у боль-

ных с колоректальным раком сопровождается наклонностью опухоли

к метастазированию. Утраты одного аллеля этого гена уже достаточно

для клинического проявления данного дефекта. Иммуногистохими-

ческая оценка функции этого гена DCC позволяет уточнить стадию

колоректального рака — 2-я (без метастазов) или 3-я (с метастазами).

И классический, и мутационный пути канцерогенеза имеют много

общего, за исключением того, что фундаментом мутационного пути

является наличие первичного дефекта генов репарации ДНК.

Несколько отличается молекулярный патогенез колоректального

рака, развивающегося на фоне хронических идиопатических воспа-

лительных заболеваний кишечника. Наблюдается иная последова-

тельность возникновения мутаций, и развитие колоректального

рака возможно без наличия аденом. Существует еще ряд особеннос-

тей дисплазии/неоплазии эпителия при идиопатических воспали-

тельных заболеваниях кишечника:

• дисплазия часто мультифокальная, что отражает процесс

хронического воспаления;

• диспластичные очаги могут быть плоскими и приподнятыми,

что затрудняет эндоскопический поиск этих очагов и требует

взятия множества биоптатов;

• гистологическая интерпретация дисплазии затруднена при-

сутствием активного воспаления и репаративных процессов;

• дисплазия низкой степени прогрессирует за 5 лет в колорек-

тальный рак, поэтому при ее обнаружении больным с идио-

патическим воспалительным заболеванием кишечника про-

водят профилактическую тотальную проктоколэктомию,

аналогичную обнаружению очагов малигнизации в единст-

венном из множества (тысяч) полипов при наследственном

аденоматозном полипозе.

Морфология рака толстой кишки. Рак толстой кишки локализу-

ются в любом ее отделе, но чаще всего — в прямой и сигмовидной

кишках, затем в слепой кишке, реже — в печеночном и селезеноч-

ном углах.

По характеру роста выделяют экзофитные, эндофитные и пере-

ходные формы рака. К экзофитным ракам относят бляшковидный,

полипозный и грибовидный, к эндофитным — язвенный и диффузно-

инфильтративный, к переходным — блюдцеобразный рак. Опухоли

проксимальных отделов чаще растут экзофитно, имеют полипозную

и грибовидную форму и не вызывают непроходимости. Эти опухоли

часто кровоточат, что приводит к анемии, мелене, слабости, измене-

ниям функции кишки. Эти симптомы позволяют диагностировать

колоректальный рак довольно рано. В дистальных отделах отмечается

тенденция к эндофитному, при этом чаще к циркулярному росту, при-

водящему к стенозу просвета кишки (в виде ”кольца для салфетки”).

В центральных отделах стенозирующего опухолевого узла, как пра-

вило, возникает изъязвление, выше которого нередко развивается

расширение просвета и вздутие кишки. Эти опухоли обычно диагно-

стируются поздно, нередко клиническая манифестация развивается

на стадии генерализованного метастазирования.

Среди гистологических типов рака толстой кишки выделяют

аденокарциному, слизистый рак (муцинозную аденокарциному),

перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, железисто-пло-

скоклеточный (аденосквамозный), недифференцированный и не-

классифицируемый рак.

Из всех перечисленных выше опухолей абсолютное большинст-

во колоректального рака составляет аденокарцинома (98%), которая

подразделяется на высоко-, умеренно- и низкодифференцирован-

ную. При этом опухолевые клетки формируют тубулярные, папил-

лярные или ацинарные структуры.

Международная гистологическая классификация опухолей

кишечника (ВОЗ) в особую группу выделяет рак аноректального ка-

нала и ануса. В этих отделах чаще всего отмечают плоскоклеточный

рак и особые его формы (базальноклеточный, базалоидный и болезнь

Педжета), особые формы аденокарциномы (ректального типа, ана-

льных желез) и болезнь Боуэна.

Колоректальный рак метастазирует в регионарные (парактераль-

ные) и отдаленные лимфатические узлы. Гематогенное метастазиро-

вание чаще всего наблюдается в печень, реже — в легкие, кости, моз-

говые оболочки. Возможно также развитие карциноматоза

брюшины.

Оснащение лекции

Макропрепараты: гангрена кишки, фибринозный (дифтеритиче-

ский), колит, мозговидное набухание групповых фолликулов тонкой

кишки при брюшном тифе, язвы тонкой кишки при брюшном тифе,

больной холерой (”маска Гиппократа”), неспецифический язвенный

колит (острая форма), неспецифический язвенный колит (затяжная

форма), псевдополипы, неспецифический язвенный колит в виде

”полипозного колита”, токсический мегаколон, тяжелый неспеци-

фический язвенный колит (тотальная атрофия слизистой оболочки),

болезнь Крона (слизистая оболочка кишки в виде ”булыжной мосто-

вой”), фистула при болезни Крона, флегмонозный аппендицит,

абсцессы в печени, полипоз толстой кишки, грибовидный рак сле-

пой кишки, циркулярный стенозирующий рак сигмовидной кишки.

Микропрепараты: инфаркт слизистой оболочки кишки, транс-

муральный инфаркт кишки, ишемическая стриктура кишки, хрони-

ческий ишемический колит, дифтеритический колит, фолликулярно-

язвенный колит, мозговидное набухание групповых фолликулов

тонкой кишки при брюшном тифе, мезентериальный лимфатичес-

кий узел при брюшном тифе, холерный энтерит, криптит, крипт-

абсцесс, сливающиеся и вскрывающиеся крипт-абсцессы, обшир-

ная неглубокая язва, псевдополипы, щелевидная язва, саркоидопо-

добная гранулема, флегмонозно-язвенный аппендицит, тубулярная

аденома, ворсинчатая аденома с дисплазией высокой степени, тубуло-

ворсинчатая аденома с малигнизацией, высокодифференцирован-

ная тубулярная аденокарцинома.

Электронограммы: холерный энтерит.

Лекция № 28

БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Печень выполняет большое количество функций: осуществляет

трансформацию экзогенных (алиментарных) аминокислот, углево-

дов, липидов и витаминов; синтезирует сывороточные белки, желчь,

проводит детоксикацию и экскрецию в желчь эндогенных продуктов

обмена и ксенобиотиков.

В настоящее время структурно-функциональной единицей печени

считается печеночный ацинус. Он образован сегментами прилежащих

друг к другу классических гексагональных долек и имеет ромбовидную

форму. У его острых углов проходят терминальные печеночные венулы,

ау тупых углов — триады портальных трактов, от которых внутрь

ацинуса распространяются синусоиды. Ток крови в ацинусе направлен

из его центральных отделов к периферическим. В настоящее время

печеночный ацинус разделяют на 3 зоны: зона 1 (перипортальная):

гепатоциты получают кровь, богатую питательными веществами

и кислородом и являются метаболически более активными, чем парен-

химатозные клетки других зон; зона 2 (срединная или промежуточная)

и зона 3 (перивенулярная) находятся дальше от осевых сосудов. Гепа-

тоциты перивенулярной зоны, расположенные на периферии ацинуса,

наиболее уязвимы для гипоксического повреждения.

Широкий спектр повреждающих факторов способен нарушить

работу печени. К ним относят метаболические, токсические, инфек-

ционные (вирусные и микробные), циркуляторные факторы, а также

развитие опухолей. В одних ситуациях повреждение печени пер-

вично (например, при вирусных гепатитах), в других — вовлечение

органа происходит вторично при генерализованных болезнях

(туберкулез, сепсис, алкогольная болезнь, опухоли другой локализа-

ции). Печень обладает огромным функциональным резервом, что

приводит к отсутствию клинических проявлений на ранних стадиях

болезни. Однако при нарастании диффузных изменений в органе

нарушение функции печени часто приводит к летальному исходу.

Состояние, характеризующееся снижением функции печени, назы-

вается ”печеночно-клеточная недостаточность”.

Клинико-лабораторные синдромы по интенсивности часто усту-

пают и не соответствуют выраженности морфологических измене-

ний в печени. Точный диагноз может быть поставлен только с помо-

щью прижизненного морфологического исследования — биопсии

печени. Показаниями к проведению биопсии печени являются:

установление диагноза, определение активности процесса и стадии

болезни, оценка эффективности терапии, распознавание и исклю-

чение других видов повреждения.

Для уточнения морфологических изменений и установления эти-

ологии процесса используют ряд специальных окрасок. Так, жиро-

вую дистрофию гепатоцитов выявляют с помощью окрашивания

замороженных срезов суданом III, накопление железосодержащих

веществ определяют реакцией Перлса, включения вирусных частиц

обнаруживают при окраске орсеином по Шиката, а также с помо-

щью иммуногистохимических методов; электронная микроскопия

позволяет выявить детали клеточных повреждений. Специальные

гистологические окраски позволяют определить наличие соедини-

тельной ткани (пикрофуксин по ван Гизону), амилоида (конго крас-

ный), гликогена (ШИК-реакция).