Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

Брюшной тиф. Брюшной тиф — острое кишечное инфекционное

заболевание, вызываемое S.typhi abdominalis. Возбудитель является

основным представителем большого рода (2500 серотипов) сальмо-

нелл — жгутиковых грамотрицательных микробов, которые вызывают

заболевание, называемое сальмонеллезом. Брюшной тиф — самая

опасная форма сальмонеллеза, поэтому выделен в самостоятельную

форму. Это антропоноз, источником являются больной человек

и бактерионоситель.

Патогенез брюшного тифа. Заражение происходит алиментар-

ным путем. Возбудитель с инфицированной водой или пищей попа-

дает в тонкую кишку и размножается в ней, выделяя эндотоксин.

Затем сальмонелла проникает через слизистую оболочку, не повреж-

дая энтероциты (электронно-микроскопически отчетливо просле-

живается интерэпителиальный путь проникновения возбудителя)

через групповые и солитарные фолликулы, лимфатические сосуды

и лимфатические узлы (первичный инфекционный комплекс)

в кровоток. Именно бактериемией манифестирует брюшной тиф,

при этом диагноз можно поставить, выделив сальмонеллу из крови

(гемокультура).

С бактериемией, которая сохраняется в течение 1-й нед болез-

ни, связаны генерализация инфекта и становление гуморального

иммунитета. Начиная со 2-й нед заболевания, с помощью сероло-

гической реакции агглютинации (реакция Видаля) определяют ан-

титела к возбудителю. Бактериемия приводит к началу элимина-

ции возбудителя — сальмонеллы с током крови попадают в печень,

далее — в желчные пути и желчный пузырь, где находят облигат-

ную среду для своего существования. Не вызывая клинически вы-

раженного холецистита, брюшнотифозные палочки интенсивно

размножаются в желчи (бактериохолия), с которой и попадают

в просвет тонкой кишки. С этого момента сальмонеллы обнару-

живаются во всех экскретах больных (фекалии, моча, пот, молоко

лактирующих женщин), а посевы фекалий (копрокультура) ста-

новятся диагностическими тестами на 3-й, иногда 4-й нед заболе-

вания.

Повторно (на сей раз с желчью) попадая в тонкую кишку, бакте-

рии индуцируют многоступенчатые реакции гиперчувствительности

в групповых и солитарных фолликулах в связи с сенсибилизацией

их при заражении (первая встреча) и бактериемии (вторая встреча).

Эта реакция завершается некрозом и формированием язв.

Патологическая анатомия брюшного тифа складывается из мест-

ных и общих изменений.

Местные изменения развиваются прежде всего в терминальном

отделе подвздошной кишки (илеотиф), иногда измененяется толстая

кишка (колотиф), но чаще поражаются и тонкая, и толстая кишка

(илеоколотиф), при этом в толстой кишке изменения выражены зна-

чительно слабее. Брюшной тиф — классическое циклическое забо-

левание, и изменения в кишечнике укладываются в следующие

5 стадий или периодов заболевания: мозговидного набухания,

некроза, образования язв (стадия ”грязных язв”), чистых язв и зажив-

ления. Каждая стадия длится примерно неделю.

В стадию мозговидного набухания групповые фол-

ликулы увеличиваются настолько, что становятся видимыми нево-

оруженным глазом, выступая над поверхностью слизистой оболочки

в виде плоских овальных бляшковидных образований мягко-эласти-

ческой консистенции, сероватого цвета с неровной поверхностью

в виде борозд и извилин, напоминающих мозг ребенка. При гистоло-

гическом исследовании групповых фолликулов (пейеровых бляшек)

лимфоциты видны в небольшом количестве. Они вытеснены на

периферию моноцитами и крупными одноядерными макрофагами,

образующими гранулемы. Таким образом, морфологическим выра-

жением мозговидного набухания является острое продуктивное вос-

паление с образованием макрофагальных гранулем, отражающих

реакцию гиперчувствительности замедленного (IV) типа. Раньше

подобные гранулемы называли брюшнотифозными, а макрофаги —

брюшнотифозными (или тифозными) клетками соответственно.

В настоящее время дискутируется вопрос о наличии сальмонелл вну-

три или вне макрофагов в гранулемах — надежных сведений о нали-

чии возбудителя нет. Слизистая оболочка над фолликулами гипере-

мирована, покрыта слизью (катаральное воспаление). Брыжеечные

лимфатические узлы увеличены, сочные, мягкие, красноватого цвета.

В стадию некроза групповых фолликулов брюш-

нотифозные гранулемы подвергаются некрозу, который начинается

с поверхности бляшек, а затем, углубляясь, достигает мышечной

и даже серозной оболочек. Некротические массы, имбибированные

желчью, приобретают желтоватую или зеленую окраску.

На 3-й нед заболевания некротические массы отторгаются

и формируются язвы (стадия образования язв), повторяющие

форму фолликулов — они овальной формы, большим своим диаме-

тром вытянуты по длиннику кишки. Края язв неровные, нависаю-

щие, дно покрыто некротическим детритом и экссудатом — ”гряз-

ные язвы”. Язвы появляются первоначально в терминальном отделе

подвздошной кишки, затем — в проксимальных отделах.

На 4-й нед изъязвления приобретают правильную овальную

форму, края их слегка закруглены, дно ровное, свободно от некроти-

ческих масс (стадия чистых язв). Иногда дном таких язв явля-

ется тонкая, как папиросная бумага серозная оболочка кишки, что

завершается перфорацией язвы и последующим перитонитом.

На 5-й нед заболевания дно язв заполняется разрастающейся

грануляционной тканью, на которую с краев наплывает регенериру-

ющий эпителий и образуется нежный рубчик сероватого цвета, вытя-

нутый по длиннику кишки — стадия заживления язв. Сход-

ные с вышеописанными изменения развиваются в брыжеечных

лимфатических узлах: пролиферация моноцитарных фагоцитов,

вытесняющих лимфоциты; появление макрофагов и формирование

брюшнотифозных гранулем; некроз гранулем, а затем их организа-

ция и петрификация. В ряде случаев о перенесенном брюшном тифе

удается судить только по таким петрифицированным лимфатичес-

ким узлам.

Общие изменения при брюшном тифе прежде всего обусловлены

персистирующей бактериемией, когда микроорганизмы проникают

во все органы, включая кожу. На коже живота, боковых поверхнос-

тях груди и на спине на 8—10-й день заболевания появляется розео-

лезная сыпь в виде мелких розовато-красных пятнышек, исчезаю-

щих при надавливании. При этом в сосочковом слое дермы находят

отек, гиперемию сосудов и воспалительные инфильтраты из лимфо-

цитов, гистиоцитов, плазматических и тучных клеток. Эпидермис

разрыхлен, с явлениями гиперкератоза. В печени, селезенке, кост-

ном мозге, лимфатических узлах, желчном пузыре, легких находят

брюшнотифозные гранулемы.

Иногда местные изменения при брюшном тифе уступают общим.

При этом из очагов гранулематозного поражения высеваются саль-

монеллы, а ведущими клиническими проявлениями становятся

поражение легких (пневмотиф), гортани (ларинготиф) или желчных

путей (холангиотиф). Это так называемые атипичные формы тече-

ния брюшного тифа.

Помимо специфических, присущих только брюшному тифу,

в других органах находят изменения, характерные для любого ин-

фекционного процесса — гиперпластические изменения в органах

лимфатической системы и дистрофические — в паренхиматозных.

Селезенка обычно увеличена в 3—4 раза, капсула ее напряжена, на раз-

резе пульпа вишневого цвета, с обильным соскобом, иногда с инфарк-

тами. Микроскопически выявляется выраженная гиперплазия лим-

фоидной ткани, а также характерные брюшнотифозные гранулемы.

В миокарде, печени и почках находят дистрофические изменения.

Изредка развивается брюшнотифозный холецистит.

Осложнения брюшного тифа делятся на кишечные и внекишеч-

ные. К кишечным осложнениям следует отнести прежде всего крово-

течение и перфорацию язв. Кровотечение обычно возникает на

3-й нед заболевания, иногда оно оказывается смертельным. Пер-

форация чаще возникает на стадии чистых язв, когда, освобожда-

ясь от некротического детрита, язва углубляется, нередко до сероз-

ной оболочки. При этом прободение происходит в области

гранулем, а они, как известно, располагаются не только в слизис-

той оболочке, где их больше всего, но и в других слоях стенки, рас-

пространяясь вглубь по ходу лимфатических сосудов. Следствием

перфорации является смертельное осложнение — перитонит.

Однако иногда перитонит возникает без перфорации язв. Это про-

исходит в связи с попаданием в брюшную полость распадающихся

при некрозе мезентериальных лимфатических узлов или фрагмен-

тов селезенки при надрыве пульпы в случаях субкапсулярного рас-

положения гранулем.

К внекишечным осложнениям относят гнойный перихондрит гор-

тани, восковидные некрозы прямых мышц живота, остеомиелиты

и периоститы ребер или большеберцовой кости, артриты, цистит

и простатит. В настоящее время эти осложнения представляют лишь

исторический интерес — они возникали в доантибиотический период.

Сейчас при брюшном тифе осложнения возникают преимуществен-

но в связи с присоединением вторичной инфекции (стрептококков,

стафилококков, синегнойной палочки). В этих случаях развиваются

бронхопневмония или внутримышечные абсцессы.

Крайне редко развивается брюшнотифозный сепсис, при котором

местные (кишечные) изменения практически отсутствуют, но ярко

выражен ”тифозный статус”: бред, потеря сознания, нарушение слуха,

гектическая температура.

Прогноз в настоящее время благоприятный в связи с наличием

антибактериальных препаратов. Осложнения редки. Смерть насту-

пает в 1—3% случаев от кишечных осложнений, чаще — перитонита,

а также от сепсиса. После перенесенного брюшного тифа остается

стойкий иммунитет. Однако возможно развитие бактерионоситель-

ства, которое у 3% больных становится пожизненным.

Идиопатические воспалительные заболевания кишечника. Идио-

патические хронические воспалительные заболевания кишечника —

болезнь Крона и язвенный колит. Последний в русскоязычной лите-

ратуре обозначается как неспецифический язвенный колит.

Болезнь Крона представляет собой воспалительное заболевание

с вовлечением в процесс всех слоев стенки кишечника и характери-

зуется прерывистым (сегментарным) характером поражения различ-

ных отделов желудочно-кишечного тракта. Следствием трансму-

рального воспаления является образование свищей и абсцессов.

Заболевание имеет многообразную клиническую картину с различ-

ными кишечными и внекишечными проявлениями и осложнениями.

Полное излечение невозможно.

Язвенный колит представляет собой поражение слизистой обо-

лочки толстой кишки, которое локализуется преимущественно в дис-

тальных ее отделах. Изменения первоначально возникают в прямой

кишке, затем последовательно распространяются в проксимальном

направлении и примерно в 10% случаев захватывают всю толстую

кишку. Излечения удается достичь после тотальной колэктомии.

Болезнь Крона и язвенный колит в клиническом отношении

имеют между собой больше сходства, нежели различий.

Эпидемиология. Заболеваемость идиопатическим воспалитель-

ным заболеванием кишечника колеблется в разных странах в широ-

ких пределах — от 0,05 до 13,2 на 100 тыс. человек. Распространен-

ность неспецифического язвенного колита и болезни Крона имеет

общие закономерности. В северных странах, таких как Англия,

Швеция, Норвегия, США отмечается наибольшая заболеваемость.

Напротив, в странах Южной Европы, Азии, Ближнего Востока,

Южной Африки и Австралии заболеваемость низкая. Это дает осно-

вание полагать, что на возникновение этих заболеваний влияют

факторы внешней среды. В России систематических исследований

по заболеваемости идиопатическим воспалительным заболеванием

кишечника до 1996 г. не проводилось. В Московской области,

например, заболеваемость болезнью Крона составила 2,7, неспеци-

фическим язвенным колитом — 20,1 на 100 тыс. человек.

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют

о повсеместном увеличении частоты идиопатического воспалитель-

ного заболевания кишечника, особенно болезни Крона. Так, напри-

мер, в Исландии в период 1970—79 гг. по 1980—89 гг. заболеваемость

неспецифическим язвенным колитом выросла в 2 раза, болезнью

Крона — в 3 раза, в Дании болезнь Крона участилась в 6 раз. Вообще

за последние 30 лет заболеваемость идиопатическим воспалитель-

ным заболеванием кишечника увеличилась в 5 раз. Однако об ис-

тинной заболеваемости судить трудно, так как больные с этими

страданиями к врачам обращаются поздно и правильный диагноз

ставится через 2—5 и более лет от начала заболевания.

Болеют идиопатическим воспалительным заболеванием кишеч-

ника все возрастные группы — от грудных детей до стариков, но

наиболее часто молодые — от 15 до 30 лет. Для болезни Крона возра-

стным пиком считается 20—29 лет, для неспецифического язвенного

колита — 20—40 лет. Второй возрастной пик заболеваемости прихо-

дится на 60—80 лет. Бимодальное распределение заболеваемости

связывают с разными этиологическими факторами — генетически-

ми у молодых и действием средовых факторов у пожилых. Не исклю-

чено, что у пожилых идиопатическое воспалительное заболевание

кишечника нивелирует ишемический колит.

Считается, что неспецифический язвенный колит одинаково

часто поражает мужчин и женщин. Напротив, во всем мире отмеча-

ется несколько большая заболеваемость болезнью Крона среди жен-

щин, с соотношением 1:1,8.

Итак, молодой возраст, тяжелое течение с частой пожизненной

инвалидизацией, повсеместное нарастание заболеваемости делают

проблему идиопатических воспалительных заболеваний кишечника

чрезвычайно актуальной.

Этиология идиопатических воспалительных заболеваний кишеч-

ника до настоящего времени неизвестна. Существуют лишь много-

численные теории. Обсуждаются инфекционная, иммунная, сосуди-

стая, генетическая теории, а также влияние факторов внешней

среды.

Наибольший интерес вызывала инфекционная теория, так как

подразумевалось, что хроническое воспаление должно поддержи-

ваться каким-либо возбудителем. Современная концепция о роли

инфекционного агента предполагает следующие возможные меха-

низмы его участия: персистирующая инфекция, иммунный ответ на

кишечную микрофлору с измененными свойствами, повышенная

проницаемость слизистой оболочки для бактериальных метаболитов

(нарушение барьерной функции слизистой оболочки), измененный

иммунный ответ на нормальную кишечную микрофлору.

В качестве персистирующего агента прежде всего предполага-

лась микобактерия туберкулеза — сходность клиники, локализации

и осложнений. Однако убедительных доказательств получить не уда-

лось. Другим возбудителем, который связывают с возникновением

болезни Крона, является вирус кори, поскольку в Швеции после

нескольких эпидемий кори было отмечено увеличение заболеваемо-

сти болезнью Крона. Удалось проследить, что инфицирование виру-

сом кори во внутриутробном и неонатальном периоде вызывает ряд

иммунологических нарушений, что приводит к гранулематозному

васкулиту и микротромбозу брыжеечных сосудов с формированием

впоследствии микроинфарктов, которые иногда являются прелюдией

к болезни Крона. При этом в гранулемах иногда обнаруживались

антигены возбудителя. Однако большинство авторов рассматривает

коревую инфекцию скорее не в качестве этиологического фактора

болезни Крона, а как один из неспецифических триггерных момен-

тов в развитии идиопатических воспалительных заболеваний кишеч-

ника. Антигены других бактерий (Escherichia coli, Listeria monocito-

genesis, Klebsiella pneumoniae) обнаруживались только в очагах

некроза, но не в гранулемах. Эти находки свидетельствуют о вторич-

ном инфицировании язв и отвергают этиологическую роль этих воз-

будителей. У пациентов с идиопатическим воспалительным заболе-

ванием кишечника выявляется кишечная микрофлора с измененной

вирулентностью — повышенная адгезия, повышенная гидрофоб-

ность, усиленная продукция эпителиальных токсинов, иммуномоду-

лирующих пептидов, муцин-деградирующих энзимов, гиалуронида-

зы, белков теплового шока, суперантигенов.

Однако и нормальная кишечная флора и ее метаболиты (эндо-

токсины, хемотаксические пептиды) при определенных условиях

поддерживают в кишке хроническое воспаление, что завершается

нарушением барьерной функции слизистой оболочки. И на нормаль-

ную кишечную флору может быть измененный иммунный ответ —

в участках скоплений анаэробной флоры обнаруживают антиэпите-

лиальные антитела, перекрестно реагирующие с бактериальными

эпитопами. Это приводит к развитию хронического воспаления

и повреждения слизистой оболочки кишки. Воспалительный процесс,

в свою очередь, сопровождается активацией местной иммунной

системы: при активации идиопатических воспалительных заболева-

ний кишечника интраэпителиальные лимфоциты продуцируют зна-

чительное количество IgG (у здоровых преобладает IgA). В настоя-

щее время установлено, что эти антитела направлены против

цитоплазматических протеинов кишечной микрофлоры. Следова-

тельно, обострение, а иногда и дебют идиопатических воспалитель-

ных заболеваний кишечника связаны со срывом толерантности

к нормальной кишечной микрофлоре.

Значительный рост идиопатических воспалительных заболева-

ний кишечника в последние годы обусловлен прежде всего факторами

внешней среды. Наиболее изучены курение, прием оральных кон-

трацептивов, диетические факторы, использование антибиотиков.

Показано, что заболеваемость идиопатическим воспалительным забо-

леванием кишечника у курящих в 2 раза выше, чем у некурящих,

причем выявлен и дозозависимый эффект курения — чем больше

интенсивность курения, тем выше риск возникновения болезни

Крона. У детей курящих родителей в 2 раза чаще развивается неспе-

цифический язвенный колит и в 5 раз чаще — болезнь Крона. Пред-

полагаемый патофизиологический механизм включает в себя нару-

шение образования слизи в кишечнике, ослабление ректального

кровотока, иммунологические эффекты (обнаружено нарушение

соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров и продукции цитокинов).

Ряд авторов связывают идиопатические воспалительные заболе-

вания кишечника с приемом оральных контрацептивов. При этом

механизм влияния не расшифрован, но считают, что эстрогены, воз-

можно, способствуют возникновению микротромбов, которые и лежат

в основе патологических изменений, прежде всего при болезни Крона.

Достоверность влияния диетических факторов на возникнове-

ние идиопатических воспалительных заболеваний кишечника не до-

казана. Однако полагают, что употребление жиров, в частности

длинноцепочечных триглицеридов, коррелирует с заболеваемостью

идиопатическим воспалительным заболеванием кишечника. Обсуж-

дается роль омега-3-й жирных кислот, которые метаболизируются

с участием иммунорегуляторных лейкотриенов и простагландинов.

На опыте использования элементарных диет у больных идиопатиче-

ским воспалительным заболеванием кишечника удавалось вызвать

длительные ремиссии.

Рост заболеваемости идиопатическим воспалительным заболе-

ванием кишечника происходит параллельно с широким использо-

ванием антибиотиков. Данные популяционных исследований под-

тверждают повышенный риск заболевания идиопатических

воспалительных заболеваний кишечника у лиц, получавших антиби-

отики. Известно, что антибиотики изменяют биологические свойст-

ва кишечной флоры, и у лиц с генетической предрасположенностью

к идиопатическим воспалительным заболеваниям кишечника воз-

можна их манифестация на фоне приема антибиотиков.

Генетические факторы. Существуют многочисленные факторы

доказательства генетической обусловленности болезни Крона

и неспецифического язвенного колита. Исследовались генетичес-

кие маркеры, включающие группы крови, состояние секреторов,

альфа1-антитрипсин — какой-либо корреляции с идиопатическим

воспалительным заболеванием кишечника не выявлено. Обнаруже-

на некоторая восприимчивость к идиопатическим воспалительным

заболеванием кишечника лиц с генами, кодирующими 6 и 7 пары

хромосом.

Учитывая, что способность иммунной системы регулировать

воспаление генетически детерминирована, у больных идиопатичес-

ким воспалительным заболеванием кишечника изучались маркеры

генов, участвующих в регуляции иммунного ответа. Изучалась связь

идиопатических воспалительных заболеваний кишечника с генами

I и II классов системы гистосовместимости HLA. Доказана связь бо-

лезни Крона с аллелью DRB1 у европейцев. Напротив, аллель HLA

DPB1 крайне редко выявляется у больных болезнью Крона и, воз-

можно, является протективной в отношении этого заболевания.

Для неспецифического язвенного колита характерна ассоциация

с HLA — DR2(85%) и HLA-DO1wl (96%).

Принимая во внимание центральную роль цитокинов в модули-

ровании иммунного ответа, пытались выявить мутации или поли-

морфизм в генах, кодирующих цитокины. Доказана связь болезни

Крона с определенным гаплотипом микросателлитов фактора

некроза опухолей (ФНО). В перицентромерном регионе 16-й хромо-

сомы были открыты локусы, предрасполагающие к развитию болезни

Крона. Именно в этих локусах располагаются гены, определяющие

структуру молекулы адгезии — сиалофорина, рецепторов к интер-

лейкину-4 и С3-компоненту комплемента. Наконец, наличие семей-

ных случаев идиопатических воспалительных заболеваний кишеч-

ника, высокий риск развития их у родственников первой степени

родства с больными болезнью Крона (3,9%, что в 13 раз выше, чем

в контрольной популяции) подтверждают генетическую предраспо-

ложенность к этим заболеваниям. Кроме того, отмечается высокая

частота заболевания идиопатическим воспалительным заболеванием

кишечника у моно- и дизиготных близнецов.

Имеются многочисленные данные, свидетельствующие о нару-

шении клеточного и гуморального иммунитета у больных идиопати-

ческим воспалительным заболеванием кишечника. Помимо гипер-

гаммаглобулинемии и гиперпродукции IgG у всех больных

неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона обнаружи-

ваются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов

и моноцитов — ANCA (антинейтрофильные цитоплазматические ан-

титела). При болезни Крона их обнаруживают у 27% больных, а при

неспецифическом язвенном колите — у 70%. Обычно ANCA обнару-

живают при системных васкулитах, первичном склерозирующем

холангите (82%), т.е. при заболеваниях с выраженными иммунными

нарушениями. Наличие их при идиопатических воспалительных

заболеваниях кишечника оставляет вопрос открытым — либо речь

идет о патологическом процессе, непосредственно ассоциированном

с иммунным феноменом, либо иммунный ответ является вторичным

по отношению к развившимся поражениям.

Неспецифический язвенный колит. Патологический процесс при

язвенном колите всегда начинается в прямой кишке и в редких слу-

чаях ограничивается только этим отделом (проктит). Воспаление

постепенно распространяется в проксимальном направлении, захва-

тывая прилежащие отделы сигмовидной (проктосигмоидит), затем

нисходящей ободочной кишки (левосторонний колит) и из относи-

тельно изолированного превращается в тотальный колит. Иногда

в воспалительный процесс вовлекается дистальный отдел подвздош-

ной кишки (ретроградный или back-wash-илеит).

Клинически заболевание проявляется диареей — учащенный

жидкий стул от 5—10 раз/сут до бесчетного количества раз, включая

ночное время. В фекалиях — кровь. Больные часто жалуются на бо-

ли в левой половине живота и на тенезмы.

Морфологические изменения при неспецифическом язвенном

колите зависят от характера течения заболевания, которое может

быть острым, в том числе молниеносным, и хроническим. Последняя

форма протекает в двух вариантах — рецидивирующем или с непре-

рывным течением.

Острая форма неспецифического язвенного

колита. Складки слизистой оболочки утолщены или, наоборот,

сглажены, резко отечны, полнокровны, покрыты полупрозрачной

слизью, гноевидными наложениями или тонким слоем фибрина.

Видны многочисленные эрозии и язвы. Язвы расположены беспоря-

дочно, определенной ориентации их к просвету кишки нет. Язвы

разных размеров, чаще крупные, неправильной формы, с подрытыми

нависающими краями. Даже крупные язвы, обычно неглубокие,

локализуются в слизистой оболочке: дном их, как правило, служит

подслизистая основа. Нередко вместе с типичными язвами видны

многочисленные эрозии в виде ”червоточин”, при этом слизистая

напоминает фетр, изъеденный молью.

В начальных стадиях заболевания эрозий и язв может не быть.

Поэтому говорят о существовании своеобразной формы ”язвенного

колита без язв”, при которой изменения слизистой оболочки мини-

мальны, а клинические проявления выражены настолько тяжело,

что заболевание не поддается консервативной терапии и требует

оперативного вмешательства.

Характерным признаком острой формы неспецифического

язвенного колита являются воспалительные полипы и псевдополи-

пы: в слизистой оболочке наряду с язвами видны единичные или