Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

тикоидов, что также способствует гипертонусу блуждающего нерва;

при медиогастральных язвах количество этих гормонов, наоборот,

уменьшено.

К местным патогенетическим факторам, влияющим на развитие

язвенной болезни, относят, с одной стороны, факторы агрессии

желудочного сока, т.е. соляную кислоту и пепсиноген, с другой сто-

роны, факторы защиты слизистой оболочки желудка, т.е. слизистый

барьер. Нормальные сбалансированные взаимоотношения этих двух

групп нарушаются в сочетании с изменением местной гормональной

регуляции, моторикой желудка и/или двенадцатиперстной кишки,

состоянием кровотока.

Пилородуоденальные язвы характеризуются значительным пре-

обладанием кислотно-пептического фактора агрессии над факторами

защиты слизистой оболочки. Гиперсекреция соляной кислоты — это

основной патофизиологический механизм язв двенадцатиперстной

кишки и пилорического отдела желудка. Увеличение количества НСl

(как минимум вдвое) обусловлено прежде всего повышенным содер-

жанием гастрина в связи с гиперплазией G-клеток и гистамина, яв-

ляющихся, как известно, мессенджерами для париетальных клеток.

Именно стимуляторы желудочной секреции используют для воспро-

изведения язв в эксперименте. Немаловажную роль при этом играют

двигательные расстройства: при язве двенадцатиперстной кишки

обычно имеет место ускоренная эвакуация желудочного содержимого

в связи с повышенной моторикой желудка либо с беспорядочным

аритмичным функционированием привратника. При этом укора-

чивается время связывания НС1 буферными компонентами пищи,

и активный желудочный сок поступает в кишку. Но возможен и вари-

ант двигательных нарушений со стороны самой двенадцатиперстной

кишки. При этом эвакуация желудочного содержимого нормальна,

но замедляется прохождение кислого содержимого по кишке (дуоде-

ностаз), что приводит к длительному контакту слизистой оболочки

кишки с кислым содержимым желудка. В обоих случаях нарушенной

моторики происходит кислотно-пептическое повреждение слизис-

той оболочки.

При язве тела желудка имеет место нормальная или даже слегка

пониженная активность кислотно-пептического фактора, а на пер-

вый план выходит ослабление факторов защиты слизистой оболочки,

когда слизистый барьер желудка повреждается в связи обратной

диффузией водородных ионов. Это особенно часто встречается при

нарушении кровотока, который в нормальных условиях оказывает про-

тективное действие на слизистую оболочку. Моторно-эвакуаторная

функция желудка при медиогастральных язвах повышена (долгое

время предполагалось обратное; пониженная моторика отмечена

только при рубцовом стенозе привратника), поэтому в настоящее

время принято считать, что моторная функция желудка не занимает

существенного места в развитии язв тела желудка.

Морфологические изменения в желудке и двенадцатиперстной

кишке, которые обычно являются фоном для развития язвенной

болезни, представлены хроническим гастритом и хроническим дуо-

денитом.

Широко дискутируемый последние 12 лет вопрос о роли пилори-

ческого хеликобактера в развитии язвенной болезни в настоящее

время сводится к традиционной схеме Shay, представляемой в виде

весов, на одной чаше которых факторы агрессии желудочного сока,

а на другой — защиты слизистой оболочки. Нр усиливает первые и ос-

лабляет вторые. Ослабление факторов защиты происходит при прямом

контакте Нр с мембранами эпителиоцитов желудка или двенадцати-

перстной кишки (последнее только в очагах желудочной метапла-

зии, т.е. там, где эпителий кишки перестроен по типу желудочного).

Под действием ионов аммония (уреаза Нр разлагает мочевину с обра-

зованием ионов аммония и углекислого газа), цитотоксинов, бакте-

риальных ферментов повреждаются микроворсинки эпителиоцитов,

разрушается их цитоскелет, межклеточные связи и, наконец, изменя-

ется вязкость слизи. На слизь действуют ферменты Нр, которые пер-

воначально способствуют липолизу и протеолизу, а затем деградации

гликопротеинов и липидов. Феномен повреждения слизистого барь-

ера Гудвин назвал образно ”протекающей крышей” (”leaking roof”).

Когда защитный слой слизи истончается или разрушается, воз-

никает обратная диффузия ионов водорода и покровный эпителий,

первоначально поврежденный прямым действием микроорганизма,

повреждается еще больше водородными ионами и пепсином, разви-

вается эрозия, а затем и язва.

Существует и другой механизм воздействия хеликобактера на

кислотно-пептический фактор агрессии: ”адгезия” Нр к эпителиаль-

ным клеткам вызывает в них экспрессию гена, кодирующего синтез

ИЛ-8, который секретируется ими в слизистую оболочку и активи-

зирует иммуноциты, что приводит к секреции различных цитоки-

нов, включая ИЛ-2, ФНОα, ИФНγ. Это, в свою очередь, может при-

водить к усилению экспрессии гена гастрина и гипергастринемии

с последующим усилением кислотной продукции. Соматостатино-

вый механизм торможения в этой ситуации не включается из-за

щелочного окружения — аммиака, образующегося с помощью Нр.

Патологическая анатомия. Морфологическим субстратом язвен-

ной болезни является хроническая рецидивирующая язва. В ходе

формирования она проходит стадии эрозии и острой язвы, на этом

основании принято считать эрозию, острую и хроническую язвы

стадиями морфогенеза язвенной болезни.

Эрозии — это поверхностные дефекты слизистой оболочки, обыч-

но не проникающие за ее мышечную пластинку. Как правило, внешне

они небольшие, образуются в результате некроза участка слизистой

оболочки, имбибиции некротических масс кровью, а затем отторже-

ния некротических масс с образованием многочисленных коничес-

кой формы дефектов с черными краями и дном. Микроскопически в

дне такой эрозии находят солянокислый гематин и лейкоцитарный

инфильтрат. Большинство эрозий эпителизируется, но при язвенной

болезни это происходит не всегда. Процесс деструкции стенки

желудка продолжается, некрозу подвергается не только слизистая

оболочка, но и более глубокие слои стенки желудка, формируется ос-

трая язва. Острые пептические язвы обычно имеют неправильную

округло-овальную форму и мягкие на ощупь неровные края. По мере

очищения от некротических масс обнажается дно, образованное

пучками мышечных волокон стенки желудка, окрашенное соляно-

кислым гематином в буровато-черный цвет. По мере очищения язва

приобретает воронкообразную форму с основанием воронки, обра-

щенным к слизистой оболочке, а верхушкой — к серозному покрову.

Локализация острых язв типична — обычно они располагаются на

малой кривизне в пилорическом и антральном отделах, т.е. по ”пище-

вой дорожке”, в местах наибольшего травмирования стенки желудка.

Хроническая язва желудка обычно единичная (изредка бывает по

две и еще реже — три язвы). Язва имеет овальную или округлую форму

(ulcus rotundum) и разные размеры — от нескольких миллиметров до

5—6 сантиметров. Она проникает в стенку на различную глубину,

доходя иногда до серозной оболочки. Дно язвы может быть гладким

и шероховатым, края приподняты, плотные, омозолелые (каллезная

язва). При этом кардиальный край язвы подрыт, а край, обращен-

ный к привратнику, пологий, иногда имеет вид террасы. Подобная

конфигурация обусловлена постоянным смещением краев при пери-

стальтике желудка.

Микроскопическая картина хронической язвы желудка зависит от

стадии течения заболевания. В период ремиссии в дне язвы видна руб-

цовая ткань, которая вытесняет мышечную оболочку стенки желудка

на ту или иную глубину. Среди рубцовой ткани видны одиночные

сосуды со склерозированными стенками и суженным (иногда обли-

терированным) просветом, иногда встречаются разрастания нерв-

ных волокон, напоминающие ампутационные невромы. С поверх-

ности рубцовая ткань в период ремиссии чаще всего покрыта слизи-

стой оболочкой, последняя обычно отсутствует при крупных язвах.

В краях язвы обычно развивается хронический париульцерозный

гастрит с явлениями гиперплазии эпителия.

В период обострения картина дна язвы кардинально меняется, т.к.

в области дна и краев появляется широкая зона фибриноидного

некроза, которая прикрыта сверху фибринозно-гнойным экссуда-

том, а снизу зону некроза обрамляет грануляционная ткань с боль-

шим числом полнокровных тонкостенных сосудов и клеток, среди

которых много полиморфноядерных лейкоцитов. Глубже всех в дне

язвы располагается зона грубоволокнистой рубцовой ткани. Об обост-

рении язвы свидетельствуют не только экссудативно-некротические

изменения дна язвы, но также фибриноидные изменения стенок

сосудов, нередко с тромбами в их просвете, а также мукоидное и фи-

бриноидное набухание рубцовой ткани в дне язвы. В связи с появле-

нием в дне язвы свежих очагов некроза размеры язвы в период обо-

стрения увеличиваются и вглубь и в ширину, вызывая опасность

возникновения тяжелых деструктивных осложнений.

Заживление язвы начинается с постепенного очищения дна язвы

от некротических масс и рассасывания экссудата. Зону некроза про-

растает грануляционная ткань, которая постепенно созревает в гру-

боволокнистую рубцовую ткань. Одновременно происходит регене-

рация эпителия, который с краев язвы начинает пролиферировать

и ”наплывать” на дно язвы. Процесс регенерации эпителия и соедини-

тельной ткани должен происходить синхронно. Эпителий стимулирует

рост и созревание соединительной ткани, вырабатывая коллагеназу,

которая участвует в перестройке рубца. Если эпителизация дна язвы

задерживается, то развивается преждевременный склероз грануляци-

онной ткани, что, в свою очередь, еще больше замедляет эпителизацию

(порочный круг). Эпителий, первоначально в один ряд закрывший дно

язвы, регенерирует дальше, и со временем в дне язвы формируется

полноценная слизистая оболочка. Первоначально под этой новообра-

зованной слизистой оболочкой видна грануляционная ткань с ее мно-

гочисленными кровеносными сосудами, что эндоскопически получи-

ло название ”красного рубца”. По мере созревания грануляционной

ткани эндоскопическая картина меняется, образуется ”белый рубец”.

Морфогенез и патологическая анатомия хронической язвы двенад-

цатиперстной кишки принципиально не отличаются от таковых при

хронической язве желудка, за исключением сроков заживления.

Хроническая язва желудка заживает за 8 нед, язва двенадцатиперст-

ной кишки — за 6. Подслизистая основа и мышечная оболочка в об-

ласти дна язвы не восстанавливаются, а замещаются рубцом. Таким

образом, термин ”рубец после язвы”, широко распространенный

в клинике, имеет отношение к подслизистой основе и к мышечной

оболочке стенки желудка, а слизистая оболочка регенерирует без

формирования рубца. Однако, коль скоро полной регенерации в дне

язвы желудка нет и не может быть, заболевание протекает волнооб-

разно, с обострениями и ремиссиями.

Прогрессирование язвенного процесса проявляется очередным рас-

ширением и углублением язвенного дефекта. При этом различают

два варианта расширения (увеличения размеров) язвы: 1) центрифу-

гальный — за счет разрушения краев язвы; 2) центрипетальный —

за счет образования эрозий и острых язв вблизи хронической язвы

с последующим их слиянием. Глубина язвы увеличивается за счет

некроза в области дна.

Осложнения пептической язвы. При язвенной болезни желудка

и двенадцатиперстной кишки возможны осложнения: деструктивно-

го характера (перфорация язвы, кровотечение, пенетрация); воспа-

лительные (гастрит, перигастрит, дуоденит, перидуоденит); рубцовые

(стеноз входного и выходного отверстий желудка, стеноз и деформа-

ция луковицы двенадцатиперстной кишки, деформация желудка).

Из этих групп в настоящее время наиболее частыми являются крово-

течение и перфорация. Кровотечение наблюдают у 16—37% больных

с незажившими язвами. При дуоденальных язвах кровотечение воз-

никает вдвое чаще. Летальность при кровоточащих дуоденальных

язвах составляет 1—7%, при язвах желудка — 1—16%. Особенно высока

смертность от кровотечений у лиц пожилого возраста. У больных

моложе 60 лет она составляет 4%, старше 70 лет — 20%. Кровотече-

ние возникает за счет аррозии сосудов дна язв, стенки которых за

много лет течения язвенной болезни склерозированы и гиалинизи-

рованы. В период обострения заболевания, когда в них развивается

фибриноидный некроз, они длительное время не спадаются, что

приводит к фатальному кровотечению. Определенную роль играют

калибр сосуда и степень выраженности периваскулярного фиброза.

Второе место среди осложнений занимает перфорация стенки

с развитием перитонита. Это осложнение нечастое — всего в 5%, но

оно занимает первое место среди причин смерти больных язвенной

болезнью — 2/3. Чаще всего перфорируют пилородуоденальные

язвы — в 6 раз чаще, чем язвы тела желудка. Ежегодно перфорация

язв составляет 7—10 / 100 тыс. населения.

Опухоли желудка. Опухоли желудка, согласно классификации

ВОЗ (2000 г.), делятся на эпителиальные и неэпителиальные. К эпи-

телиальным опухолям относят: 1) интраэпителиальную неоплазию —

аденому; 2) карциному (рак). Все остальные (неэпителиальные) опу-

холи в желудке встречаются крайне редко.

Эпителиальные опухоли. Аденома желудка. В классифика-

ции опухолей ВОЗ и в Венской классификации желудочно-кишеч-

ной эпителиальной неоплазии (дисплазии) интраэпителиальная

неоплазия и аденома желудка стоят рядом и не просто рядом, а при-

равнены друг к другу. Это означает, что аденома — это интраэпители-

альная неоплазия. Нет аденомы без дисплазии эпителия. Однако дис-

плазия (она же — интраэпителиальная неоплазия) в аденоме может

быть выражена в разной степени — от низкой до высокой, а далее

малигнизация — сначала неинвазивная (cancer in situ), а затем инва-

зивная карцинома. Аденома обычно имеет вид одиночного полипа

на тонкой, реже на широкой ножке. На первых этапах роста она рас-

полагается в толще слизистой оболочки по типу ”плоской аденомы”

и в этих случаях не диагностируется даже эндоскопически. Из всех

полипов в желудке на долю аденомы (аденоматозного полипа) при-

ходится 5—10%. Опухоль располагается преимущественно в антраль-

ном отделе. Частота ее возникновения с возрастом увеличивается

(особенно после 70 лет), у мужчин встречается в 2 раза чаще жен-

щин. На момент первого морфологического исследования примерно

у 40% больных в аденомах обнаруживают фокусы малигнизации.

Рак желудка. Рак желудка долгие годы являлся самой рас-

пространенной злокачественной опухолью. За последние десятиле-

тия во всем мире выявилась отчетливая тенденция к снижению забо-

леваемости и смертности от рака желудка. В нашей стране у мужчин

рак желудка среди других злокачественных опухолей занимает третье

место (после рака легкого и толстой кишки), а у женщин — пятое.

В США и ряде стран Западной Европы рак желудка входит только во

вторую десятку опухолевых заболеваний. Однако есть государства,

где он по-прежнему занимает первое место (Япония, Чили).

Этиология. Факторы, играющие ведущую роль в развитии рака

желудка — диета, билиарный рефлюкс и инфекция Helicobacter

pylori.

Питание. Результаты эпидемиологических обследований пока-

зывают, что особенности питания являются этиологическим факто-

ром рака желудка в различных популяциях, особенно в отношении

к раку кишечного типа. Достаточное употребление свежих фруктов

и овощей уменьшает риск развития рака желудка (антиоксидантный

эффект аскорбиновой кислоты, каротиноидов, фолатов и токоферо-

лов). Доказано, что употребление избытка соли повышает риск раз-

вития рака желудка и предраковых изменений. Другие продукты пи-

тания, повышающие риск развития рака желудка в некоторых

популяциях, — это копчености, мясные и рыбные консервы, мари-

нованные овощи, красный перец.

Билиарный рефлюкс. Риск развития рака желудка увеличивается

через 5—10 лет после операций на желудке, особенно после опера-

ций по Бильрот II, способствующих развитию рефлюкса.

Инфекция Helicobacter pylori (схема 26.1). Наиболее важным

результатом изучения всех этиологических факторов развития рака

желудка — это установление роли Нр. Было проведено несколько

независимых когортных исследований пациентов, у которых за 10

и более лет до диагностики рака желудка были выявлены антитела

к Нр, что подтверждает этиологическую роль Нр. Микроскопически

доказано, что Нр вызывает фенотипические изменения, приводя-

щие к развитию рака — атрофию слизистой оболочки, кишечную

метаплазию и дисплазию эпителия как у человека, так и в экспери-

менте. Большинству случаев рака желудка предшествует длительный

(десятилетия) предраковый процесс. Он включает в себя следующую

цепь событий: хронический гастрит — мультифокальная атрофия —

кишечная метаплазия — интраэпителиальная неоплазия.

Гастрит и атрофия слизистой оболочки приводят к нарушению

продукции соляной кислоты, ведущие к увеличению значений рН

внутри желудка. При этом изменяется желудочная микрофлора,

и анаэробная флора колонизирует слизистую оболочку. Эти бакте-

рии продуцируют редуктазы — ферменты, под воздействием кото-

рых происходит превращение нитратов пищи в нитриты. Нитриты

являются активными молекулами, которые могут реагировать с ами-

нами, амидами и мочевиной с образованием канцерогенов, содер-

жащих N-нитрозоостаток. Нр выступает как патогенная бактерия,

ответственная за несколько этапов канцерогенного каскада.

Нр — наиболее распространенная причина хронического гастрита.

Он приводит к уменьшению секреции соляной кислоты и пепсина

и нарушает антиоксидантную функцию, уменьшая концентрацию

аскорбиновой кислоты в желудке. Этот микроорганизм почти всегда

находится в слое слизи, покрывающей желудочный эпителий, но не

в фокусах кишечной метаплазии, где как раз и развивается рак желудка.

Таким образом, канцерогенное действие Нр осуществляется на рас-

стоянии посредством действия растворимых продуктов ее жизнедея-

тельности и вследствие воспалительного ответа на инфекцию.

Геном Helicobacter pylori. Популяция Нр генетически неоднород-

на и возможно не все штаммы одинаково канцерогенны. Штаммы,

у которых имеется группа генов саg, вызывают более выраженное

воспаление, чем штаммы, не имеющие таких генов. Это связано

с продукцией ИЛ-8 эпителиальными клетками. Доказана связь

развития рака желудка именно с саg-позитивными штаммами Нр.

Расшифровка последовательностей ДНК у 2-х штаммов Нр показала,

что в геноме есть и другие исходные группы генов, которые сей-

час изучаются. Нр может также продуцировать вакуолизирующий

цитотоксин (Vас-А), повреждающий эпителий и являющийся

канцерогеном. Этиологическая роль Нр в развитии рака желудка

подтверждена в опытах на животных, которых заражали саg-

и vaс-позитивными штаммами Нр — развивались кишечная мета-

плазия и рак желудка.

Повышенная клеточная пролиферация — неотъемлемое звено кан-

церогенеза, которое потенциирует действие канцерогенов в отноше-

нии ДНК. Чем более интенсивно происходит репликация, тем выше

Схема 26.1. Патогенетическая схема канцерогенеза в желудке

Инфекция Helicobacter pylori

Гастрит

Экспрессия гена iNOS

ONOOH

β-каротин

Апоптоз

Атрофический гастрит

Аскорбиновая

кислота

Нитрат-редуктаза

Нитрит

Пища, слюна

Кислота

(HCl)

Антимикробный

фактор

Нитрозамины

Р А К

Репарация Мутация

Повреждение клетки

(ДНК-липиды,

митохондрии)

вероятность того, что ошибки репликации закрепятся и продол-

жатсяв последующих поколениях клеток. Спонтанные мутации

ведут к последующей неопластической трансформации. При раке

желудка выявлены некоторые мутации по типу делеций, приводя-

щие к выпадению тумор-супрессорных генов (в регионах 3р, 4, 5q,

6q, 9p,17p, 18q,20q), амплификация генов (в регионах TGF, β-рецеп-

торов, BAX, IGFR II, hMSH3, hMSH6, E2F4), амплификация и из-

быточная мутация с-met гена, кодирующего рецепторы тирозинки-

назы фактора роста гепатоцитов, соматические мутации гена АРС.

Существенная утрата аллелей в локусе АРС заставляет предполо-

жить, что там располагается тумор-супрессорный ген, отвественный

или влияющий на канцерогенез в желудке.

Оксидантный стресс. Гастрит ассоциируется с повышенной про-

дукцией оксидантов и активных соединенией азота, в том числе

оксида азота NО. При гастрите отмечается повышенное образование

определенных изоформ (оксидазотсинтаза). Эта изоформа обуслов-

ливает длительную продукцию больших количеств оксида азота.

Оксид азота может также образовываться в просвете желудка без

участия энзимов. Окисление нитрита до оксида азота приводит к об-

разованию активного соединения азота — динитрогендиоксида

, из которого образуются нитрозитиолы и нитрозоамины, кан-

церогенная активность которых доказана в эксперименте.

Нарушение антиоксидантной защиты. Предположительный

механизм антиоксидантного действия аскорбиновой кислоты —

предотвращение повреждения ДНК оксидантами. У лиц, инфици-

рованных Нр, отмечаются более низкие концентрации аскорбино-

вой кислоты, чем у неинфицированных. Причем после эрадикации

концентрация аскорбиновой кислоты нормализуется.

Повреждение ДНК. Свободные радикалы, оксиданты и активные

соединения азота вызывают повреждения ДНК. Обычно это приво-

дит к появлению точечных мутаций, наиболее частая из которых G;

C-АТ также часто встречаются при раке желудка, они связанны

с воздействием химических канцерогенов. Пероксинитрит способ-

ствует образованию нитрогуанина, вызывающего повреждение

ДНК, за которым следуют либо репарация, либо апоптоз. Послед-

ний выключает клетки, содержащие поврежденную ДНК, из пула

делящихся клеток, чтобы удалить мутации из генома. При этом риск

развития рака снижается. Оксид азота нарушает репарацию ДНК

путем воздействия на белок (Fpg), ответственный за ее репарацию.

Таким образом, оксид азота вызывает не только повреждение ДНК,

но и нарушает механизмы ее репарации.

В присутствии инфекции Нр увеличивается клеточная проли-

ферация, которая уравновешивается апоптозом. Вероятно, увеличе-

ние митозов возникает в ответ на повышенную гибель эпителиаль-

ных клеток. Тем не менее уровень репликации превосходит уровень

апоптоза у пациентов, инфицированных вирулентными штаммами

Нр, содержащими саgA, vacA, s1a. Это говорит о том, что гибель

эпителия обусловлена также воздействием токсинов Нр. У пациен-

тов с Нр-гастритом при лечении антиоксидантами уровень апопто-

за и образования пироксинитрита уменьшается. Более чем очевид-

но, что пищевые нитриты, нитрозоамины и Нр-ассоциированный

гастрит путем химических воздействий оказывают канцерогенное

действие. А поскольку все эти процессы являются хроническими,

возможность критического повреждения генома клетки многократ-

но возрастает.

Предрак желудка. В развитии рака желудка необходимо

учитывать тот фон, на котором он развивается. Исключительно редко

опухоль возникает в практически здоровом желудке, на неизменен-

ном фоне (de novo). Значительно чаще ему предшествуют различные

процессы, которые обозначают как предраковые. Принято выделять

предраковые состояния и предраковые изменения. Предраковые со-

стояния (клиническое понятие) — это заболевания, при которых

риск развития рака повышен. Предраковые изменения (морфологи-

ческое понятие) — это гистологическая ”ненормальность”, в кото-

рой рак может развиться с большей долей вероятности, чем в анало-

гичном неизмененном участке.

Предраковые состояния. Существует группа заболеваний желудка,

которые относят к предраковым. Злокачественный потенциал их раз-

личен, но в сумме они на 20—100% повышают вероятность возник-

новения рака по сравнению с общей популяцией. Количество пред-

раковых состояний было довольно большое, но в последние годы

отношение к этой проблеме существенно изменилось, и к предрако-

вым состояниям в настоящее время относят: 1) аденому желудка

(аденоматозный полип); 2) хронический атрофический гастрит;

3) пернициозную анемию; 4) инфекцию Heilcobacter pylory.

1. Аденома желудка на начальных этапах роста располагается

в толще стенки желудка (плоская аденома), но со временем по мере

увеличения размеров приобретает форму экзофитного образования

в виде аденоматозного полипа. Дисплазия в аденоме может только

нарастать от слабой до тяжелой с последующей малигнизацией.

Злокачественный потенциал ее около 31%. Это значит, что примерно

каждый третий аденоматозный полип подвергается малигнизации.