Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

322

Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова

Верстка, дизайн, печать в ООО “Издательский дом “Русский врач”

119881, Москва, М.Трубецкая, д. 8 (5-й этаж)

Изд. лиц. № 02358 от 14 июля 2000 г. Министерства Российской Федерации

по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

Заказ № 241. Тираж 1200 экз. Формат 60

×84/16

Лекция № 26

БОЛЕЗНИ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ.

БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА

Болезни органов пищеварительной системы в структуре заболе-

ваемости и смертности стоят на 3-м месте после заболеваний орга-

нов сердечно-сосудистой системы и опухолей. В отечественной

литературе классификация этих болезней построена соответственно

классическим представлениям о разделении пищеварительной

системы на передний, задний и средний отделы. Передний отдел

пищеварительной системы включает ротовую полость со всеми ее

органами и структурными образованиями, глотку и пищевод.

Средний отдел состоит из желудка, кишечника, а также органов,

расположенных вне пищеварительной трубки — печени и поджелу-

дочной железы. Задний отдел представлен каудальной частью пря-

мой кишки.

Настоящая лекция посвящена заболеваниям желудка, которые

составляют 35% всей гастроэнтерологической патологии. Основная

масса этих заболеваний протекает хронически, с регулярными обо-

стрениями и ремиссиями. Это, прежде всего, хронический гастрит,

на долю которого приходится 60—85% всей желудочной патологии,

и язвенная болезнь (в зарубежной литературе обозначается как пеп-

тическая язва), которая зарегистрирована примерно у 10% населе-

ния земного шара. Пептическая язва, как правило, наблюдается

у людей в наиболее активном возрасте, при этом у них регулярно

возникает временная, а нередко и стойкая потеря трудоспособности.

Все это делает проблему заболеваний желудка не только медицин-

ской, но и социальной. Вторая часть лекции посвящена раку

желудка. Долгое время эта опухоль занимала лидирующее место

в онкологии. Но и сейчас она занимает первое место среди других

опухолей в Японии, Чили, Колумбии, Китае и еще целом ряде

стран. При том, что во многих промышленно развитых странах час-

тота рака желудка уменьшилась в 6—7 раз, смертность по-прежнему

высока, а 5-летняя выживаемость за последние 60 лет не измени-

лась и составляет менее 10%.

Гастрит. Гастрит — воспаление слизистой оболочки желудка.

По характеру течения делится на острый и хронический. Острый

гастрит — это кратковременное заболевание, которое в зависимости

от тяжести течения протекает чаще всего бессимптомно, реже

сопровождается болями в эпигастрии, тошнотой, рвотой, иногда

с различными признаками желудочного кровотечения.

Причины острого гастрита разнообразны: недоброкачественная

пища, обильное употребление нестероидных противовоспалитель-

ных препаратов (НПВП) (аспирин); избыточное употребление алко-

голя; интенсивное курение; использование противоопухолевых

химиопрепаратов; уремия; системные инфекции (например, саль-

монеллез); шок и тяжелый стресс (при ожогах, травмах, хирургичес-

ких операциях, почечной и печеночной недостаточности); химичес-

кий ожог кислотами и щелочами и мн. др.

Механизм повреждения слизистой оболочки желудка в одних слу-

чаях может быть разным для разных этиологических факторов,

в других, наоборот, — общим. При злоупотреблении НПВП ацетил-

салициловая кислота, например, не диссоциируется на ионы, а вса-

сывается путем пассивной неионной диффузии. При нейтральном

значении рН внутри клеток покровного эпителия желудка она ста-

новится ионизированной кислотой, разрушающей клетки и создаю-

щей условия для повреждающего действия кислотно-пептического

фактора. Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП препятствуют

синтезу простагландинов, что снижает сопротивляемость слизистой

оболочки желудка. Нарушения кровотока при шоке приводят к раз-

витию микроинфарктов, уязвимых в отношении отрицательного

действия кислотно-пептического фактора. Многие вышеперечис-

ленные причины способствуют нарушению секреторной функции

эпителиоцитов, повреждению слизистого барьера и последующей

обратной диффузии водородных ионов.

Классификация гастрита. По топографии гастрит может быть

диффузным и очаговым (антральным, фундальным, пилороантраль-

ным, пилородуоденальным). Выделяют следующие морфологические

формы острого гастрита: катаральный, фибринозный, гнойный

(обычно флегмонозный) и некротический (коррозивный).

Катаральный гастрит. Макроскопически слизистая обо-

лочка желудка утолщена, с высокими гиперемированными складками,

покрытыми густой вязкой слизью. Иногда на высоте складок видны

точечные кровоизлияния и мелкие дефекты конической формы, дно

и края которых окрашены в черный цвет (эрозии). При гистологиче-

ском исследовании слизистая оболочка покрыта серозно-слизистым

экссудатом с примесью нейтрофилов и слущенного покровного эпите-

лия. Покровный эпителий с умеренными дистрофическими измене-

ниями местами десквамирован. В собственной пластинке слизистой

оболочки — отек, полнокровие сосудов, диапедезные кровоизлияния

и незначительная нейтрофильная инфильтрация. Иногда на этом фоне

видны эрозии — мелкие дефекты на высоте валиков с некротическим

детритом, иногда имбибированным бурым пигментом (солянокис-

лым гематином). При этом возможны кровоизлияния в собственной

пластинке слизистой, тогда речь идет об остром эрозивном геморра-

гическом гастрите.

Фибринозный гастрит. На поверхности слизистой обо-

лочки желудка желтовато-серая или желто-коричневая пленка,

которая либо рыхло фиксирована и легко отторгается (крупозный

гастрит), либо прочно прикреплена и при попытке ее отделить обна-

жаются язвенные дефекты (дифтеритический гастрит).

Гнойный (флегмонозный) гастрит крайне редок

и осложняет травмы, опухоли (перитуморозный) или язвы (периуль-

церозный). Макроскопически стенка желудка утолщена, складки

сглажены, покрыты гноевидной зеленовато-желтой пленкой. Микро-

скопически выражена диффузная инфильтрация всей толщи слизис-

той оболочки желудка, подслизистого слоя, мышечной и даже сероз-

ной оболочки огромным количеством нейтрофилов и их осколков,

иногда с колониями микробов. Выражен лейкопедез эпителия (про-

никновение лейкоцитов в эпителиоциты). В этих случаях процесс мо-

жет переходить на брюшину с развитием перигастрита и перитонита.

Некротический гастрит обычно развивается при попа-

дании в желудок кислот, щелочей и других препаратов, разрушаю-

щих слизистую оболочку (коррозивный гастрит). Некроз захватывает

либо поверхностные отделы слизистой оболочки, либо всю толщу

стенки желудка и по характеру может быть коагуляционным и кол-

ликвационным. При отторжении некротических масс обнажаются

эрозии и/или язвы. При острых язвах нередко возникает перфора-

ция стенки желудка.

Исходы и осложнения. Катаральный гастрит обычно заканчивается

полным выздоровлением и восстановлением слизистой оболочки.

Крайне редко процесс затягивается — гастрит становится хроничес-

ким. Остальные формы завершаются значительной атрофией слизис-

той оболочки и деформацией стенки желудка. Эрозивный и некроти-

ческий гастрит может дать профузное кровотечение, перфорацию

стенки желудка. При флегмонозном гастрите возникают перигастрит,

медиастинит, гнойный плеврит, поддиафрагмальный абсцесс, тром-

бофлебит крупных вен, пилефлебитические абсцессы печени.

Хронический гастрит. Хронический гастрит широко распростра-

нен. Полагают, что 53% , т.е. половина населения земного шара стра-

дает хроническим гастритом. И это понятно, так как этиологию

и патогенез хронического гастрита относят к факторам выживания

человечества.

Проведенное в Калифорнии эндоскопическое обследование

людей, считавших себя здоровыми, выявило у 15—22% тинэйджеров

и у 90% лиц старше 60 лет хронический гастрит. В Финляндии подоб-

ное обследование людей в возрасте 23—27 лет выявило у 58% поверх-

ностный, а у 14% — атрофический гастрит. Показатели заболеваемо-

сти колеблются в широких пределах и зависят от возраста больных

(чем старше, тем чаще встречается гастрит, а у пожилых он достигает

практически 100%), отделов желудка (в антральном отделе гастрит

встречается гораздо чаще, и выражен значительно сильнее, чем

в фундальном отделе). Известно, что распространенность хроничес-

кого гастрита зависит от расовой принадлежности, места прожива-

ния людей и даже от пола (молодые и среднего возраста мужчины

болеют значительно чаще женщин, в пожилом возрасте половые

различия стираются).

Этиология. В развитии гастрита основную роль играют экзоген-

ные и эндогенные факторы. К экзогенным факторам относят прежде

всего хроническое нарушение режима и ритма питания, употребление

грубой и острой пищи, обильную и поспешную еду, значительные

перерывы в приеме пищи, еду всухомятку и т.п. Особенно провоци-

рующим считалось злоупотребление кофе, который стимулирует

секрецию гастрина и гиперсекрецию соляной кислоты, и алкоголем.

Алкоголь в больших концентрациях подавляет секрецию НС1 и пеп-

синогена и нарушает защитный барьер слизистой оболочки желудка,

что приводит к повышенной обратной диффузии водородных ионов

и увеличенной потере белка. Не исключена роль профессиональных

вредностей, а также воздействия химических, термических, механи-

ческих агентов, радиации, длительного приема НПВП. К факторам

эндогенного происхождения относят аутоинтоксикации, которые

возникают, например, при уремии, хронической сердечно-сосудис-

той недостаточности, аллергии, моторные и механические причины,

включающие обструкцию привратника (например, рубцовую), безо-

ары (пищевые камни) и атонию желудка. Нередко хронический гас-

трит развивается при амилоидозе, гранулематозных болезнях, а также

после резекции желудка или наложения гастроэнтероанастомоза,

когда происходит рефлюкс (заброс) дуоденального содержимого

в желудок. В части случаев причиной хронического гастрита является

аутоиммунизация — у больных обнаруживают аутоантитела к парие-

тальным клеткам и к внутреннему фактору.

Однако большинство случаев хронического гастрита не связано

с аутоиммунными процессами. Главенствующую роль в развитии

такого гастрита играет инфект — Helicobacter pylori (Нр), который

обнаруживают в 100%. Открытие Нр 20 лет тому назад совершило

переворот в гастроэнтерологии и прежде всего в проблеме хрониче-

ского гастрита. В настоящее время всеми ведущими гастроэнтероло-

гами мира признана этиологическая роль Неlicоbасtег ру1ori в разви-

тии неиммунного гастрита, что зафиксировано в Международной

классификации хронического гастрита (Сидней,1990; Хьюстон,

1994). Это грамотрицательная неспорообразующая S-образная бак-

терия с 4 подвижными жгутиками на одном конце. Обычно Нр рас-

полагается в пилорическом отделе желудка под слоем слизи, где рН

нейтральная, способен с помощью уреазы расщеплять мочевину до

аммиака и углекислого газа и нейтрализовать соляную кислоту.

Пилорический хеликобактер вырабатывает супероксиддисмутазу

и каталазу, которые предохраняют его от фагоцитоза, а кроме того,

фосфолипазы А и С. Благодаря спиралевидной форме, жгутикам

и фосфолипазам микроорганизм преодолевает слой слизи на

поверхности эпителия, повреждая и его, и мембраны покровного

эпителия. С помощью лектинов и фактора колонизации происходит

адгезия его к эпителиоциту желудка.

Распространение инфекции Helicobacter pylori носит глобаль-

ный характер и проявляется с высокой частотой. Масштабы колони-

зации возбудителя впечатляют: в странах Западной Европы Нр

встречается у половины населения старше 40 лет, в некоторых стра-

нах Латинской Америки — у 70—90% взрослых, Азии — у 40—80%,

в Санкт-Петербурге — у 46%, у пострадавших от аварии ЧАЭС

инфицированность лиц старше 35 лет составляет 95—100%, детей до

7 лет — 50%. Однако большинство инфицированных не болеют гас-

тритом и никогда не заболеют язвенной болезнью — речь идет о ти-

пичном представителе желудочно-кишечной флоры, который попа-

дает в организм фекально-оральным или орально-оральным путем

во время эндоскопического исследования, при тесном контакте

с домашними животными (кошки, собаки, свиньи) или через несте-

рильные приборы при стоматологическом обследовании.

В каких же случаях развивается гастрит, пептическая язва и рак —

заболевания, которые однозначно связывают с Нр? Оказалось, что

существуют особые типы возбудителя, обусловливающие его пато-

генность. Выделены штаммы Нр, которые экспрессируют вакуоли-

зирующий цитотоксин и цитотоксин-ассоциированный белок (VacА

и CagA) (I тип), и штаммы, не экспрессирующие ни то, ни другое

(II тип). Бактерии I типа имеют гены vacA и cagA и продуцируют ва-

куолизирующий токсин; бактерии II типа имеют только ген vacA

(гена cagA нет), однако соответствующий белок не продуцируют.

Адгезивные свойства микроорганизма неодинаково выражены у раз-

личных штаммов Нр. Наиболее сильно этот феномен выражен

у штаммов I типа. Cag A белок через экспрессию гена и синтез мРНК

стимулирует секрецию ИЛ-8, по уровню которого и определяют

адгизивные свойства инфекта. По данным литературы, при успеш-

ном уничтожении инфекции уровень ИЛ-8 в слизистой оболочке

желудка снижается.

Учитывая ведующую роль Нр в развитии хронического гастрита

и пептической язвы, современная терапия этих заболеваний подра-

зумевает обязательное включение в схемы лечения антибактериаль-

ных препаратов. Однако для подтверждения наличия Нр в диагнос-

тический поиск входит обязательное взятие гастробиоптатов

и выявление в них Нр. Существует множество методов выявления Нр.

”Золотым стандартом” диагностики Нр, однако, считается морфо-

логическое исследование с окраской препаратов по Гимзе. Обычно

бактерии располагаются в слизи, покрывающей эпителий, на высо-

те и по краям валиков, иногда в непосредственной близости от эпи-

телиоцитов. Но внутрь эпителия они не проникают. В участках тес-

ной близости эпителиальная клетка апикальной своей частью

образует своеобразное выпячивание, хорошо видимое на электроно-

грамме и названное ”адгезивным пьедесталом”. В электронном ми-

кроскопе обычно видны спиралевидные структуры бактерии. Но она

может иметь и кокковую форму.

Гистохимически Нр выявляют и другими красителями, напри-

мер, акридиновым оранжевым или путем серебрения по Вартина—

Стари. Можно использовать бактериоскопический (цитологичес-

кий) метод с окраской мазков-отпечатков и бактериологический —

путем посева на специальные среды. Для выявления уреазы, которая

свидетельствует о наличии Нр, имеется уреазный тест: в диагности-

ческие среды, содержащие меченную С13 или С14 мочевину и инди-

катор, помещают гастробиоптат — при накоплении в среде аммония

меняется рН среды с изменением цвета индикатора. Выявление Нр

в гастробиоптатах можно проводить иммуногистохимически с ис-

пользованием моноклональных антител против Нр.

Особое значение в выявлении микроорганизма придают молеку-

лярной диагностике, а именно полимеразной цепной реакции (ПЦР),

при помощи которой можно идентифицировать фрагмент ДНК хели-

кобактера, проводить типирование бактерий по уже известным генам

сagA и vacA и недавно открытым новым генам iceA, babА.

Патогенез. При хроническом гастрите в отдельных случаях на

первом плане отчетливо проявляются процессы аутоиммунизации,

так как в крови больных удается выявить аутоантитела к париеталь-

ным клеткам. Именно на основании обнаружения антител гастрит,

который всегда существует у этих больных, был выделен, согласно

патогенезу, как аутоиммунный гастрит, или гастрит типа А.

Аутоиммунный гастрит типа А — крайне редкое забо-

левание, в популяции его находят меньше, чем у 1%, а в структуре

хронических гастритов — около 20%. Он встречается в основном

в двух возрастных группах — у пожилых и у детей. У больных аутоим-

мунным гастритом постоянно в крови и в желудочном соке обнару-

живается два типа аутоантител — антитела к липопротеиду микро-

ворсинок секреторных канальцев париетальной клетки и антитела

к внутреннему фактору, блокирующие его связывание с витамином

. Антитела к париетальным клеткам направлены против Н

, К

—

зависимой АТФазы, катализирующей образование соляной кислоты.

Разрушение желез и атрофия слизистой оболочки приводят к пре-

кращению выработки соляной кислоты (гипо- или ахлоргидрия).

При этом также прекращается продукция внутреннего фактора.

Снижение продукции внутреннего фактора, который вырабатывает-

ся париетальными клетками, служит причиной нарушенного всасы-

вания витамина В

и развития пернициозной анемии.

Таким образом, гастрит типа А является генетическим заболева-

нием и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Он нередко

сочетается с такими аутоиммунными заболеваниями, как тиреоидит

Хашимото, диабет I типа, болезнь Аддисона. Учитывая локализацию

париетальных клеток, аутоиммунный гастрит всегда развивается

в теле желудка — это фундальный гастрит. Его еще называют диффуз-

ным атрофическим гастритом тела желудка, тогда как антральный

отдел остается непораженным. Снижение секреции НС1 нарушает

взаимоотношение отрицательной обратной связи париетальных

клеток и G-клеток, развивается гиперплазия последних, что ведет

к развитию гастринемии.

Большинство случаев хронического гастрита не связано с ауто-

иммунными процессами. Важнейшей причиной развития такого

гастрита является инфекция, вызванная Helicobacter pylori. Этот неим-

мунный антральный гастрит носит название бактериального, или

гастрита типа В.

Гастрит типа В. Участие Нр в патогенезе хронического гас-

трита происходит на всех стадиях взаимодействия ”патоген-хозяин”,

т.е на всех стадиях развития инфекции: от первичного инфицирова-

ния и инициальной колонизации слизистой оболочки желудка до

развития активного хронического воспаления. Поскольку Нр обла-

дает выраженной генетической неоднородностью, определяющую

роль играет штамм возбудителя и наличие вакуолизирующего токсина.

Механизм действия vacA расшифрован. Его мишенью является

АТФаза v-типа, присутствующая в поздних эндосомах, которые

после контакта с цитотоксином становятся недоступными для аппа-

рата Гольджи и сливаются друг с другом. АТФаза — протонный насос

после стимуляции цитотоксином создает кислую среду внутри вакуо-

лей, в которые извне поступают различные вещества (например,

аммиак), которые, протонируясь, теряют свойство выходить через

мембраны и накапливаются внутри вакуолей. После протонирования

они осмотически притягивают воду, и вакуоли, увеличиваясь в разме-

рах и количестве, ”разбухают”, сливаются друг с другом, разрывают

клеточную мембрану, и клетка погибает. Вакуолизирующий цитоток-

син помимо повреждения клетки тормозит клеточную пролифера-

цию и стимулирует системы вторичных мессенджеров с высвобожде-

нием пепсиногена. Не последнюю роль в повреждении слизистой

оболочки играют цитокины клеток воспалительного инфильтрата.

Адгезия Нр, как и в случае любой бактериальной инфекции,

немедленно вызывает сигнальную трансдукцию и реорганизацию

цитоскелета эпителиоцитов, которые отвечают на это продукцией

цитокинов — ИЛ-8 и некоторых других хемокинов. Эти цитокины

приводят лейкоциты к миграции их из кровеносного русла — разви-

вается активная стадия воспаления. Активированные макрофаги

секретируют ИФНγ и ФНОα, что приводит к ”возбуждению” рецеп-

торов лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что,

в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новые клетки, уча-

ствующие в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты

активного кислорода нейтрофилов оказывают дополнительное

повреждающее действие на эпителиоциты желудка. При этом сам

Нр благодаря каталазе и супероксиддисмутазе остается недоступным

для фагоцитоза, а полиморфноядерные лейкоциты, наоборот, часто

гибнут. Хронический гастрит — это диффузная лимфо-плазмоци-

тарная инфильтрация. Активным гастрит ”делают” лейкоциты.

Бактериальный гастрит, или гастрит типа В, — это, как правило,

антральный поверхностный гастрит. Однако со временем процесс

поднимается выше, и гастрит становится фундальным. Нр при гаст-

рите В выявляется в 100%.

Еще одним неиммунным по патогенезу вариантом является хро-

нический гастрит, который по Сиднейской системе относится

к группе особых форм, а по этиологии является химически обуслов-

ленным гастритом типа С, или рефлюкс-гастритом.

Рефлюкс-гастрит или гастрит типа С развивается,

обычно, при забросе (рефлюксе) дуоденального содержимого в же-

лудок. В двенадцатиперстной кишке, где идет процесс переварива-

ния и всасывания жиров, лецитин под действием поступающих из

поджелудочной железы трипсина и фосфолипазы А превращается

в лизолецитин. В механизмах развития гастрита типа С ведущим зве-

ном является цитотоксическое действие на слизистую оболочку же-

лудка лизолецитина при рефлюксе желчи. Фундальный отдел при

этом обычно интактен или изменения в нем минимальны. При реф-

люкс-гастрите Нр выявляется редко, не более 15%. Секреция соля-

ной кислоты обычно не нарушена, и количество гастрина находится

в пределах нормы. В структуре хронических гастритов рефлюкс-гас-

трит занимает незначительную долю, поскольку его следует искать

лишь среди оперированных больных. Полагают, что он возникает

у каждого третьего больного, перенесшего резекцию желудка.

Помимо названных выше в современной международной клас-

сификации, предложенной ведущими гастроэнтерологами мира

(Сидней,1990), пересмотренной и модифицированной ими же

в Хьюстоне (1994г.), выделены редкие формы хронического гастрита —

лимфоцитарный, радиационный, гранулематозный, эозинофиль-

ный, коллагенозный, ”гипертрофический” и др. Патогенез в каждом

конкретном случае свой, причем далеко не всегда ясный. Термино-

логия гастритов не совсем удачна, так как часть названа по морфо-

логическому принципу, часть — по этиологическому.

Наибольший интерес представляет гипертрофическая

гастропатия (”гипертрофический гастрит”), которая характери-

зуется, как показывает название, гипертрофией слизистой оболочки

желудка и образованием гигантских складок, напоминающих клу-

бок змей. В основе подобных изменений лежит не воспаление, как

ошибочно полагали раньше, а гиперплазия покровно-ямочного

и/или железистого эпителия. Выделено 3 вида гипертрофической

гастропатии: мукозный, гландулярный и смешанные типы. Гипер-

трофическая гастропатия проявляется 4 клиническими синдромами:

болезнью Менетрие, синдромом Золлингера—Эллисона, гипертро-

фической гиперсекреторной гастропатией с потерей белка и без

потери последнего.

Итак, хронический гастрит неоднороден по своей структуре, при

этом львиная доля (75—85%) приходится на бактериальный гастрит

типа В.

Морфогенез хронического гастрита. Постоянное раздражающее

действие на слизистую оболочку желудка самых разных экзогенных