Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

и эндогенных факторов, пилорического хеликобактера с его уреа-

зой, желчи с ее лизолецитином или аутоантител неизбежно приводит

в действие кислотно-пептические факторы агрессии желудочного

сока, что сказывается прежде всего на регенерации эпителия и про-

является различными вариантами нарушения этой регенерации.

Темпы регенерации эпителия ускоряются; прежде всего укорачи-

вается вторая фаза — фаза дифференцировки: не достигнув степени

зрелости, молодые недифференцированные эпителиоциты подвер-

гаются инволюции. Наибольшим изменениям подвергаются специ-

ализированные клетки желез, что хорошо видно на электронограм-

мах. Главные клетки содержат единичные зимогенные гранулы

с незрелым мукоидом, цитоплазма их загустевает за счет слияния

мелких гранул, содержащих секрет, близкий по структуре к секрету

слизистых клеток. В париетальных клетках признаками преждевре-

менной инволюции являются редукция крист и просветление мат-

рикса митохондрий, отложение липидов и миелиноподобных струк-

тур, обилие крупных вторичных лизосом, при этом тубуловезикулы

вообще отсутствуют, видны лишь хорошо развитый аппарат Гольджи

и эндоплазматический ретикулум.

Незрелые клетки из ямочно-шеечной области (естественной их

локализации) устремляются вверх и вниз. Гистоавторадиографичес-

кий метод позволяет увидеть незрелые ДНК-синтезирующие клетки

на вершине валиков и даже в теле желез. Количество добавочных

(слизистых) клеток становится преобладающим. Эти клетки начинают

занимать в железах отделы, предназначенные для париетальных

и главных клеток. Таким образом, транслокация слизистых клеток за-

вершается уменьшением количества специализированных гландуло-

цитов, вырабатывающих основные ингридиенты желудочного сока —

соляную кислоту и пепсиноген. В то же время покровный эпителий

при наличии явных признаков недоразвития гораздо дольше остается

на валиках, не подвергаясь апоптозу в установленные сроки.

Но и сам процесс апоптоза извращается. Что особенно характер-

но для инфекции Нр: гораздо большее, чем в норме, количество кле-

ток желудка подвергается апоптозу — если в норме около 2—3 % кле-

ток желудка находятся в состоянии апоптоза, то при инфекции

H.pylori их количество возрастает до 8%, при этом апоптозные

тельца выявляются не только на поверхности валиков, но и по всей

длине железы.

При хроническом гастрите наряду с характерным для каждого

отдела желудка эпителием нередко появляется эпителий, ему не

свойственный, т.е. происходит структурная перестройка эпителия,

или метаплазия. При этом возможны два варианта метаплазии.

Метаплазия, при которой в области фундальных желез, т.е. тела

желудка, появляются железы, напоминающие слизистые или пило-

рические, носит название пилорической метаплазии. Эти железы

получили название псевдопилорических желез Штерка.

Второй вид перестройки получил название кишечной метаплазии

или энтеролизации. Он характеризуется тем, что слизистая оболочка

желудка по внешнему виду напоминает слизистую оболочку кишки

с характерными ворсинками вместо валиков, выстланными каемча-

тыми энтероцитами, бокаловидными клетками и с наличием клеток

Панета (полная или тонкокишечная метаплазия).

Частично эпителиальные клетки напоминают колоноциты.

Бокаловидных клеток много, а клетки Панета отсутствуют (непол-

ная, или толстокишечная метаплазия). Именно этот эпителий может

при определенных условиях малигнизироваться: желудочный эпите-

лий, который в норме всасывает лишь алкоголь, в очагах кишечной

метаплазии всасывает липиды. При наличии системы всасывания

отсутствует система дренирования, и растворимые в липидах канце-

рогены депонируются в стенке желудка, способствуя в последующем

переходу метаплазии и дисплазии эпителия в рак.

Наконец, выражением крайнего извращения регенерации при

хроническом гастрите является появление ”клеток-химер” или

”клеток-микстов”, характерной особенностью которых является на-

личие в одной клетке ультраструктурных признаков сразу несколь-

ких высокоспециализированных зрелых клеток. Например, возможны

клетки, сочетающие в себе элементы париетальной (внутриклеточ-

ные канальцы) и главной (зимогенные гранулы) клеток или главной

и покровного эпителия (мукоид).

Таким образом, в морфогенезе хронического гастрита ведущими

являются процессы нарушения и извращения регенерации, которые

неизбежно заканчиваются атрофией железистого аппарата слизис-

той оболочки желудка, т.е. хронический гастрит — это дисрегенера-

торный процесс. Наряду с нарушенной регенерацией видны воспали-

тельные (инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами,

плазмоцитами), склеротические (разрастание соединительной ткани)

и атрофические изменения (вытеснение полями склероза железис-

того аппарата желудка).

Классификация хронического гастрита помимо этиологии и пато-

генеза заболевания должна учитывать следующие критерии: топо-

графию процесса; морфологические типы гастрита с оценкой степени

тяжести каждого; активность процесса с оценкой степени выражен-

ности; наличие, характер и степень выраженности кишечной мета-

плазии; наличие дисплазии/неоплазии эпителия с указанием кате-

гории (степени) по последней Международной Венской классифи-

кации неоплазий.

По топографии различают три варианта хронического гастрита:

антральный, фундальный и пангастрит.

Морфологические типы хронического гастрита. При составлении

морфологической классификации хронического гастрита за основу

выбран главный критерий — атрофия эпителия желудка. С учетом

этого критерия из большого количества морфологических вариантов

хронического гастрита в настоящее время оставлено лишь два:

поверхностный (неатрофический) и атрофический гастрит.

Хронический поверхностный гастрит. Слизистая

оболочка желудка обычной толщины. Покровный эпителий высо-

кий призматический либо кубический, с умеренно выраженными

дистрофическими изменениями и незначительным снижением

мукоида в нем. В ряде случаев количество мукоида даже увеличива-

ется. Собственная пластинка слизистой оболочки инфильтрирована

лимфоцитами и плазматическими клетками. По интенсивности

инфильтрации различают легкий, умеренный и выраженный поверх-

ностный гастрит. Инфильтрат обычно располагается в поверхност-

ных отделах — на уровне валиков, лишь при выраженном гастрите

плотный инфильтрат проникает вглубь слизистой оболочки.

Поверхностный гастрит чаще неактивный. Если он становится

активным, развивается отек стромы, выраженное полнокровие сосу-

дов, а в инфильтрате появляются полиморфноядерные лейкоциты

и развивается лейкопедез (проникновение лейкоцитов в эпители-

альные клетки). Выраженность нейтрофильной инфильтрации

может быть разной — от умеренной лейкоцитарной инфильтрации

собственной пластинки до формирования ”внутриямочных абсцес-

сов” (аналогичных крипт-абсцессам толстой кишки при язвенном

колите) и эрозий на поверхности слизистой оболочки. В случаях

Нр-ассоциированного поверхностного гастрита в антральном отделе

желудка в биоптатах и в мазках-отпечатках при окраске по Гимзе

выявляется Нр.

Прогноз поверхностного гастрита считается благоприятным.

Он сохраняется на протяжении многих лет и даже может подверг-

нуться обратному развитию.

Антигены Нр вызывают значительную Th1-реакцию, а после

лечения в инфильтрате собственной пластинки слизистой оболочки

желудка появляются клетки, синтезирующие ИЛ-4, что обусловливает

последующее уменьшение воспаления и нормализацию иммунного

ответа — переход от преимущественного ответа Th1-типа к смешан-

ному Th1/Th2. Последнее характерно для Нр-ассоциированого гаст-

рита после лечения антибактериальными препаратами и уничтожения

инфекции Нр (эрадикация). После эффективной эрадикационной

терапии в слизистой оболочке желудка отмечается восстановление

ультраструктуры клеток и исчезновение из инфильтрата полиморф-

ноядерных лейкоцитов. Лимфо-плазмоцитарная инфильтрация сли-

зистой оболочки желудка регрессирует медленнее. Причем скорость

уменьшения инфильтрации собственной пластинки лимфоцитами

после эрадикации совпадает со скоростью уменьшения антител

в крови, т.е. полная регрессия хеликобактерного гастрита происхо-

дит спустя 2 года после успешного лечения.

Хронический атрофический гастрит, как показывает

название, характеризуется по сравнению с поверхностным гастритом

появлением нового качества — атрофии. Слизистая оболочка истон-

чена. Рельеф ее сглажен. Валики укорочены, плоские, но могут быть

и в виде микропапиллярных разрастаний. Ямки углублены, штопо-

рообразны. Покровно-ямочный эпителий уплощен. Количество

мукоида в нем значительно снижено, иногда он полностью отсутст-

вует. Клинико-морфологически главным является не истончение

слизистой оболочки, а уменьшение числа специализированных

гландулоцитов, обеспечивающих секреторную функцию желудка,

и замена их на более примитивные мукоциты. Последние иногда

(при выраженной атрофии) полностью вытесняют париетальные

и главные клетки, достигая дна желез. Железы укорочены, количество

их уменьшено. В собственной пластинке — диффузный лимфоплаз-

моцитарный инфильтрат в случае неактивного гастрита либо нейтро-

фильная инфильтрация, выраженная в зависимости от активности

процесса в той или иной степени. При выраженной атрофии видны

массивные поля склероза и полиморфноклеточный инфильтрат на

месте бывших желез. Наряду с типичным покровно-ямочным и желе-

зистым эпителием при хроническом атрофическом гастрите нередко

появляются очаги полной или неполной кишечной метаплазии, а также

дисплазии эпителия как желудочного, так и метаплазированного.

Хронический атрофический гастрит — многолетнее заболевание,

при котором регрессии атрофических изменений и сопутствующей

кишечной метаплазии не наступает, так как механизмы, препятству-

ющие обратному развитию атрофии, обусловлены изменением

фенотипа эпителиоцитов в сторону приобретения фенотипа с мень-

шей способностью к апоптозу.

Прогноз. Именно указанное выше обстоятельство обусловливает

прогноз хронического атрофического гастрита — на фоне тяжелой

дисплазии эпителия может развиться рак желудка, поэтому хрониче-

ский атрофический гастрит относят к предраковым заболеваниям

желудка.

Язвенная болезнь. Язвенная болезнь — это хроническое, циклически

текущее заболевание, основным морфологическим выражением которого

является хроническая рецидивирующая язва желудка или двенадцати-

перстной кишки.

Помимо язвы, как проявления язвенной болезни желудка и две-

надцатиперстной кишки, существуют так называемые симптомати-

ческие язвы, т.е. изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки,

которые встречаются при других заболеваниях. Таковы язвы при

эндокринных заболеваниях (синдром Золлингера—Эллисона, пара-

тиреоз), при острых и хронических нарушениях кровообращения

(дисциркуляторно-гипоксические язвы), при экзо- и эндогенных

интоксикациях (токсические язвы), аллергии (аллергические язвы),

хронических инфекциях (туберкулезные, сифилитические язвы ),

после операций на желудке и кишечнике (послеоперационные пеп-

тические язвы), в результате медикаментозного лечения (стероид-

ные язвы), а также у больных при некоторых критических ситуациях

(”стрессовые” язвы) или с отдельными заболеваниями внутренних

органов (гепатогенные язвы при циррозах печени).

Язвенная болезнь — чисто человеческое страдание, в ее развитии

основную роль играют стрессовые ситуации, приводящие к росту

заболеваемости язвенной болезнью во всех странах мира.

Факторы риска. Язвенная болезнь — это широко распространен-

ное заболевание, которое встречается в основном у лиц молодого

и среднего возраста (чаще у мужчин) нередко как семейное заболева-

ние с генетически наследуемой большой массой париетальных кле-

ток. При этом чаще всего у больных оказывается 1-я группа крови,

отсутствует антиген АВО, выражен дефицит альфа-1-антитрипсина,

отсутствуют антигены гистосовместимости, отвечающие за выра-

ботку гликопротеинов желудочной слизи (”статус несекреторов”).

При язвенной болезни очень часто встречается хронический хелико-

бактерный гастрит (ХХГ) — практически невозможно обнаружить

язву в отсутствие ХХГ. Предполагается, что ХХГ предшествует воз-

никновению язвы и без сомнения является фактором риска разви-

тия язвенной болезни. Контролируемыми исследованиями показа-

но, что риск возникновения язвенной болезни у пациентов

с хроническим гастритом в 10 раз больше, чем у лиц, не имеющих

его. Риск развития язвенной болезни варьирует в зависимости от

степени и распространенности воспаления и атрофии слизистой

оболочки желудка. Гастрит в зависимости от его топографии и выра-

женности может как увеличивать, так и уменьшать риск возникнове-

ния язвенной болезни: наибольшая вероятность развития язвенной

болезни имеется у пациентов, страдающих хроническим антраль-

ным гастритом в сочетании с бульбитом при отсутствии атрофии

в теле желудка, в то время как хронический фундальный гастрит

с атрофией снижает риск возникновения язвенной болезни.

Этиология. Со времен начала изучения проблемы язвенной

болезни существовало множество теорий ее этиологии. Впервые она

была описана Ж.Крювелье, который придерживался воспалитель-

ной теории болезни. К числу старых теорий следует отнести сосуди-

стую (ее предлагал Вирхов), пептическую (Ригель) , механическую,

предложенную Ашоффом, связывающим возникновение язвы преж-

де всего с механическим повреждением слизистой оболочки желудка

на пищевой дорожке (Speise strasse), инфекционyю (Леберт). Бергман

выдвинул наследственно-конституциональную теорию. Долгое время

господствующей и по сути единственной (во всяком случае, в оте-

чественной медицине) являлась кортико-висцеральная теория

Быкова—Курцина. Согласно этой теории основное значение в раз-

витии язвенной болезни придается стрессовым ситуациям, психо-

эмоциональному перенапряжению, которые ведут к дезинтеграции

тех функций коры головного мозга, которые регулируют секрецию

и моторику гастродуоденальной системы; и те же процессы дезинте-

грации могут развиваться в коре головного мозга при поступлении

импульсов из внутренних органов при возникновении в них патоло-

гических процессов.

Все вышеперечисленные теории имеют в настоящее время лишь

исторический интерес. Тем не менее появились новые теории —

теория нарушения слизеобразования, теория дуоденогастрального

рефлюкса желчи, очень интересная и логически обоснованная им-

мунологическая теория, а также теория нейро-эндокринных сдви-

гов. Нарушение слизистого барьера при язвенной болезни послужило

отправной точкой для создания теории обратной диффузии водород-

ных ионов. Слизистый барьер, как известно, состоит из трех звеньев

(линий защиты): собственно слизи, а точнее муцина с его сиаловыми

кислотами, исключительно устойчивыми к протеолитическому дей-

ствию пепсина и трипсина, эпителия с его мембранами и субэпите-

лиальных структур. Сохранный слизистый барьер, который поддер-

живает определенный градиент рН между слизистой оболочкой

и просветом желудка, способен связывать соляную кислоту, ад-

сорбировать пепсин и ингибировать пептическое переваривание.

При повреждении любого звена этого барьера значительно увеличи-

вается обратная диффузия водородных ионов в слизистую оболочку.

При этом нарушается кровоток, повышается сосудистая проницае-

мость, происходит активация калликреин-кининовой системы,

высвобождаются продукты перекисного окисления липидов, повреж-

даются лизосомальные структуры клеток, т.е. начинаются трофичес-

кие расстройства.

Таким образом, хотя все вышеперечисленные теории кажутся

достаточно обоснованными и каждая содержит рациональное зерно,

ни одна из них не может полностью объяснить причины возникно-

вения болезни. Однако каждая из них в той или иной степени явля-

ется составной частью общей схемы патогенеза язвенной болезни.

Открытие 20 лет тому назад пилорического хеликобактера заста-

вило пересмотреть взгляды на теорию язвенной болезни. Выявление

этого микроорганизма при язвенной болезни неизбежно вызвало

попытки связать возникновение болезни именно с Нр. Оказалось,

что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Нр обнаружи-

вают у всех больных, т.е. в 100%, а при язвенной болезни желудка —

в 75—85%. Мало того, при язвенной болезни, независимо от локали-

зации пептической язвы, всегда имеет место хронический гастрит.

Установление доказанной этиологической роли бактерии для этого

заболевания заставило на качественно новом уровне вернуться

к ”гастритической” концепции возникновения язвенной болезни.

Воспалительные и дисрегенераторные изменения слизистой обо-

лочки, составляющие сущность хронического гастрита, снижают ее

резистентность к воздействию факторов пептической агрессии

и способствуют образованию язвы. Установлено, что наличие ант-

рального гастрита десятикратно увеличивает риск развития язвен-

ной болезни. При выраженном атрофическом гастрите риск язвооб-

разования увеличивается в 20—30 раз.

Геном Нр содержит 1600 генов, 10% которых жизненно необхо-

димы бактерии. При этом продукты генов, кодирующих cag A, vac A,

ice A, bab A и уреазу, активно связаны с воспалительными изменени-

ями. Установлено, что штаммы I типа, обладающие наибольшей ци-

толитической активностью, чаще всего обнаруживаются при язвен-

ной болезни. Наличие островка патогенности в геноме бактерии,

маркером которого является Сag, связано с более выраженным вос-

палением. Любой фактор, усиливающий воспаление, увеличивает

риск возникновения язвенной болезни.

Важнейшим достижением изучения роли Нр в патогенезе язвен-

ной болезни следует признать обнаружение влияния бактерии на же-

лудочную секрецию. Кроме прямого влияния на регуляцию секре-

ции Нр оказывает и опосредованное влияние через вызванный

бактерией хронический гастрит. Образующийся под влиянием уреа-

зы аммиак способствует увеличению рН слизистого слоя эпителия

желудка, вмешиваясь, таким образом, в физиологический механизм

отрицательной обратной связи между секрецией гастрина и соляной

кислоты. Развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

связано с несколькими чрезвычайно важными факторами: во-первых,

это гиперсекреция соляной кислоты, в том числе наследственно

обусловленная, приводящая к желудочной метаплазии слизистой

оболочки двенадцатиперстной кишки; во-вторых, это миграция

инфекции Нр с током слизи из желудка в двенадцатиперстную кишку

с последующим заселением.

В 90-х гг. многие исследователи из разных стран показали, что ги-

пергастринемия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной

кишки взаимосвязана с действием микроорганизма, поскольку по-

сле ликвидации Нр содержание гастрина в крови у пациентов и мак-

симальная кислотная продукция достоверно снижаются. Нр влияет

на секрецию и синтез гастрина, воздействуя на D-клетки. У больных

язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки отмечается дефицит

D-клеток, т.е. бактерии влияют не только на G-клетки, но и на сома-

тостатиновое звено регуляции, что выражается изменениями харак-

терной для больных язвенной болезнью концентрации гастрина

и соматостатина в крови и количества эндокринных клеток в ант-

ральном отделе.

Вырабатываемая микроорганизмом уреаза обладает сильными

иммуногенными свойствами, способствует образованию цитокинов,

свободных радикалов и цитотоксических продуктов (в первую оче-

редь — вакуолизирующего цитотоксина vac-A). Образование свобод-

ных радикалов связывают с секрецией Нр хемотаксического пептида

и воспалительной реакцией в слизистой оболочке желудка в ответ на

внедрение микроорганизма. Превращаясь в активные метаболиты

кислорода, свободные радикалы оказывают непосредственное ток-

сическое действие на эпителиоциты. Наряду с этим уреаза способ-

ствует гидролизу мочевины в диоксид углерода и ион аммония.

Образовавшийся аммиак соединяется с гидрохлорной кислотой,

генерируемой нейтрофилами, и образуется ряд цитотоксических

продуктов, в том числе гидроксиамин (NH

OH) и монохлорамин

(NH

Cl).

Кроме того, действие липополисахарида и фосфолипазы А и С,

выделяемых Нр, является непосредственным повреждающим фак-

тором для эпителиоцитов, снижает вязкость муцина и гидрофобные

свойства слизистой оболочки, что способствует образованию мик-

родефектов слизистой оболочки.

И все же, если инфекцией Нр можно объяснить возникновение

язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (в настоящее время

всеми ведущими гастроэнтерологами мира однозначно принята хе-

ликобактерная природа язвенной болезни двенадцатиперстной

кишки) и в какой-то степени — пилороантральных язв желудка,

то причина пептической язвы в теле желудка до конца не установлена.

Обследование семей с генетической предрасположенностью к язвен-

ной болезни показало, что наличие одного и того же вирулентного

штамма бактерии недостаточно для заболевания — язвенная болезнь

желудка развилась далеко не у всех родственников.

Локализация. Язвенная болезнь желудка характеризуется нали-

чием хронической рецидивирующей (пептической) язвы: 1) в теле

желудка (медиогастральная язва); 2) в пилороантральной области.

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки характеризуется лока-

лизацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки на передней

или задней ее стенках. Обычно имеет место 1 язва, гораздо реже — 2

и крайне редко — 3 язвы.

Патогенез язвенной болезни при различной локализации язв

различен (табл. 26.1). Оказалось, что патогенез для язвенной болезни

двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка с пилоро-

антральной локализацией язвы сходен и кардинально отличается от

патогенеза язвенной болезни желудка с медиогастральной локализа-

цией язвы. На этом основании при изучении патогенеза принято

говорить о пилородуоденальных язвах и язвах тела желудка.

На развитие язвенной болезни оказывают влияние многочис-

ленные патогенетические факторы, которые условно делят на общие

и местные. Общие факторы — это те или иные нарушения нервной

и гормональной регуляции деятельности гастродуоденальной системы,

к местным факторам патогенеза относят различные нарушения

соотношений между факторами агрессии желудочного сока и факто-

рами защиты слизистой оболочки желудка.

Влияние неврогенных факторов на развитие язвенной болезни

заключается в том, что нарушается координирующая роль коры

головного мозга в отношении подкорковых структур (промежуточ-

ного мозга, гипоталамуса). Для пилородуоденальных язв характерно,

что под влиянием стресса или в условиях висцеральной патологии

происходит возбуждение центров гипоталамо-гипофизарной области,

центра блуждающего нерва и его тонуса. Поэтому для лечения пило-

родуоденальных язв используется метод ваготомии. Гипертонус

блуждающего нерва приводит к повышению активности кислотно-

пептического фактора и нарушению моторики желудка и двенадца-

типерстной кишки. Для язвы тела желудка ситуация прямо противо-

положная: имеет место подавление корой головного мозга функций

гипоталамо-гипофизарной области, что неизбежно ведет к сниже-

нию тонуса блуждающего нерва, а в последующем — к снижению

активности желудочной секреции, либо последняя не изменяется.

К гормональным факторам, влияющим на развитие язвенной

болезни, относят различные расстройства в гипоталамо-гипофизарно-

адреналовой системе. При этом оказалось, что для пилородуоде-

нальных язв характерна повышенная продукция АКТГ и глюкокор-

Таблица 26.1

Патогенетические особенности язвенной болезни в зависимости

от локализации язвы

Нервные регулиру-

ющие

Гормональные регу-

лирующие. Гипота-

ламо-гипофизарно-

адреналовая система.

Эндокринные клет-

ки желудка

Местные факторы:

Железистый аппа-

рат желудка

Активность кис-

лотно-пептического

фактора

Моторика

Фоновые заболевания

Пилоро-дуоденальные

язвы

Возбуждение подкорко-

вых центров и гипота-

ламо-гипофизарной об-

ласти. Повышение тону-

са блуждающего нерва

Повышение и последу-

ющее истощение синте-

за АКТГ и глюкокорти-

коидов, гиперплазия

G-клеток, повышение

секреции гастрина и гис-

тамина

Ги п е рплазия

Повышена

Нормальна или усилена

Дуоденит

Язва тела желудка

Корковое подавление

гипоталамо-гипофизар-

ной области. Снижение

тонуса блуждающего

нерва

Снижение синтеза АКТГ

и глюкокортикоидов.

Нормальное или умень-

шенное количество

G-клеток. Секреция

гастрина и гистамина

в норме или понижена

В норме или атрофичен

В норме или понижена

В норме или ослаблена

Хронический гастрит

Механизмы