Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

При микроскопическом исследовании отмечается расширение

и уплощение альвеол, истончение альвеолярных перегородок с лизи-

сом и фрагментацией эластики, гипертрофия и гиперэластоз замы-

кательных пластинок, редукция альвеолярно-капиллярного кровото-

ка с развитием его блока и склероз. Нарушения микроциркуляции

в малом кругу кровообращения являются причиной легочной гипер-

тензии, гипертрофии правого желудочка и развития легочного сердца.

Осложнением хронической обструктивной эмфиземы легкого явля-

ется прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность, быстро

приводящая больного к смерти при отсутствии оксигенотерапии

и др. современных методов лечения.

Бронхиальная астма. Бронхиальная астма — хроническое рециди-

вирующее воспалительное заболевание, характеризующееся повышен-

ной возбудимостью трахеобронхиального дерева в ответ на различные

стимулы и приводящее к пароксизмальной констрикции воздухопрово-

дящих путей (см. лекцию по иммунопатологии). Выделяют два

основных вида заболевания: 1) экзогенную, атопическую (аллерги-

ческая, реагин-обусловленная) бронхиальную астму; 2) эндогенную

нереагиновую (идиопатическая) или индуцированную различными

факторами бронхиальную астму.

Этиология экзогенной, атопической бронхиальной астмы связана

с аллергенами окружающей среды, такими как пылевые частицы,

пыльца растений, пищевые факторы и др. Нередко имеется семей-

ная предрасположенность.

Патогенез обусловлен иммуноглобулином Е — реакцией гипер-

чувствительности первого типа. Ранние изменения в бронхиальном

дереве инициируются связыванием антигена тучными клетками,

покрытыми IgЕ, что приводит к высвобождению из них первичных

медиаторов (лейкотриенов и др.), а затем и вторичных медиаторов

(цитокинов, нейропептидов и др.). Данные медиаторы, выбрасывае-

мые в острую фазу, индуцируют бронхоспазм, отек слизистой оболчки,

секрецию слизи и инфильтрацию лейкоцитами.

Поздние изменения инициируются лейкоцитами инфильтрата

(эозинофилами, нейтрофилами, моноцитами). Морфологически

при этом наблюдаются бронхоспазм, отек, лейкоцитарная инфильт-

рация и слущивание бронхиального эпителия.

Нереагиновая бронхиальная астма может вызываться самыми раз-

ными факторами и прежде всего инфекционными и химическими

агентами, лекарствами. Семейный анамнез отсутствует в большин-

стве случаев. Редко в патогенезе принимает участие IgE — опосредо-

ванная гиперчувствительность. Причина гиперреактивности брон-

хов остается неизвестной.

302

Интерстициальные болезни легких. Интерстициальные болезни

легких (ИБЛ) — гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся

преобладанием диффузного и обычно хронического поражения легочного

интерстиция респираторных отделов легких, прежде всего альвеол

и бронхиол.

История изучение ИБЛ связана с именами американских врачей

Хаммана и Рича, впервые описавших в 1935, а затем в 1944 г. в Бюл-

летене госпиталя Джонса Гопкинса особый вариант тяжелого, быст-

ропрогрессирующего поражения легких с интерстициальным фиб-

розом и тяжелой дыхательной недостаточностью, который они

наблюдали у 6 больных и назвали острым диффузным интерстици-

альным фиброзом.

В последние годы достигнут определенный успех в изучении

ИБЛ, однако вопросы этиологии, патогенеза и классификации мно-

гих из них остаются дискуссионными.

Сложность проблемы фиброзирующего альвеолита (ФА) связана

с отсутствием четкого определения данного понятия и употреблением

множества синонимов для его обозначения: склерозирующий альве-

олит, идиопатический ФА (ИФА), диффузный интерстициальный

фиброз, интерстициальный пневмонит, болезнь Хаммена—Рича

(острый и первичный варианты), синдром Скеддинга, болезнь

Ослера—Шарко, фиброзная дисплазия легких. Ситуация усугубляется

еще и тем, что часто перечисленными терминами одновременно

называют патологический процесс, синдром и заболевание — ИФА.

На самом деле термином “фиброзирующий альвеолит” следует

обозначать патологический процесс, характеризующийся диффуз-

ным или очаговым, острым или хроническим негнойным воспале-

нием с исходом в фиброз, развивающегося на территории интерсти-

ция респираторных отделов легких: альвеол, альвеолярных ходов

и респираторных бронхиол. ФА является характерным морфологи-

ческим проявлением большинства ИБЛ и, в первую очередь, таких

как ИФА, вторичных ФА при ревматических заболеваниях, аллерги-

ческих экзогенных альвеолитов и пневмокониозов. ФА формируется

не только при ИБЛ с диффузным поражением интерстиция, но

и при гранулематозном воспалении. В последней группе заболеваний

ФА обнаруживается в предгранулематозную стадию (пневмоконио-

зы, саркоидоз), а также в легочной ткани, прилежащей к гранулеме.

Стереотипным для всех ИБЛ является развитие в начале заболе-

вания альвеолита и интерстициального фиброза в финале. Крайним

выражением интерстициального фиброза является формирование

сотового легкого, характеризующегося сочетанием интерстициального

303

фиброза и кистозной трансформацией терминальных и респиратор-

ных бронхиол, что сопровождается блоком аэро-гематического

барьера, развитием вторичной легочной гипертензии, гипертрофии

правого желудочка и легочного сердца.

Клинические особенности ИБЛ связаны с рестриктивным

характером изменений, резким прогрессирующим снижением жиз-

ненной емкости легких, диффузионной способности кислорода,

развитием таких симтомов, как одышка, тахипноэ, цианоз.

ФА могут вызываться разными причинами: вирусами, бактерия-

ми, грибами, органическими и неорганическими пылями, радио-

нуклидами, гипероксией в условиях гипербарической оксигенации,

токсическими факторами, лекарственными препаратами и др. Одна-

ко у большинства ИБЛ этиология остается невыясненной, среди них

ИФА и синдром Гудпасчера, развитие которых может быть связано

и с вирусной инфекцией, например НСv.

Среди лекарственных препаратов наибольшую опасность пред-

ставляют цитостатики (блеомицин, бусульфан, кармустин, цикло-

фосфамид, метотрексат, прокарбозид, митомицин) и некоторые дру-

гие препараты (амидарон, амитриптилин, нитрофурантоин).

Классификация ИБЛ. Существует несколько принципов класси-

фикации ИБЛ, основными из которых являются этиология и харак-

тер продуктивного воспаления в легких. По этиологии ИБЛ подраз-

деляются на заболевания с установленной и неустановленной

этиологией.

Среди основных ИБЛ с установленной этиологией следует

назвать: пневмокониозы, вызванные органическими и неорганиче-

скими пылями, острые межуточные пневмонии [вирусные, грибко-

вые, пневмоцистная, экзогенный аллергический альвеолит (лекар-

ственный) и др.].

Подавляющее большинство ИБЛ относятся к болезням с неуста-

новленной этиологией, важнейшими из которых являются: идиопа-

тический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хамана—Рича), вто-

ричный фиброзирующий альвеолит при ревматических болезнях,

вторичный фиброзирующий альвеолит при HBv инфекции, легочные

васкулиты, саркоидоз, фиброзирующий альвеолит при синдроме

Гудпасчера и др. легочно-почечных синдромах, идиопатический гемо-

сидероз легких, эозинофильная пневмония, гистиоцитоз Х, альвеоляр-

ный протеиноз, десквамативная интерстициальная пневмония и др.

Пато- и морфогенез ИБЛ различен в зависимости от характера ини-

циального воспаления на территории респираторных отделов легкого.

Оно может быть иммунным, как это бывает, например, при идиопатиче-

304

ском фиброзирующем альвеолите или саркоидозе, или неиммунным —

при большинстве пневмокониозов. Однако вне зависимости от природы

воспалительной реакции и вида этиологического фактора происходит

повреждение альвеолярной перегородки. Морфогенез инициального

повреждения может быть связан с попаданием этиологического фактора

с воздухом и первостепенным повреждением альвеолоцитов 1-го порядка,

в других случаях — с кровью, тогда речь может идти об иммунных ком-

плексах. Возможно также сочетание описанных путей попадания в лег-

кие повреждающего агента.

Важная роль в морфогенезе альвеолита отводится альвеолярным

макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам, появляющимся

первыми в альвеолах и призванным оказывать защитное действие.

Однако в активированном состоянии эти клетки генерируют боль-

шие количества активных форм кислорода, протеаз, а также цитоки-

нов, вызывающих повреждение и склероз легочной паренхимы.

Имеются как стереотипные морфологические признаки, повторя-

ющиеся при разных заболеваниях, так и нозологические особенности,

различающие их между собой. К стереотипным изменениям относится

развитие фиброзирующего альвеолита и интерстициального фиброза

с формированием сотового легкого, развивающиеся в поздние стадии

заболеваний. Нозологические же особенности проявляются преиму-

щественно на ранних стадиях ИБЛ. Клеточный состав лаважной жид-

кости варьирует в зависимости от типа альвеолита и нозологии: при

идиопатическом фиброзирующем альвеолите (ИФА) чаще, чем при

других ИБЛ, встречается нейтрофильный и нейтрофильно-лимфоци-

тарный, при саркоидозе — лимфоцитарный, при экзогенных аллерги-

ческих альвеолитах — лимфоцитарный и смешанный с примесью

эозинофилов состав. Нозологические особенности характеризуются

выраженностью альвеолита и склероза, клеточным составом воспали-

тельного инфильтрата, а также локализацией изменений.

ФА у больных пневмокониозами может отличаться гранулема-

тозным характером воспаления, большим количеством кониофагов,

а также выраженным повреждением альвеолярной выстилки и аль-

веолярных макрофагов с появлением при ряде нозологий (повреж-

дение тяжелыми металлами и радиационная патология) многоядер-

ных клеток.

В случаях пневмокониозов и аллергического экзогенного ФА

нередко обнаруживаются гранулемы. Выраженность же воспалитель-

ного инфильтрата обычно коррелирует с признаками обострения

процесса, может опережать клинические симптомы и выявляться на

фоне относительного клинического благополучия.

305

Своеобразие ранних изменений при воздействии цитотоксичес-

ких агентов и радиации заключается в появлении атипизма регене-

рирующего альвеолярного эпителия с развитием плоскоклеточной

метаплазии и дисплазии, а также ранним интерстициальным фибро-

зом с липофибробластами.

ФА при ревматических болезнях в раннюю стадию отличается

преобладанием повреждений на территории сосудистого русла,

в первую очередь эндотелия сосудов, и развитием васкулитов. В то же

время при системной склеродермии изменения в легких очень схожи

с изменениями при ИФА.

Саркоидоз легких характеризуется минимально выраженным

ФА со слабой лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией и характер-

ными гранулемами, которые в ряде случаев могут отсутствовать

(догранулематозная стадия заболевания). Альвеолярные макрофаги

содержат как первичные, так и вторичные лизосомы, генерируют

большие количества активных форм кислорода, но меньше, чем при

ИФА, и значительные количества фактора некроза опухолей альфа.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Идиопатический

фиброзирующий альвеолит (ИФА) не является единой нозологией.

Как полагают, в настоящее время ИФА представляет группу забо-

леваний, включающую следующие единицы: классическую интер-

стициальную пневмонию, “неспецифическую” интерстициаль-

ную пневмонию, десквамативную пневмонию, облитерирующий

бронхиолит с организующейся пневмонией и гигантоклеточную ин-

терстициальную пневмонию.

Ранняя стадия ИФА выявлена у больных с длительностью забо-

левания до 1 года. В лаважной жидкости отмечается выраженный

цитоз. Макроскопические изменения легких в начальную стадию

ФА описываются, как правило, на основании данных открытых

и торакоскопических биопсий. Легкие могут быть изменены незна-

чительно, неравномерно воздушными, полнокровными, с увеличен-

ной плотностью.

Микроскопические проявления начальных изменений при ФА

укладываются в картину экссудативного и экссудативно-продуктив-

ного воспаления. В альвеолярных перегородках — явления отека,

воспалительная инфильтрация и начальные проявления склероза.

Нарушение проницаемости сосудов приводит к скоплению экссудата

в просветах альвеол, протеинозу, десквамации эпителия, выпадению

фибрина вплоть до образования гиалиновых мембран. Нередко

обнаруживаются деструктивные, продуктивные и деструктивно-

продуктивные капилляриты.

306

Склеротические процессы в раннюю стадию ФА сопровожда-

ются усиленной секрецией цитокинов различными клетками, но

прежде всего альвеолярными макрофагами: факторов роста

(ТФРβ, о-ФРФ, фибронектина и др.), онкопротеинов, стимулиру-

ющих пролиферацию фибробластов и склероз. Одновременно

усиливается синтез фибробластами и отложение коллагенов III, IV

и V типов.

ИФА отличается от других ИБЛ большей выраженностью

повреждения и склероза интерстиция респираторных отделов лег-

ких. При этом обнаруживаются распространенные, мозаично распо-

ложенные фокусы поражения, имеющие морфологию классической

интерстициальной пневмонии, “неспецифической” интерстициаль-

ной пневмонии, реже — десквамативной пневмонии и облитериру-

ющего бронхиолита с организующейся пневмонией. Воспалитель-

ный инфильтрат представлен в основном лимфо-гистиоцитарными

элементами, нередко с примесью нейтрофилов, которые в большей

степени локализуются не в интерстиции, а в просвете альвеол. При

электронной микроскопии обращает на себя внимание выражен-

ность повреждения эпителиальной выстилки при относительной

сохранности альвеолярных капилляров, а также наличие большого

количества особого фенотипического варианта альвеолярных мак-

рофагов моноцитоидного типа с наличием первичных и отсутстви-

ем вторичных лизосом, а также с развитым шероховатым эндоплаз-

матическим ретикуломом и большим количеством полирибосом.

Это может свидетельствовать об отсуствии в них фагоцитарной

активности и, напротив, усиленном белковом синтезе. Последнее

предположение подкрепляется данными иммуноморфологии об

увеличении содержания в таких макрофагах белковых факторов,

стимулирующих пролиферацию клеток — фибронектина, онкопро-

теинов c-fos и c-sis.

Особого интереса заслуживает тот факт, что в стадию начальных

изменений при ИФА альвеолярные макрофаги интенсивно генери-

руют активные формы кислорода, а также фактор некроза опухолей

альфа. Поступая в легочную ткань, эти факторы могут оказывать

сами по себе повреждающее действие, в первую очередь, на альвео-

лярный и бронхиолярный эпителий.

Поздняя стадия ФА характеризуется типичными макроскопичес-

кими изменениями в виде уплотнения легочной ткани, которая при

этом приобретает резиновую плотность, понижения воздушности

и эластичности с формированием ячеистых структур, напоминаю-

щих пчелиные соты — “сотовое легкое”.

307

При микроскопическом исследовании выявляется выраженный

склероз интерстиция респираторных отделов легких и кистозная

перестройка легочной ткани с плоскоклеточной метаплазией, дис-

плазией эпителия и формированием в отдельных случаях очагов

аденоматоза. Использование иммуногистохимического и электронно-

микроскопического методов позволяют выявить тяжелую патоло-

гию, развивающуюся в области аэрогематического барьера, которая

и проявляется в клинике в виде прогрессирующей дыхательной

недостаточности. Аэрогематический барьер блокируется и перестает

функционировать как за счет выраженного фиброза интерстиция

альвеолярных перегородок, так и за счет дисрегенераторных измене-

ний в эпителиальной выстилке.

Легочный интерстиций расширяется при утолщении и редупли-

кации эпителиальных и эндотелиальных базальных мембран, в нем

происходит накопление всех типов коллагенов при резко увеличен-

ном удельном весе труднодеградируемых коллагенов IV и V типов.

В зону аэрогематического барьера внедряется большое количество

коллагеновых волокон, активированных фибробластов, фиброци-

тов, клеток воспалительного инфильтрата, среди которых в эту ста-

дию, особенно при предшествующем лечении кортикостероидами,

преобладают лимфоидные элементы и гистиоциты. Фибробласты

легочного интерстиция с признаками высокой синтетической

активности выявляются не только в зоне аэрогематического барьера,

между утолщенными базальными мембранами (“интерпозиция”),

но и в просветах альвеол и капилляров, что ведет к запустеванию ми-

крососудов, развитию блока аэрогематического барьера и гипертен-

зии в малом круге кровобращения. У больных ИФА и саркоидозом

легких, по данным некоторых авторов, появляются особые клоны

быстро пролиферирующих фибробластов. Организация же экссуда-

та и белковой жидкости в просвете альвеол с последующей эпители-

зацией приводит к формированию телец Массона и карнификации.

Легочный эпителий на поздних стадиях ФА подвергается перест-

ройке. Альвеолоциты I типа на больших участках замещаются альве-

олоцитами II типа с незрелыми осмиофильными мультиламелляр-

ными тельцами, нередко с признаками незрелости и клеточного

атипизма.В связи с нарушенной продукцией сурфактанта и облите-

рацией бронхиол развиваются очаги ателектаза легочной ткани.

Дисрегенераторные изменения легочного эпителия при ФА

могут стать предопухолевыми процессами и приводить к раку лег-

кого, который развивается примерно у 12,5% больных идиопатиче-

ским ФА. Опухоли, как правило, имеют строение бронхиоло-альве-

308

олярного рака, что может быть объяснено локализацией предопухо-

левых изменений при ФА в респираторных отделах легких и разви-

тием злокачественной трансформации клеток Клара и пневмоцитов

II типа.

Обобщая данные литературы и собственных исследований, можно

выдвинуть гипотетическую схему морфогенеза ФА (схема 25.3), где

ведущее значение играют клеточные кооперации, в центре которых

стоят альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты, различные типы

фибробластов, в ряде случаев нейтрофилы и эозинофилы.

Альвеолярный макрофаг выполняет важнейшую роль в развитии

повреждения альвеолярной перегородки посредством генерации

активных форм кислорода, протеаз, фактора некроза опухолей альфа,

а также в прогрессировании склеротических изменений путем сек-

реции факторов роста и онкобелков. Интерстициальный фиброб-

ласт является основной эффекторной клеткой в развитии склероза

при ФА различной этиологии. Интерстициальный склероз приводит

к нарушениям регенерации эпителия в респираторных отделах лег-

кого и может способствовать развитию рака легкого.

Рак легких. В легком развиваются разнообразные опухоли. Однако

90—95% всех опухолей составляет рак легкого, около 5% — карцино-

иды и 2—5% — опухоли мезенхимального происхождения. Рак лег-

кого в литературе именуется также бронхогенной карциномой, или

бронхогенным раком, что подчеркивает наиболее распространен-

ное мнение о гистогенезе данной опухоли из эпителия бронхов

и бронхиол.

Бронхогенная карцинома считается убийцей № 1 в индустриально

развитых странах по двум причинам. Во-первых, она является самой

распространенной злокачественной опухолью, и на ее долю прихо-

дится примерно 30% смертей от всех видов злокачественных новооб-

разований среди мужского населения. Хотя среди женщин уровни

заболеваемости и смертности от рака легкого значительно ниже,

однако за последние 20 лет отмечается их значительной рост. Поэтому

в настоящее время показатели смертности от рака легкого опережают

таковые при раке молочной железы среди женского населения.

Во-вторых, бронхогенная карцинома относится к наиболее

фатальным злокачественным опухолям человека, так как в подавля-

ющем большинстве случаев (75%) диагностируется на поздних ста-

диях, когда хирургическое лечение уже не проводится. Но даже

после полномасштабной комплексной современной терапии пока-

затели выживаемости пациентов с диагнозом бронхогенной карци-

номы чрезвычайно низкие.

309

310

Схема 25.3. Патогенез и морфогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита (классического варианта)

Сокращения: ФР — фактор роста, ИК — иммунные комплексы, ПЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты,

МФ -макрофаги, Фб — фибробласты, В-Кл — В клетки, Т-Кл — Т клетки, Аг — антиген

Секреция ФР

ИК

ИЛ-2

ИЛ-1

Аг

Повреждение элементов респираторных

отделов легкого

Реакции гиперчувствительности

III и IV типов

С3в

ПЯЛ

МФ

Активные формы кислорода, протеазы, ФНО

Фиброзирующий альвеолит

Аденоматозная гиперплазия

Сотовое легкое Вторичная легочная гипертензия

ИЛ-5,

ИЛ-8

Активация системы комплемента

по альтернативному пути

В-Кл

Т-Кл

IgG

ИКИК

Фб

ФР

Этиология рака легкого в 98% случаев связана с воздействием

экзогенных канцерогенных агентов (курение, профессиональные

вредности, радиация) и только в единичных случаях с генетическими

факторами.

Дискутируется вопрос о возможной взаимосвязи пневмосклероза

с развитием рака легкого. Это предположение впервые было выска-

зано C.Friedrich в 1939 г., описавшим развитие рака легкого на фоне

туберкулезного пневмосклероза. Получены убедительные доказа-

тельства о существовании возможной причинно-следственной связи

между этими патологическими процессами, что особенно четко про-

слеживается при периферическом раке легкого.

Динамическое клинико-рентгенологическое наблюдение за

больными показывает, что периферический рак может развиваться

на фоне предшествующего пневмосклероза различной природы —

как очагового, так и диффузного в исходе ИБЛ. При этом временной

интервал между развитием пневмосклероза и возникновением рака

может быть различным. Однако судя по разнице между средним воз-

растом обследованных пациентов больных периферическим раком

легкого, развившегося на фоне туберкулеза, и возрастом больных ту-

беркулезом и другими формами пневмосклероза, он составляет при-

мерно 11—15 лет.

О взаимосвязи периферического рака легкого с пневмосклерозом

свидетельствуют данные о частоте обнаружения рубцов в перифери-

ческом раке, а также развитие рака легкого на фоне пневмосклероза

туберкулезной этиологии и при идиопатическом фиброзирующем

альвеолите.

Состав коллагенов в метатуберкулезных очагах у больных туберку-

лезом легких и в рубцах на территории плоскоклеточного рака легкого

идентичен и характеризуется преобладанием коллагенов III, IV и V ти-

пов. Как известно из исследований по эмбриогенезу легкого, коллаген

III типа является доминирующим типом коллагена эмбрионального

легкого и, вероятно, наиболее благоприятным стромальным компо-

нентом для роста и формирования легочной ткани. Коллагены же

IV и V типов относятся к группе труднодеградируемых белков и могут

расщепляться только коллагеназой IV типа, не обнаруживаемой в

легочной ткани и в клетках воспалительного инфильтрата. Описана

продукция данного фермента клетками трансформированного

бронхиального эпителия. Полученные данные показывают, что при

туберкулезе в легочной ткани, с одной стороны, формируются рубцо-

вые изменения, вероятно, не подвергающиеся обратному развитию,

а с другой, они являются удобной подложкой для пролиферирующих

311