Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

 кровоизлияния в железистую ткань;

 повреждение желез метастазами злокачественных опухолей.

Основные клинические проявления гипопаратиреоза: тетания (судороги),

нарушение дыхания, деятельности сердечно-сосудистой системы, моторной

функции желудочно-кишечного тракта.

Патогенез основных нарушений

 Недостаток паратгормона → изменение активности ферментов в остеобла-

стах с образование НАДФ-Н2 → снижение образования молочной и ли-

монной кислот → алкалоз в костях → повышение активности щелочной

фосфатазы и образования свободной фосфорной кислоты → снижение мо-

билизации солей кальция из костной ткани + гиперфосфатемия → связыва-

ние ионов кальция и образование фосфорнокислого кальция с повышен-

ным отложением его в костях → остеосклероз (остеопетроз).

 Недостаток паратгормона → увеличение реабсорбции фосфатов в почках

→ гиперфосфатемия и гипофосфатурия → отложение фосфорнокислого

кальция в костях → остеосклероз (остеопетроз).

 Гипокальциемия и относительное повышение содержания натрия → по-

вышение нервно-мышечной возбудимости → судороги, ларингоспазм, пи-

лороспазм.

 Недостаток паратгормона → снижение активности гепатоцитов и инакти-

вации холинэстеразы + нарушение синтеза мочевины → накопление аце-

тилхолина + увеличение образования аммиака → повышение возбудимо-

сти подкорковых центров (судороги) + нарушение функции органов и сис-

тем.

В целом, причины тетании: гипофункция паращитовидных желез, алкалоз,

избыточное введение цитрата, авитаминоз D, нарушение всасывания кальция.

Тетания, вызванная удалением паращитовидных желез, носит название парати-

реопривной.

Патогенез тетании: снижение содержания ионов кальция, магния и водо-

рода и относительное повышение содержания ионов натрия и калия в плазме

крови → повышение нервной и мышечной возбудимости → тетания.

Приступ тетании может купироваться введением растворов солей кальция

и магния и кислых валентностей.

При гипопаратиреозе нарушается также дезинтоксикационная функция пе-

чени, состояние ногтей, зубов (ломкие, в эмали – белые пятна), наблюдаются

плохое заживление переломов, выпадение волос.

Относительная недостаточность паращитовидных желез может проявлять-

ся в первые годы жизни ребенка (период активного роста) и получила название

спазмофилии. Основным проявлением спазмофилии является повышенная

нервно-мышечная возбудимость с возникновением приступов тетанических су-

дорог при действии различных раздражителей. Лечение включает применение

препаратов кальция, нормальное питание и режим.

Кальцитонин

Тиреокальцитонин (кальцитонин) – полипептид, у человека секретируе-

мый С-клетками (светлыми клетками) щитовидной железы.

Основные эффекты кальцитонина

1. Снижение активности остеокластов, торможение перехода стволовых

клеток в остеокласты, увеличение их превращения в остеобласты, снижение

уровня кальция в крови, снижение резорбции костной ткани и увеличение от-

ложения кальция в ней.

2. Повышение активности остеобластов → отложение фосфорнокислого

кальция в костях.

3. Снижение всасывания кальция в кишечнике.

4. Угнетение реабсорбции кальция в почках.

5. Снижение активного транспорта ионов кальция из клеток тканей, воз-

можно, за счет перехода в связанное состояние. С этим действием связывают

антиаритмический эффект гормона. Конечный результат – снижение содержа-

ния кальция в крови (гипокальциемия). Таким образом, вместе с паратгормоном

кальцитонин осуществляет контроль кальциевой проницаемости клеточных

мембран, внутриклеточного содержания и распределения ионов кальция.

6. Торможение секреторной и двигательной функций желудка.

7. Торможение секреции ТТГ, ЛГ, пролактина, инсулина, гормонов коры

надпочечников. Считают, что кальцитонин тормозит избыточную активацию

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при стрессе.

Гормональная форма витамина D

(1,25-дигидроксихолекальциферол) об-

разуется в основном в почках и печени при стимулирующем действии

паратгормона из поступающего с пищей малоэффективного витамина D

(холе-

кальциферола) путем его гидроксилирования в 1-м и 25-м положениях.

Основные эффекты:

1) индукция синтеза в клетках кишечника кальцийсвязывающего белка и

усиление всасывания кальция;

2) отложение кальция в костях (возможно, в результате синтеза кальций-

связывающего белка).

При недостаточности образования гормональной формы витамина D

у де-

тей развивается рахит, характеризующийся недостаточной кальцинацией и раз-

мягчением костей (искривление ножек под действием веса тела).

Резюмируя кратко данный раздел, можно подчеркнуть, что патология ме-

таболизма кальция проявляется в двух формах – это:

1) негативный баланс кальция, характерный для первичного и вторичного

гиперпаратиреоидизма, остеопороза и остеомаляции;

2) позитивный баланс кальция, результирующийся остеосклерозом.

Однако если учесть чрезвычайно важную роль внутриклеточной концен-

трации ионов кальция, их распределения в клетках и влияния на активность ми-

тохондрий и клеточных ферментов, становится очевидным широкий спектр

эффектов и особая биологическая значимость всех гормональных регуляторов

обмена кальция в организме человека.

ГЛАВА 11

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Островковая ткань поджелудочной железы секретирует глюкагон (альфа-

клетки), инсулин (бета-клетки), соматостатин (Д-клетки), панкреатический

полипептид (РР-клетки или F-клетки), вазоактивный интестинальный пептид

(ВИП), тиролиберин, соматолиберин, желудочный ингибирующий пептид.

Клетки мелких выводных протоков выделяют липокаин.

Инсулин

Полипептид, состоящий из 51 аминокислотного остатка, молекула которо-

го содержит α- и β-цепь. Инсулин образуется в грубом эндоплазматическом ре-

тикулуме β-клеток. Продукт синтеза проходит вначале в комплекс Гольджи, а

затем освобождается в виде связанных с мембраной секреторных гранул. Гра-

нулы созревают в кристаллической форме в присутствии ионов цинка, а затем

освобождаются путем экзоцитолиза. Движение и освобождение гранул регули-

руется микроканальцами и осуществляется сократительными белками в при-

сутствии ионов кальция. При образовании инсулина из прогормона секретиру-

ется также С-пептид, концентрация которого нередко используется для оценки

секреции инсулина.

Механизм действия инсулина на клетки. Специфические для инсулина ре-

цепторы обнаружены во многих тканях, особенно в мышцах, жировой ткани и

печени. Рецептор состоит из гликопротеиновых альфа- и бета-субъединиц и со-

держит тирозиновую активность. Связывание инсулина с рецепторами на мем-

бране клеток предшествует его внутриклеточному действию, которое включает

активацию или торможение инсулинчувствительных энзимов в митохондриях,

синтез белков и ДНК.

Инсулин считается главным анаболическим гормоном.

Метаболические эффекты инсулина

 Влияние на углеводный обмен. Выраженное гипогликемическое действие

инсулина – его преобладающий эффект со следующими механизмами.

1. Облегчение проникновения глюкозы в клетки через активацию гексоки-

назы. Транспорт глюкозы в скелетные мышцы и клетки жировой ткани зависит

от инсулина (инсулинзависимые ткани). Некоторые ткани (печень, мозг, почки,

эритроциты, слизистая оболочка кишечника) не нуждаются в инсулине для

транспорта глюкозы в клетки (инсулиннезависимые ткани).

2. Увеличение скорости утилизации глюкозы скелетными мышцами и жи-

ровой тканью (усиление окисления).

3. Усиление синтеза гликогена в печени и скелетных мышцах.

4. Снижение выхода глюкозы из печени в результате ослабления глюконе-

огенеза и усиления синтеза гликогена.

Действие инсулина на печень включает:

• угнетение фосфорилазы (фермент, вызывающий расщепление гликогена

печени до глюкозы) → предупреждение распада гликогена;

• увеличение захватывания глюкозы из крови благодаря повышению ак-

тивности глюкокиназы (фермент, вызывающий фосфорилирование глюкозы

после ее диффузии в клетки печени);

• усиление активности гликогенсинтетазы (ответственна за полимеризацию

моносахаридов при образовании гликогена);

• снижение активности фосфорилазы (вызывает распад гликогена до глю-

козы) и глюкозо-6-фосфатазы (вызывает дефосфорилирование глюкозы, и сво-

бодная глюкоза возвращается в кровь).

 Влияние инсулина на обмен белков является анаболическим и включает:

1) увеличение поглощения аминокислот, в первую очередь в печени и ске-

летных мышцах;

2) увеличение скорости синтеза белков (особенно в мышцах, фибробла-

стах, печени);

3) снижение катаболизма белков (протеолиза), особенно в печени и мыш-

цах → положительный азотистый баланс.

 Влияние инсулина на обмен жиров. Инсулин способствует отложению

жира в депо и снижает его утилизацию. Механизмы:

1) усиление синтеза жирных кислот в жировой ткани и печени;

2) усиление синтеза глицеролфосфата;

3) образование и отложение триацилглицерола в жировой ткани, печени,

мышцах (угнетение гормончувствительных липаз);

4) торможение и мобилизация жирных кислот из жировой ткани и сниже-

ние уровня циркулирующих жирных кислот;

5) подавление образования кетоновых тел (ацетон, ацетоуксусная и бета-

оксимасляная кислоты) в печени и увеличение их поглощения мышечной тка-

нью;

6) стимуляция синтеза ДНК, роста и дифференцировки клеток, содействие

при этом осуществлению эффекта гормона роста (поэтому недостаток инсулина

отрицательно сказывается на росте детей, больных диабетом).

 Влияние инсулина на обмен электролитов. Инсулин усиливает активный

транспорт ионов натрия и калия через клеточные мембраны и увеличивает

мембранный потенциал. При лечении диабетического ацидоза гормон вызывает

перемещение ионов калия в клетки (особенно в печени и мышцах) и развитие

гипокалиемии, что приводит к серьезным осложнениям. С другой стороны, ги-

покалиемия снижает секрецию инсулина, что может осложнять применение

диуретиков, не сберегающих калий.

Глюкагон

Полипептидный гормон, содержащий 29 аминокислотных остатков. В сли-

зистой оболочке кишечника идентифицирован глюкагон-подобный пептид (эн-

тероглюкагон).

Метаболические эффекты глюкагона

 Влияние на углеводный обмен. Главное действие глюкагона состоит в

регуляции уровня глюкозы в крови – предотвращение гипогликемии. Выделяют

быстрый и пролонгированный эффекты глюкагона.

Механизмы быстрого развития гипергликемии под влиянием глюкагона

включают:

 усиление гликогенолиза в печени (но не в мышцах) – эффект зависит от

количества гликогена в гепатоцитах и активации гликоген-фосфорилазы;

 образование глюкозы из лактата, пирувата и аланина.

Пролонгированный гипергликемический эффект обусловлен усилением

гликонеогенеза, и его наступление через 2-3 часа связано с периодом синтеза

необходимых ферментов. Схема событий включает:

фосфорилирование гистонов → активирование генов → освобождение участков

ДНК, необходимых для образования мРНК → синтез ферментов.

 Влияние на обмен белков. Усиление протеолиза в мышцах и снижение

синтеза белков в печени.

 Влияние на обмен жиров. Стимуляция мобилизации жира → повышение

уровня жирных кислот в крови и образования кетоновых тел; наблюдается так-

же снижение освобождения триацилглицеридов из печени.

Соматостатин

Циклический пептид из 14 аминокислотных остатков. Продуцируется D-

клетками островковой ткани, слизистой кишечника, нейронами гипоталамуса и

других частей ЦНС. Прием глюкозы, жира и белка усиливают его выделение.

Это действие связывают со стимуляцией бета-адренорецепторов.

Основные эффекты соматостатина:

 влияние на кальциевую проницаемость клеток-мишеней;

 торможение секреции инсулина и глюкагона.

Существует предположение о том, что соматостатин может быть вовлечен

в патофизиологию сахарного диабета. Опухоли, секретирующие соматостатин,

сопровождаются развитием гипергликемии. Наблюдается также ослабление мо-

торики желчного пузыря и образование камней. Моторика и опорожнение же-

лудка также угнетаются.

Липокаин

Стимулирует действие липотропных веществ, богатых метионином. Через

стимуляцию синтеза холина и лецитина обеспечивает выведение жира из пече-

ни.

Патология эндокринной ткани поджелудочной железы

Наиболее частым заболеванием внутрисекреторной ткани поджелудочной

железы является сахарный диабет.

Сахарный диабет – хронический метаболический синдром, обусловлен-

ный абсолютной или относительной недостаточностью инсулина в организме,

которая вызывает нарушение обмена веществ и патологические изменения в

различных органах и тканях.

Сахарный диабет – гетерогенное по происхождению заболевание, вклю-

чающее различные по этиологии и патогенезу формы. В целом, по первичным

этиологическим и патогенетическим факторам в качестве основных форм вы-

деляют эссенциальный (идиопатический, спонтанный, первичный) сахарный

диабет и вторичный (симптоматический), например, при таких эндокринных

заболеваниях, как синдром Иценко-Кушинга, акромегалия и др.

В зависимости от локализации первичных повреждений выделяют пан-

креатические (железистые) и внепанкреатические формы.

По степени распространенности повреждения ткани железы и характера

последующих нарушений выделяют островковый диабет (без нарушения сек-

реции липокаина) и тотальный, характеризующийся снижением продукции

липокаина и в связи с этим интенсивным кетогенезом и ожирением печени.

Причины панкреатических форм сахарного диабета

1. Наследственная неполноценность инсулярного аппарата в сочетании с

действием факторов, вызывающих перенапряжение бета-клеток.

2. Вирусные инфекции (например, вирусы гриппа, Коксаки).

3. Повреждения островковой ткани при опухолях, травмах, туберкулезе,

сифилисе.

4. Воспалительные процессы в железе (панкреатиты).

5. Гипоксии ткани железы при атеросклерозе, спазме сосудов (например,

при сильной психической травме).

6. Нарушение пуринового обмена при подагре и образование эндогенного

аллоксана, повреждающего островковую ткань.

7. Алиментарная перегрузка – длительное употребление легкоусвояемых

углеводов.

Причины внепанкреатических форм сахарного диабета

1. Повышение активности инсулиназы → расщепление и недостаточность

инсулина.

2. Избыточное поступление в кровь протеолитических ферментов, разру-

шающих инсулин (при хронических воспалительных процессах).

3. Образование прочной связи с транспортным белком. Считают, что са-

харный диабет тучных (сопровождающийся ожирением) обусловлен этой при-

чиной. Такой инсулин может проявлять свое биологическое действие только в

жировой ткани и стимулирует синтез жира из углеводов.

4. Образование противоинсулярных антител. Это обусловливает развитие

инсулинорезистентной формы диабета.

5. Повышенная продукция или избыточное введение контринсулярных

гормонов (адреналин, тироксин, СТГ, кортизол, глюкагон). Это – вторичный

диабет при феохромоцитоме, болезни Иценко-Кушинга, диффузном тиреоток-

сическом зобе.

Механизмы действия контринсулярных гормонов

Адреналин оказывает жиромобилизующее действие → повышение уровня

жирных кислот → снижение чувствительности тканей к инсулину.

СТГ повышает активность инсулиназы, повышает уровень жирных ки-

слот → снижение чувствительности тканей к инсулину.

Кортизол вызывает перенапряжение бета-клеток в результате гиперглике-

мии, а также снижает активность гексокиназы, что приводит к ослаблению дей-

ствия инсулина.

Эффекты глюкагона описаны выше.

Действие инсулина ослабевает также при дефиците в организме ионов ка-

лия и цинка (цинк обеспечивает полимеризацию инсулина).

Факторы риска развития сахарного диабета

1. Избыточный вес, обусловленный перееданием, низкой физической ак-

тивностью, приемом алкоголя.

2. Стрессовые ситуации: инфекции, операции, острые неотложные состоя-

ния (инфаркт миокарда, эмболии), физические и психические травмы.

3. Заболевания печени, особенно циррозы.

4. Заболевания поджелудочной железы (панкреатиты, гемохроматоз).

5. Некоторые лекарственные средства: диуретики, гипотензивные препа-

раты в сочетании с диуретиками, контрацептивные препараты, глюкокортикои-

ды.

Основные клинические формы сахарного диабета

Эссенциальный диабет относится к мультифакторным заболеваниям, в

развитии которых тесно переплетаются генетические дефекты и действие фак-

торов внешней среды. Комитет экспертов ВОЗ и СД разработал классифика-

цию, по которой различают два основных типа эссенциального сахарного диа-

бета: инсулинзависимый (ИЗСД) и инсулиннезависимый (ИНСД).

В развивающихся тропических странах в качестве самостоятельного типа

эссенциальной патологии выделен сахарный диабет, связанный с недостаточ-

ностью питания. Его причиной считают употребление в пищу корней маниоки,

содержащих цианогенные гликозиды.

Образование из них при гидролизе цианистоводородной кислоты, которая

не может обезвреживаться без достаточного поступления с пищей серосодер-

жащих аминокислот (недостаточность белкового питания), сопровождается по-

вреждением ткани железы.

1. Инсулинзависимый сахарный диабет ("юношеский", "ювенильный")

Встречается чаще в молодом возрасте. В этиологии и патогенезе этой фор-

мы существенную роль играет генетически детерминированный и индуциро-

ванный факторами внешней среды дефект синтеза инсулина. Наблюдается аб-

солютная инсулиновая недостаточность, часто развивается кетоацидоз. Для

поддержания жизни больных необходима инсулинотерапия.

Генотип инсулинзависимого диабета характеризуется присутствием на ко-

ротком плече 6 аутосомной хромосомы определенных генов гистологической

совместимости (аллели В

, В

, DR

, DRW

). Носители этих генов

имеют повышенный риск развития инсулинзависимого диабета. При наличии в

генотипе одновременно двух генов риск возрастает во много раз.

Внешние этиологические факторы – это прежде всего инфекции. Носители

генетических маркеров диабета отличаются высокой чувствительностью к ви-

русам (бета-цитотропные вирусы, вирус Коксаки, вирусы краснухи, эпидемиче-

ского паротита, энцефаломиелита). Признаки вирусиндуцированного диабета:

высокие титры антител к этим вирусам у больных диабетом; накопление в тка-

ни железы бета-цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, эозинофильных

гранулоцитов. Таким образом, аутоиммунный компонент включается в пато-

генез инсулинзависимого диабета.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет – "стабильный диабет взрос-

лых"

Протекает, как правило, с относительной инсулиновой недостаточно-

стью. Заболевание развивается в среднем и пожилом возрасте. Достаточно дол-

го углеводный обмен можно компенсировать диетой или приемом пероральных

сахаропонижающих препаратов.

По мнению большинства исследователей, этот тип диабета характеризует-

ся аутосомно-доминантным типом наследования и не связан с HLA-системой.

Конкордантность диабета этого типа у однояйцевых близнецов около 100%, то-

гда как инсулинзависимого – 50%.

Факторы, под действием которых реализуется генетическая предрасполо-

женность: переедание, уменьшение физической активности, избыточный вес.

Ожирение отмечается у многих больных инсулиннезависимым сахарным диа-

бетом. Поскольку высокий процент патологического глюкозотолерантного тес-

та и развития сахарного диабета наблюдается у людей старше 60 лет, пожилой

возраст, наряду с атеросклерозом, рассматривается как диабетогенный фактор

риска.

Толерантность к глюкозе измеряется максимальным количеством глюкозы,

которое усваивается организмом без появления глюкозурии. В ходе глюкозото-

лерантного теста у пожилых людей крови глюкозы и инсулина в сыворотке

крови значительно выше, чем у молодых, что свидетельствует об инсулиноре-

зистентности. К патогенетическим особенностям сахарного диабета в пожилом

возрасте относят снижение раннего инсулинового ответа на введение глюкозы

вследствие снижения чувствительности глюкорецепторов бета-клеток и отно-

сительную гиперинсулинемию.

Понижение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину в по-

следние годы считается весьма существенным механизмом развития диабети-

ческих расстройств. Существует мнение о том, что диабет может начинаться с

повышения резистентности инсулинозависимых тканей к инсулину. В таком

случае первые нарушения связаны не с недостатком инсулина, а с ослаблением

его действия. Тогда в компенсаторном порядке начинается выработка инсулина

в повышенном количестве (гиперинсулинемия). Однако и большое количество

гормона не способно выполнить необходимое действие вследствие той же по-

вышенной резистентности ткани к нему. В таких условиях наступает истоще-

ние инсулярного аппарата поджелудочной железы, проявляется абсолютная

недостаточность инсулина и нарушается обмен веществ. Так, при детских и

юношеских формах в стадии латентного диабета наблюдается гиперинсулине-

мия. В связи с этим назначение сульфаниламидов таким больным противопока-

зано, т.к. стимуляция бета-клеток приводит к их более быстрому истощению.

Лечение таких форм диабета сводится к назначению диеты с ограничением лег-

коусвояемых углеводов, упорядочению режима труда и расширению физиче-

ских нагрузок.

Особый интерес представляют инсулиновые рецепторы, через которые

осуществляются внутриклеточные эффекты гормона. Установлено снижение

инсулиносвязывающей активности рецепторов у больных с ожирением, гипер-

кортицизмом, акромегалией. При инсулинонезависимом сахарном диабете с

гиперинсулинемией обнаружено снижение количества рецепторов. Возможно,

что развитию вторичного (симптоматического) диабета может способствовать

угнетение активности рецепторов под влиянием избытка контринсулярных

гормонов. В механизм эффекта может включаться липолитическое действие и

повышенное содержание в крови жирных кислот, ослабляющих рецепцию ин-

сулина клетками-мишенями.

В возникновении сахарного диабета существенную роль могут играть на-

рушения нервно-гормональной регуляции в следующих вариантах.

1. Психическое напряжение (острое или хроническое, психические трав-

мы, эмоциональное перенапряжение (испуг, потрясения) нередко могут быть

причиной манифестации сахарного диабета (обычно инсулиннезависимого).

Схема нарушений: перенапряжение высших отделов мозга → ослабление нис-