Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

Основным патогенетическим механизмом болезни считается аутоиммун-

ное поражение ткани железы, обусловленное наследственным дефектом лим-

фоцитов Т-супрессоров, что ведет к активации запрещенных клонов Т-

хелперов. Известна локализация дефектных генов: они соответствуют локусу

HLA-D 6-й хромосомы.

Дефект Т-супрессоров может быть усилен в состоянии биологического

стресса, например, вирусной инфекцией или эмоциональным напряжением.

Они играют роль провоцирующих (этиологических) факторов.

Активированные Т-хелперы стимулируют продукцию антител плазматиче-

скими клетками. Особенностью аутоиммунного процесса при болезни Грейвса

является образование не блокирующих, а стимулирующих антител. В частно-

сти, в крови больных определяются антитела к рецепторам ТТГ: они связыва-

ются с мембранными рецепторами клеток щитовидной железы и стимулируют

секрецию тиреоидных гормонов и рост железы.

Описаны и другие иммуноглобулины, которые могут играть роль в патоге-

незе заболевания, такие как длительно действующий стимулятор щитовидной

железы (LATS) и тиреостимулирующий иммуноглобулин (TSI). Их действие

также оценивается как антирецепторное. Однако, как установлено, возможно

образование антител и к другим тиреоидным антигенам (в частности, к тиреог-

лобулину, микросомальной фракции тиреоцитов и к др.). Так, установлено дос-

таточно частое образование антител к микросомальной фракции после получе-

ния препаратов йода. Этим объясняют развитие синдрома Йод-Базедов при ле-

чении диффузного токсического и эндемического зоба препаратами йода.

Патогенез основных нарушений при гипертиреозе

Уменьшение запасов жира: усиление мобилизации жира из депо и его

окисление в печени, торможение перехода углеводов в жир.

Усиление углеводного обмена: активация фосфорилазы и гексокиназы пе-

чени, усиление пентозного пути обмена углеводов, активация инсулиназы пе-

чени.

Механизмы развития гипергликемии при гипертиреозе:

 избыток тироксина → увеличение гликогенолиза → гипергликемия;

 избыток тироксина → повышение активности гексокиназы → усиле-

ние всасывания глюкозы в кишечнике гипергликемия;

 избыток тироксина → увеличение активности инсулиназы в печени →

разрушение инсулина → гипергликемия;

 избыток тироксина → усиления пентозного пути → повышенное обра-

зование НАДФ-Н2 в тканях → увеличенное образование кортикосте-

роидов → гипергликемия.

Нарушения энергетического обмена:

 тиреотоксикоз → разобщение окисления и фосфорилирования митохон-

дриях клеток → энергия окисления НАД-Н2 и НАДФ-Н2 не аккумулируется в

АТФ → увеличение концентрации АДФ и неорганического фосфата → усиле-

ние окислительных процессов;

 разобщение окисления и фосфорилирования → уменьшение концентра-

ции АДФ и неорганического фосфата → усиление окислительных процессов.

Развитие висцеропатической стадии тиреотоксикоза

Увеличение концентрации тироксина → усиление энергетического обме-

на → повышение возбудимости нервной системы → развитие стресс-синдро-

ма → стадия истощения → висцеропатическая стадия развития тиреотоксикоза.

Объем плазмы, скорость фильтрации воды в капиллярах и потоотделение

увеличены.

При тиреотоксикозе введение малых доз йода способствует переключению

синтеза с трийодтиронина на тироксин, что приводит к снижению тиреоидной

активности.

Клинические проявления гипертиреоидизма (тиреотоксикоза)

и механизмы их развития

При тиреотоксикозе нарушаются все виды обменных процессов и страдает

большинство жизненно важных систем организма.

Больные тиреотоксикозом жалуются на раздражительность, мышечную

слабость, быструю утомляемость, беспричинное беспокойство, рассеянность,

плаксивость, повышенную потливость, плохую переносимость тепла, дрожание

конечностей, а иногда и всего тела, сердцебиение, усиливающееся при физиче-

ской нагрузке и при волнении, нарушение сна с обилием сновидений, субфеб-

рильную температуру, значительное похудание, снижение трудоспособности,

неустойчивый стул с наклонностью к поносам, у женщин – нарушение менст-

руального цикла.

Объективно при тиреотоксикозе выделяют несколько групп симпто-

мов.

1. Глазные симптомы наблюдаются у 80% больных. Они выражаются в

пучеглазии (экзофтальм), расширении глазной щели, редком и неполном мига-

нии. Механизмами развития экзофтальма являются повышение тонуса мышц,

поднимающих веко (вследствие усиления симпатических влияний), и разраста-

ние ретробульбарной клетчатки под влиянием длительно действующего стиму-

лятора щитовидной железы и экзофтальмического фактора, образующегося

предположительно в гипофизе.

2. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы объединяют в

общий термин "тиреотоксическое сердце". Наиболее частым симптомом явля-

ется тахикардия, которая сохраняется в покое и во время сна, но увеличивается

при волнении и физической нагрузке. Встречаются также синусовая аритмия,

редко – экстрасистолия. При тяжелой форме тиреотоксикоза часто возникает

мерцательная аритмия. Без предшествующих изменений в сердечной мышце

она отмечается у 90% больных, а у больных тиреотоксикозом пожилого возрас-

та на фоне атеросклероза наблюдается у 60%. Стойкость и выраженность мер-

цательной аритмии зависит от характера и глубины поражения предсердий.

При преобладании функциональных нарушений мерцательная аритмия бывает

обратимой. Однако, она всегда является грозным сигналом, указывающим на

необходимость срочных радикальных мероприятий. Изменения сердечной дея-

тельности связывают с повышенной возбудимостью мышцы предсердий в ре-

зультате усиления адренергических влияний и неблагоприятным воздействием

тиреоидных гормонов на обменные процессы в миокарде.

Достаточно часто при тиреотоксикозе возникают приступы стенокардии

напряжения и покоя вследствие того, что сердце неадекватно реагирует на ад-

ренергические и холинергические воздействия. Однако инфаркт миокарда бы-

вает редко.

3. Изменения в желудочно-кишечном тракте наблюдаются у 30-60%

больных. Аппетит при легких и средних формах повышен, а при тяжелых –

снижен. Это связывают с усилением и ослаблением секреции желудочного со-

ка. Во всех случаях наблюдается частый (2-3 раза в день) стул. В легких случа-

ях заболевания он бывает оформленным, затем становится неоформленным,

обильным, переходящим в понос, который связывают с ахилией, снижением

секреции поджелудочного сока и с усилением перистальтики вследствие нару-

шения переваривания и усвоения пищи.

4. Печень поражается при тиреотоксикозе очень часто. Избыточная инак-

тивация в печени тиреоидных гормонов приводит к истощению гепатоцитов.

Интоксикация тиреоидными гормонами нарушает проницаемость капилляров,

вследствие чего возникает серозный гепатит, переходящий в паренхиматозный

и заканчивающийся циррозом.

5. Расстройства в нервно-мышечной системе занимают одно из первых

мест в проявлениях тиреотоксикоза. Изменения в нервной системе проявляются

моторной возбудимостью (торопливостью), частой сменой настроения, бессон-

ницей, постоянном или периодическом ощущении жара, головной болью, ос-

лаблением памяти. В редких случаях бывают тиреотоксические психозы. Это

связано с возбуждающим действием аммиака, общим повышением энергетиче-

ского обмена и нарушением обмена непосредственно в нервных элементах.

Расстройства в нервной системе проявляются в изменении функций серд-

ца, сосудов, желудочно-кишечного тракта и особенно скелетных мышц. На-

блюдается мышечная слабость, дрожание, быстрая утомляемость, а позже и ат-

рофия мышц, особенно выраженная в области плечевого пояса. Мышечную

слабость и атрофию связывают с поражением двигательных клеток передних

рогов спинного мозга и с обеднением мышц креатинином и фосфором. Резуль-

татом являются нарушения энергетического обмена, поскольку снижается син-

тез АТФ и нарушается доставка энергии в миофибриллы.

6. Среди эндокринных нарушений наиболее выражены изменения со сторо-

ны половой системы. У женщин нарушается менструальный цикл, снижается

либидо. При длительном течении и тяжелых формах заболевания могут возни-

кать дегенеративные и атрофические изменения в яичниках, атрофия матки и

молочных желез, выпадение волос на лобке и под мышками. У девочек отмеча-

ется задержка менструации и появления вторичных половых признаков. У

мужчин при тяжелых формах заболевания снижается либидо и потенция.

Изменения функции коры надпочечников сводятся к некоторому ее усиле-

нию при легких формах заболевания и постепенному снижению вплоть до ис-

тощения при тяжелых. Эти изменения связывают с ускорением метаболизма

кортизола под влиянием тиреоидных гормонов и вследствие этого усилением

продукции АКТГ. Усилению секреции АКТГ способствуют повышенная возбу-

димость нервной системы и развитие длительного стойкого напряжения (эндо-

генного стресса).

Усиленная продукция АКТГ вначале приводит к стимуляции функции ко-

ры надпочечников, а в последующем – к постепенному истощению. Клиниче-

ски недостаточность функции коры надпочечников проявляется адинамией,

меланодермией, снижением артериального давления, лимфоцитозом, эозино-

филией, уменьшением выделения с мочой метаболитов андрогенов и глюкокор-

тикоидов (17-ОКС). Отмечается гиперплазия вилочковой железы и всей лимфа-

тической системы (селезенка, лимфатические узлы, сосочки корня языка и др.).

У больных также возникает неспособность развивать адаптационные реакции в

ответ на напряжение. Иногда может наступить внезапная смерть при операции

и при введении наркотиков (пантопон, морфин, промедол).

Гипотиреоз

Гипотиреоз в зависимости от вызвавших его причин разделяют на первич-

ный и вторичный. Первичный гипотиреоз возникает при поражении самой

щитовидной железы. Вторичный же развивается при патологии гипоталамо-

гипофизарной системы.

Первичный гипотиреоз (железистый)

 Наследственный дефект синтеза тиреоидных гормонов.

 Пороки эмбрионального развития, обусловливающие гипоплазию и

аплазию щитовидной железы.

 Аутоиммунное повреждение железы.

 Дегенеративные изменения щитовидной железы вследствие инфекци-

онно-воспалительных процессов.

 Субтотальная и тотальная тиреоидэктомия.

 Лечение радиоактивным йодом (избыточное введение).

 Снижение функции щитовидной железы (временное) при лечении анти-

тиреоидными препаратами (мерказолил и др.).

 Недостаточное поступление йода в организм (эндемический зоб).

 Метастазы опухолей в щитовидную железу и поражение хроническими

инфекциями (туберкулез, сифилис).

 Нарушение кровообращения в щитовидной железе.

 Истощение функции железы при длительном гипертиреозе.

 Избыточное оперативное удаление железы.

 Нарушение соотношения синтеза трийодтиронина и тироксина с преоб-

ладанием синтеза последнего.

Клинические формы

При наследственном дефекте синтеза тиреоидных гормонов у детей разви-

вается первичный гипотиреоз, известный по клиническим проявлениям как

кретинизм. Он характеризуется резким отставанием физического, психическо-

го и полового развития, если не предпринять заместительную гормональную

терапию. Механизмы развития зоба при кретинизме схематически представле-

ны на рис. 14.

Тяжелые формы гипотиреоза у взрослых носят название микседемы из-за

развития универсального слизистого отека.

В развитии первичного гипотиреоза после воспалительных процессов и

субтотальной тиреоидэктомии большое значение имеют аутоиммунные меха-

низмы. Попадание в кровь тканевых белков щитовидной железы вызывает об-

разование аутоантител, которые обусловливают развитие деструктивных про-

цессов в железе (тиреоидит). Характеризуется атрофией железистой ткани и

развитием фиброза. За счет компенсаторной гиперсекреции ТТГ может наблю-

даться гипертрофия железы (зоб Хашимото).

Тиреоидиты. Обязательный компонент – воспаление. Разделяются на ост-

рые, подострые и хронические. Острые возникают, как правило, в результате

гематогенного или лимфогенного распространения кокковой флоры (отиты,

тонзиллиты, пневмонии) или асептического воспаления при травмах или кро-

воизлияниях.

Подострый (тиреоидит де Кервена) встречается обычно после различных

вирусных инфекций (аденовирусных, инфекционного паротита и др.).

Хронический тиреоидит обычно имеет в основе аутоиммунное поврежде-

ние железы.

Вторичный гипотиреоз (внежелезистый)

Развивается при врожденных или приобретенных поражениях гипотала-

мо-гипофизарной системы (синдром Шиена, врожденное недоразвитие гипо-

физа, хромофобная аденома гипофиза, краниофарингиома и т.д.). Часто сочета-

ется с гипогонадизмом и гипокортицизмом.

Другими причинами внежелезистого (периферического) гипотиреоза мо-

гут быть:

1) прочная связь тиреоидных гормонов с транспортными белками;

2) выработка антител к тиреоидным гормонам;

3) нарушение рецепции тиреоидных гормонов в тканях;

4) усиление метаболизма тиреоидных гормонов в тканях.

Патогенез клинических проявлений гипотиреоза

Дефицит гормонов щитовидной железы приводит к нарушению всех видов

обмена: белкового (понижение синтеза и распада белка), углеводного (повы-

шенная толерантность к углеводам, склонность к гипогликемии), липидного

(увеличение в крови липопротеидов и холестерина), водно-солевого (задержка

воды и натрия в тканях. Задержка воды и натрия, накопление в соединительной

ткани мукопротеидов с выраженными гидрофильными свойствами приводят к

развитию слизистого отека.

В основе всех нарушений лежит снижение окислительных процессов и

энергетическая недостаточность, обуславливающая понижение синтеза белков

и прекращение роста и физического развития. Нарушение функции вегетатив-

ной нервной системы (угнетение ее симпатического отдела) приводит к функ-

циональным сдвигам в деятельности многих органов и систем (брадикардия,

снижение моторики ЖКТ, уменьшение потоотделения и т.д.). Наблюдается

также снижение психической активности и интеллекта – гипотиреоидная энце-

фалопатия.

Тяжелым осложнением является развитие гипотиреоидной комы, для ко-

торой характерно угнетение дыхательного центра, прогрессирующее снижение

сердечного выброса, гипоксия мозга и гипотермия, полисерозит (накопление

жидкости в серозных полостях).

ГЛАВА 10

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ

И КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА

В целом, в обеспечении гомеостаза кальция в организме человека основ-

ную роль играют паратгормон (источник – паращитовидные железы), кальци-

тонин (щитовидная железа) и гормональная форма витамина D

. Схема взаимо-

действий этих регулирующих влияний представлена на рис. 15.

Паращитовидные железы

Паратгормон (паратирин) – пептидный гормон, образуемый из препропа-

ратгормона, поэтому возможно определение в крови 3-х форм гормона как от-

ражение этапов расщепления исходных молекул.

Основной результат активности паратгормона – повышение содержания в

крови ионов кальция, которые, в свою очередь, являются регуляторами секре-

ции гормона (первый контур регуляции). Механизм тормозного влияния ионов

кальция на выделение паратгормона состоит из:

1) торможения включения аминокислот в молекулы прогормона при его

синтезе;

2) снижения активности ферментов, расщепляющих молекулы предшест-

венников;

3) замедления выведения гормона из клеток железы.

Кроме того, описано стимулирующее влияние нервной системы на актив-

ность паращитовидных желез, осуществляемое через симпатические нервы.

Механизмы действия

Механизмы действия паратгормона до недавнего времени связывали с ме-

таболизмом кальция и фосфора в костях и их реабсорбцией в почках, однако

исследования последних лет показали, что он относится к гормонам широкого

спектра действия. Его основные эффекты следующие.

1. "Костные механизмы" включают следующие эффекты:

 активация остеокластов → накопление молочной и лимонной кислот →

местный ацидоз → угнетение активности щелочной фосфатазы, способствую-

щей образованию плохо растворимых фосфорнокислых солей кальция (гидро-

ксиапатиты) → образование легкорастворимых молочнокислого и лимоннокис-

лого кальция → вымывание ионов кальция из кости → костная резорбция;

Рис. 15. Регуляция гомеостаза кальция и фосфатов (по P.L. Prince и

P. Glendenning, 2004)

 угнетение деятельности остеобластов, выделяющих щелочную фосфатазу

(инактивация в них лактико- и изоцитратдегидрогеназы);

 усиление белкового синтеза, необходимое для мобилизации кальция из

костей.

ультрафиолетовое

облучение

кожа

кальцитриол

паратгормон

фосфатонин

– внеклеточный пул

– усиление транспорта / стимуляция

– угнетение

2. "Почечные механизмы": увеличение реабсорбции ионов Ca

и уменьше-

ние реабсорбции фосфатного иона в почечных канальцах. Результат – снижение

содержания этого иона в крови → мобилизация неорганического фосфора из

костей → переход фосфора и кальция в кровь. Кроме того, паратгормон стиму-

лирует в почках образование гормонально активной формы витамина D

3. Гиперкальциемическому эффекту гормона способствует также усиление

реабсорбции ионов кальция в кишечнике.

4. Внекостные и внепочечные эффекты паратгормона. Установлено, что

клетками-мишенями для паратгормона служат также нейроны, клетки тимуса,

костного мозга, хондроциты, эпителий молочных желез, скелетные мышцы,

гладкие мышцы сосудов (в частности, сосудов печени). Под влиянием гормона

увеличивается потребление ионов кальция этими клетками. Через изменение

внутриклеточной концентрации и распределение кальция осуществляется

влияние на функцию митохондрий и активацию клеточного дыхания.

Основные формы патологии

Гиперпаратиреоз

Первичный гиперпаратиреоз наблюдается при опухолях паращитовидных

желез (болезнь Реклингаузена) и клинически проявляется в виде фиброзной ос-

теодистрофии (остеопороза и остеомаляции - размягчения костей).

Кроме того, он встречается при множественных эндокринных неоплазиях I

типа (синдром Вернера) и II типа (синдром Сиппла).

Вторичный гиперпаратиреоз – вторичная гиперфункция и гиперплазия

желез при длительной гипокальциемии и гиперфосфатемии. Они возникают

при патологии:

 почек (хроническая почечная недостаточность, тубулопатия);

 кишечника (синдром нарушенного всасывания);

 костей (сенильная остеомаляция, болезнь Педжета);

 недостаточность витамина D (при наследственных ферментопатиях и

др.);

 при потере кальция во время беременности или лактации.

Патогенез основных нарушений

 Избыток паратгормона → инактивация в остеобластах лактикоизоцитрат-

дегидрогеназы и недостаток восстановленного никотинамидаденинфосфа-

та → накопление молочной и лимонной кислот → развитие ацидоза в ко-

стной ткани → снижение активности щелочной фосфатазы + уменьшение

образования фосфорной кислоты + декальцинация костей + лизис органи-

ческого вещества костей и вымывание мукопротеидов → гиперкальциемия

(цитрат и лактат кальция в крови) + гипофосфатемия → гиперкальциурия +

мукопротеидоурез и образование цилиндров → кальцификация мукопро-

теидов → камни почек.

 Гипрекальциемия → образование нерастворимых солей кальция в резуль-

тате окисления цитрата и лактата кальция в паренхиматозных органах и

мышцах → кальциноз почек, желудка, легких и других органов.

 Кальциноз почек и камни почек → анурия → уремия.

 Декальцинация и лизис органического вещества костей → фиброзная ос-

теодистрофия.

 Избыток паратгормона → снижение всасывания фосфатов в канальцах по-

чек → гиперфосфатурия → гипофосфатемия.

Первые клинические проявления заболевания обусловлены снижением

нервно-мышечной возбудимости и мышечной гипотонии вследствие гипер-

кальциемии. У больных наблюдаются мышечная слабость, затруднения движе-

ний, боли в мышцах, быстрая утомляемость.

Массивная кальциурия может привести к снижению чувствительности ка-

нальцев к АДГ и развитию проявлений несахарного диабета.

К ранним признакам гиперпаратиреоза относятся также поражение скелета

с появлением боли в области трубчатых костей (особенно в стопах), а в более

поздних стадиях – деформация скелета и переломы.

Причиной смерти является нефрокальциноз и прогрессирующая почечная

недостаточность.

Осложнением, угрожающим жизни больного, является гиперпаратиреоид-

ный гиперкальциемический криз. Он возникает в результате резкого повышения

уровня кальция в крови (до 14-20 мг%). Криз может возникнуть внезапно в ре-

зультате действия факторов, провоцирующих гиперпродукцию паратгормона

(инфекции, интоксикации, переломы костей, богатая кальцием пища, беремен-

ность и др.). При развитии криза может нарастать почечная недостаточность и

возникнуть – сердечно-сосудистая.

Гипопаратиреоз

Причины:

 удаление или повреждение околощитовидных желез при операциях на щи-

товидной железе;

 лучевое повреждение;

 воспалительные процессы;

 повреждение при инфекционных заболеваниях (туберкулез, корь, грипп);

 аутоиммунный процесс;

 врожденное недоразвитие;