Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

синдрома гипоадренализма. Гиперсегментация выражена мало. Характерен де-

фицит кортизола и андрогенов, но синтез альдостерона близок к норме.

Отличия от Аддисоновой болезни: низкий уровень АКТГ в плазме крови и

увеличение концентрации кортизола после экзогенного введения АКТГ.

Механизмы развития атрофии коры надпочечников

1. При гепатитах и циррозах печени: цирроз печени → нарушение инакти-

вации кортизола → повышение содержания кортизола в крови → угнетение об-

разования кортикотропин-освобождающего фактора в гипоталамусе → умень-

шение образования АКТГ в гипофизе → атрофия коры надпочечников.

2. При длительном лечении кортикостероидами: длительное экзогенное

введение кортизола → повышение содержания кортизола в крови → угнетение

образования кортикотропин-освобождающего фактора в гипоталамусе →

уменьшение образования АКТГ в гипофизе → атрофия коры надпочечников.

Тимико-лимфатическое состояние

Расценивается как аномалия конституции, обусловленная развитием дис-

кортицизма: недостаточность синтеза глюкокортикоидов и преобладание мине-

ралокортикоидной активности.

Этиология: родовая травма, кровоизлияния, асфиксия в родах, инфекции,

интоксикации, физическое перенапряжение, психогенная травма.

Патогенез

В результате неблагоприятных воздействий – гибель наиболее дифферен-

цированных клеток пучковой зоны коры надпочечников → недостаточное об-

разование кортизола → ослабление отрицательной обратной связи → растор-

маживание секреции кортикотропин-рилизинг фактора, АКТГ и СТГ → регене-

рация клеток коры надпочечников и гиперплазия клубочковой зоны → недоста-

ток кортизола и избыток минералокортикоидов (дискортицизм) → гиперплазия

тимуса и лимфоидной ткани → недостаточное использование нуклеиновых ки-

слот тимико-лимфатической системы в качестве пластического субстрата для

развития и поддержания функций организма → состояние общего недоразвития

(инфантильность).

Дискортицизм → нарушение всех видов обмена → нарушение кислотно-

щелочного и электролитного равновесия → повышение реактивности тканей,

органов и систем к различным воздействиям → быстрое истощение небольших

функциональных возможностей надпочечников при чрезвычайных воздействи-

ях → абсолютная недостаточность надпочечников → резкое сокращение стадий

адаптационного синдрома → смерть.

В связи с этими нарушениями тимико-лимфатическое состояние было опи-

сано впервые при исследовании случаев неожиданной ("загадочной") смерти

людей при несмертельных воздействиях (операциях, незначительных травмах и

т.д.). От смерти может спасти только своевременное введение глюкокортикои-

дов.

ГЛАВА 8

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ТИМУСА

Наивысшего развития тимус (вилочковая железа) достигает у плода, но

полностью ткань железы никогда не исчезает. Это – сложная ткань со специа-

лизированным эндокринным эпителием, происходящим из неврального гре-

бешка и содержащим комплекс ганглиозидов, взаимодействующих с монокло-

нальными антителами подобно островковой ткани поджелудочной железы.

В последние годы из тимуса выделен ряд активных веществ. Некоторые из

них достаточно хорошо изучены: тимозин, тимопоэтин, тимусный фактор

крови, активный фактор тимуса – АФТ-6, тимарин. Все они – полипептиды,

экстрагируемые из железы. Для некоторых из них установлены аминокислотная

последовательность, локализация активной части молекулы и механизм дейст-

вия (через системы вторичных мессенджеров).

Основные функции тимуса

1. Иммунорегуляторная и лимфопоэтическая функции.

Считают, что тимус играет центральную роль в становлении реакций им-

мунитета.

В период внутриутробного развития он участвует в формировании инди-

видуальности человека, контролирует способность лимфоцитов узнавать собст-

венные белки и уничтожать клетки, которые могут вырабатывать антитела к

своим белкам. В тимусе происходит дифференцировка различных субпопуля-

ций Т-лимфоцитов (хелперов, супрессоров, киллеров). В частности, тимопоэтин

(пептид с цепочкой из 49 аминокислотных остатков) индуцирует превращение

протимоцитов в иммунологически компетентные Т-клетки с полной экспресси-

ей поверхностных антигенов.

Под влиянием тимических факторов происходит нормальное созревание

паракортикальных зон лимфоузлов и тимусзависимых зон селезенки.

2. Функция депо нуклеотидов, которые мобилизуются действием кортизола

при напряжении и используются в качестве пластического материала различ-

ными тканями, в первую очередь надпочечниками.

3. Участие в регуляции роста, в частности, сохранность этой железы необ-

ходима для осуществления эффектов ГР.

4. Влияние, прямое или косвенное, на активность эндокринных желез. Ус-

тановлено у взрослых крыс, что тимэктомия приводит к повышению в крови

уровней ГР, ТТГ, гормонов надпочечников. В свою очередь, кортизол, а также

ТТГ, ЛГ, эстрогены, прогестерон могут вызывать острую атрофию тимуса и

лимфатических узлов. Недостаточность секреции этих гормонов сопровождает-

ся гиперплазией тимуса.

Под влиянием СТГ происходит активация тимуса, увеличивается секреция

его гормональных факторов, усиливается развитие лимфоидной ткани и имму-

нологическое созревание ее клеток. Стимулирующее влияние СТГ на диффе-

ренцировку иммунокомпетентных клеток усиливается под действием тирокси-

на, инсулина, пролактина, минералокортикоидов.

5. Метаболические эффекты, в частности, возрастание уровня триглице-

ридов в сыворотке крови тимэктомированных животных.

Клинические синдромы при патологии тимуса

Для выяснения роли тимуса большое значение имели данные, полученные

в экспериментах на животных. Так, его удаление у новорожденных животных

приводило к формированию синдрома "истощения", включающего отставание

в росте, недоразвитие лимфоидной ткани, дистрофические изменения кожи и

подкожной жировой клетчатки, снижение содержания гаммаглобулина в крови

и, наконец, раннюю гибель животных.

 Врожденная аплазия тимуса у человека.

Характеризуется лимфопенией, гипотрофией лимфоидной ткани и агам-

маглобулинемией; проявляется не поддающейся лечению диареей и кахексией,

имеет неблагоприятный прогноз.

 Гипофункция тимуса

Проявляется в развитии иммунодефицитных заболеваний. Гипоплазия ти-

муса (синдром Ди-Джорджи) развивается в результате дефекта эмбрионального

развития: отсутствуют тимус, наблюдаются дефекты лица, щитовидной и па-

ращитовидной желез и другие пороки развития. Отсутствуют иммунные реак-

ции клеточного типа. Недоразвитие тимуса наблюдается также при швейцар-

ском типе иммунодефицита, при синдроме Луи-Бара и др.

 Гиперфункция вилочковой железы

Приводит к развитию аутоиммунных заболеваний. В частности, предпола-

гается ее вовлечение в патогенез злокачественной миастении. Выделен фактор

– тимин, под влиянием которого снижается скорость проведения возбуждения в

нервно-мышечных синапсах, осуществляемого с участием ацетилхолина как

нейротрансмиттера. Основным механизмом этого нарушения считают актива-

цию под влиянием избытка тимина "запрещенного" клона лимфоцитов с после-

дующей продукцией антител против холинорецепторов и, возможно, других

антигенов мышечных волокон.

Гипертрофия и гиперфункция тимуса проявляются также гемолитической

анемией аутоиммунной природы и другими аутоиммунными заболеваниями, в

частности, диссеминированной красной волчанкой. Предполагают вовлечение

нарушений функций тимуса в генез лимфолейкозов.

 Опухоли вилочковой железы – тимомы

Болезни, ассоциированные с тимомами, подобны аутоиммунному полиэн-

докринному синдрому II типа, хотя частота специфических расстройств раз-

лична. У больных с тимомами встречаются: миастения (44% больных), аплазия

красных клеток крови, гипоглобулинемия, аутоиммунное поражение щитовид-

ной железы, недостаточность надпочечников, а также кандидозы.

ГЛАВА 9

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Щитовидная железа секретирует тиреоидные гормоны (Т

– тироксин, или

тетрайодтиронин, Т

– трийодтиронин) и кальцитонин. Около 90% тиреоидных

гормонов секретируется в виде тироксина и 10% – в виде трийодтиронина.

Большая часть тироксина в тканях превращается в трийодтиронин, который бо-

лее активен (в 4 раза), чем тироксин, но содержится в крови более короткий

промежуток времени.

В щитовидной железе тиреоидные гормоны образуются в результате йоди-

рования тирозина и находятся в фолликулярном коллоиде в связи с молекулой

тиреоглобулина. Базальная мембрана тиреоидных клеток имеет специфическую

способность перекачивать йод внутрь клеток. При выходе в кровь Т

и Т

со-

единяются с тироксинсвязывающим глобулином (около 80%) и альбумином.

Вследствие высокой аффинности связывающих (транспортных) белков к ти-

реоидным гормонам, особенно к тироксину, гормоны освобождаются в тканях

очень медленно. При поступлении в клетки оба гормона вновь связываются с

внутриклеточными протеинами и образуют резерв. Они используются медлен-

но в течение нескольких дней или недель. Эффекты Т

развиваются в 4 раза бы-

стрее эффектов тироксина с латентным периодом 6-12 часов и максимумом

клеточной активности на 2-3 день. Почти весь тироксин дейодируется, превра-

щаясь в трийодтиронин, который имеет более высокую аффинность к внутри-

клеточным рецепторам. При связывании с тиреоидным гормоном рецепторы

становятся активными и инициируют процесс транскрипции с последующей

трансляцией РНК на цитоплазматические рибосомы и синтезом сотен новых

типов протеинов, обладающих энзиматическими и другими функциями (струк-

турные, транспортные протеины).

Активными метаболитами тиреоидных гормонов в тканях являются тет-

райодпропионовая, тетрайодуксусная и трийодтироуксусная кислоты.

Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системе ил-

люстрируется рис. 13.

Как видно из рисунка, секреция ТТГ стимулируется ТРГ из гипоталамуса и

тормозится соматостатином (в меньшей степени допамином).

Гипоталамические факторы, таким образом, взаимодействуют на уровне

гипофиза и определяют скорость секреции.

Тиреоидные гормоны действуют на гипоталамус, чтобы стимулировать

секрецию соматостатина (этот стимулирующий эффект действует как негатив-

ный сигнал на гипофиз). Эффект тиреоидных гормонов на секрецию ТРГ не оп-

ределен точно.

В конечном итоге в гипоталамусе T

также превращается в T

, и это пре-

вращение может играть роль в механизме обратной связи.

Рис. 13. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси.

Условные обозначения как на рис. 5.

Основные эффекты тиреоидных гормонов

Метаболическое действие

Влияние тиреоидных гормонов на образование энергии – калоригенное дей-

ствие. Тиреоидные гормоны усиливают метаболизм почти во всех тканях тела.

Механизмы данного действия следующие.

1. Один из главных механизмов – увеличение числа и активности мито-

хондрий → увеличение скорости образования АТФ.

2. Влияние на активный транспорт ионов через клеточные мембраны: по-

вышение активности Na

–K

–АТФ-азы → повышение скорости транспорта ио-

нов натрия и калия через мембраны клеток некоторых тканей → усиленный ме-

таболизм и продукция тепла.

В случае высоких концентраций тиреоидных гормонов наблюдается набу-

хание митохондрий и разобщение окисления и фосфорилирования с уменьше-

нием синтеза АТФ и потерей больших количеств тепла.

Набухание митохондрий – следствие повышения проницаемости их мем-

браны, что считается ведущим механизмом токсического действия тиреоидных

гормонов.

ЦНС

гипоталамус

, Т

↓

–

соматостатин

–

аденогипофиз

ТРГ

ТТГ

Влияние на обмен белков. В физиологических концентрациях тиреоидные

гормоны стимулируют синтез белков, но в больших количествах вследствие

увеличения скорости метаболизма, тиреоидные гормоны усиливают распад

белка, и больные имеют отрицательный азотистый баланс. Катаболизм белков

ведет к потере массы мышц и протеинов костной ткани с развитием гиперкаль-

циемии, гиперкальциурии и остеопороза.

Влияние на обмен углеводов. По влиянию на обмен углеводов тиреоидные

гормоны являются диабетогенными – вызывающими гипергликемию.

Механизмы развития гипергликемии:

 увеличение всасывания глюкозы в кишечнике;

 стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза;

 усиление инактивации инсулина (активация инсулиназы в печени);

 потенциирование гликогенолитического действия адреналина.

Влияние на жировой обмен. Тиреоидные гормоны снижают уровень холе-

стерина в сыворотке крови.

Механизмы:

 увеличенное образование рецепторов к липопротеидам низкой плотно-

сти, поэтому при гипертиреозе уровень холестерина низкий или нормальный,

при гипотиреозе – высокий;

 мобилизация жирных кислот из жировой ткани, усиление липолитиче-

ского действия гормона роста и адреналина.



Влияние на обмен витаминов. Тиреоидные гормоны необходимы для син-

теза витамина А из каротина, поэтому при гипотиреозе – желтое окрашивание

кожи из-за избытка каротина.

Влияние на минеральный обмен: усиливают выведение через почки натрия

и калия и способствуют мобилизации внутриклеточной и внеклеточной воды.

Морфокинетическое действие

1. Тиреоидные гормоны имеют общее и специфическое влияние на рост. У

человека этот эффект проявляется главным образом на растущих детях. При

гипотиреозе рост запаздывает. Следует подчеркнуть, что гормон роста может

осуществлять полное влияние на рост скелета только в присутствии достаточ-

ного количества тиреоидных гормонов.

2. Важный эффект – содействие росту и развитию мозга плода и в течение

первых нескольких лет постнатальной жизни. Без достаточной секреции тирео-

идных гормонов рост и созревание мозга значительно задерживается, и ребенок

остается психически неполноценным на всю жизнь (кретинизм).

Механизмы задержки психического развития:

 дефект развития синапсов;

 дефект миелинизации в мозге;

 нарушение белкового синтеза.

Если лечение кретинизма не начато как можно раньше после рождения,

психическое отставание сохранится.

Дефицит тиреоидных гормонов в последующей жизни (микседема) сопро-

вождается угнетением психических функций. Больной становится психически

замедленным, забывчивым, рефлексы замедляются: увеличение латентного пе-

риода коленного рефлекса – обычный клинический признак гипотиреоидизма.

При гипертиреозе активация ЦНС может быть обусловлена потенциацией

эффектов катехоламинов, стимулирующих ретикулярную активирующую сис-

тему мозга.

3. Тиреоидные гормоны необходимы для развития и функционирования

половых желез. Гипотиреоз матери во время беременности и лактации обуслов-

ливает дефекты развития половых желез плода. Тиреоэктомия приводит к пре-

рыванию беременности.

4. Тиреоидные гормоны влияют на строение и функции кожи и ее придат-

ков. У животных они вызывают линьку, смену оперения и развитие его харак-

терной окраски, у млекопитающих способствуют развитию волосяного покро-

ва.

Патология щитовидной железы

Особенностью проявлений патологии щитовидной железы является опре-

деляемое визуально увеличение ее размеров с нарушением или без нарушения

функции, так называемый "зоб". Зоб – диффузное или фокусное (местное) уве-

личение железы. В зависимости от причин и механизмов развития различают

несколько видов зобов.

1. Физиологический зоб. Это – умеренное диффузное увеличение железы,

вызванное ростом потребности в ее гормонах. Такое состояние возникает при

беременности, лактации, в период полового созревания, а также при продолжи-

тельном действии холода при пребывании в условиях низких температур.

Функциональная лабильность щитовидной железы отражается в транзи-

торной гиперплазии эпителия. Когда стресс заканчивается, наступает инволю-

ция. Недостаток нормального баланса между гиперплазией и инволюцией мо-

жет продуцировать большие или меньшие отклонения от обычного гистологи-

ческого паттерна.

2. Эндемический (простой) зоб. Возникает при дефиците йода в пище в те-

чение длительного времени. Обычно встречается у людей, живущих в горах да-

леко от моря, когда дождевые осадки вымывают йод из почвы. Вода, а также

овощи, выросшие в этой области, будут характеризоваться дефицитом йода.

Ситуация является эндемической, поэтому зоб тоже называется эндемическим.

Размер может быть очень большим, но без нарушения функции.

Это – проблема общественного здоровья, которая может быть решена пу-

тем йодирования столовой соли, растительного масла и др.

3. Наследственный дефект любого из ферментов, связанного с синтезом

тиреоидных гормонов. Недостаточность этих ферментов может вести к нару-

шениям поглощения йода железой, его органификации, соединения тирозина с

йодом и дейодирования. В результате сниженное содержание тиреоидных гор-

монов ведет к повышенной продукции ТТГ, который вызывает гипертрофию и

гиперплазию железы. Развивается кретинизм. Патогенез развития зоба при кре-

тинизме представлен на рис. 14.

4. Экзофтальмический зоб (болезнь Грейвса), при котором гипертиреои-

дизм ассоциируется с диффузным увеличением щитовидной железы и экзоф-

тальмом. Поэтому широко принятое название этого заболевания – диффузный

тиреотоксический зоб (ДТЗ).

Типы нарушения функций щитовидной железы

Патология щитовидной железы может проявляться в виде гипертиреоза,

гипотиреоза и дистиреоза. Резко выраженная гиперфункция щитовидной же-

лезы носит название тиреотоксикоза. Разновидности гипотиреоза: кретинизм,

микседема, эндемический зоб.

Гиперфункция щитовидной железы (гипертиреоидизм) как проявление

избыточного влияния тиреоидных гормонов может быть железистого и внеже-

лезистого происхождения.

Причины железистых форм гипертиреоза (в том числе вызванных на-

рушением регуляции).

1. Психическая травма и длительное психическое напряжение может вы-

звать формирование повышенной активности гипоталамических центров и че-

рез них – стойкое повышение функции железы. Предрасполагающими факто-

рами являются повышенная возбудимость гипоталамических структур, в част-

ности симпатического отдела вегетативной нервной системы, и усиление фи-

зиологической активности щитовидной железы (например, в предменструаль-

ном и менструальном периоде у женщин). Эти факторы определяют частое воз-

никновение гипертиреоза у женщин. Повышенная возбудимость гипоталамиче-

ских центров может наблюдаться после черепно-мозговой травмы, при энцефа-

литах.

Рис. 14. Схема патогенеза развития зоба при кретинизме.

Толстые линии – усиление секреции и влияний; пунктирные – ослабление

секреции и влияний. Остальные обозначения как на рис. 5, 6.

Реализация усиленных гипоталамических влияний на ткань железы осуще-

ствляется трансгипофизарно (через увеличение продукции тиреотропин-

рилизинг гормона и ТТГ) и парагипофизарно (через симпатическую иннерва-

цию железы и выброс катехоламинов из мозгового слоя надпочечников).

2. Хронические и острые инфекции: туберкулез, хронический тонзиллит,

грипп, ангины. Могут оказывать прямое повреждающее действие на железу,

вызывая иммунные сдвиги, нарушение депонирования тиреоглобулина, уско-

рение поступления гормонов в кровь и усиление их функций даже при нор-

мальном синтезе. Кроме того, могут присоединяться нарушения на уровне ги-

поталамуса, в частности, снижение чувствительности соответствующих клеток

к действию тиреоидных гормонов и растормаживание обратной связи.

3. Воспалительные процессы в ткани железы, ускоряющие обмен йода и

тиреоидных гормонов.

4. Опухоли железы.

5. Увеличение содержания йода в продуктах питания после его длительно-

го дефицита в пище и воде.

ТРГ ↑

ЦНС

гипоталамус

дефект

синтеза

гормонов

, Т

↓

–

соматостатин

–

аденогипофиз

ТТГ ↑

6. Наследственная предрасположенность, связанная с рецессивным насле-

дованием особого гена. Предрасполагающими факторами при этом могут быть

пубертатный период, вегетативная неустойчивость с нейроциркуляторной дис-

тонией. В качестве провоцирующих факторов описаны перегревание, избыточ-

ная инсоляция, облучение, беременность; у детей – инфекции, поражающие

верхние дыхательные пути.

Причины периферических форм гипертиреоза (внежелезистых).

1. Рыхлая связь тиреоидных гормонов с транспортными белками.

2. Недостаточно быстрая инактивация гормонов в тканях и пролонгирован-

ное действие активных метаболитов (в частности, трийодуксусной кислоты).

3. Изменение содержания электролитов в тканях: эффекты гормонов усили-

ваются при снижении концентрации кальция и повышении концентрации ка-

лия.

4. Повышение активности тканевой дейодазы, ускоряющей тканевое дейст-

вие тиреоидных гормонов.

Гипертиреоидизм

Клинический синдром, возникающий в результате избыточной секреции

тиреоидных гормонов. В целом, синдром гипертиреоидизма разделяют на две

категории в зависимости от уровня поглощения радиоактивного йода.

I. Гипертиреоидизм с высоким поглощением йода:

1) диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса);

2) токсический полинодулярный (узелковый) зоб (болезнь Пламмера);

3) токсический унинодулярный (моноузелковый) зоб (токсическая адено-

ма);

4) хронический лимфоцитарный (тиреоидит) – хэшитоксикоз;

5) неадекватная секреция ТТГ;

6) трофобластические опухоли;

7) первичная карцинома щитовидной железы.

II. Гипертиреоидизм с низким поглощением йода:

1) подострый тиреоидит;

2) "молчащий" тиреоидит;

3) болезнь Грейвса при избытке йода;

4) гипертиреоидизм, индуцированный приемом йода (Базедова болезнь);

5) тиреотоксикоз, вызванный приемом тиреоидных гормонов.

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, базедова болезнь)

Как уже указывалось, характеризуется диффузным увеличением железы,

выраженной гиперфункцией (вплоть до тиреотоксикоза) и экзофтальмом.