Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

экспрессия которого индуцируется бактериальными антигенами и кортикотро-

пином. Описаны нейрональные пути в медиобазальный гипоталамус человека и

крысы, содержащие ИЛ-1 и ИЛ-6, а также гипофизарные клетки, выделяющие

эти пептиды. Таким образом, иммуномедиаторы могут регулировать функции

передней доли гипофиза через:

1) эндокринный механизм – циркулирующие в крови лимфокины активи-

рованных лимфоцитов;

2) нейроэндокринные эффекты, осуществляемые интерлейкинами гипота-

ламуса через тубероинфундибулярную портальную систему, и

3) паракринный контроль в самом гипофизе.

С другой стороны, чувствительные иммунохимические и молекулярные

методы показали, что иммунокомпетентные клетки секретируют многие пепти-

ды и гормоны, классически связанные с эндокринной и нейрональной активно-

стью: лимфоциты и макрофаги синтезируют АКТГ, лимфоциты – гормон роста,

пролактин, ТТГ, энкефалины; мононуклеарные лимфоциты и тучные клетки –

ВИП, соматостатин, клетки тимуса – аргинин-вазопрессин, окситоцин, нейро-

физин. При этом секретируемые лимфоцитами гипофизарные гормоны регули-

руются теми же факторами, что и гипофиз: например, секреция АКТГ лимфо-

цитами угнетается глюкокортикоидами и стимулируется кортикотропин-

рилизинг гормоном. Предложена концепция, согластно которой, выделение

лимфоцитами перечисленных гормонов обеспечивает аутокринную и пара-

кринную регуляцию локальной иммунной реакции.

Таким образом, функции трех главных регуляторных систем – нервной,

эндокринной и иммунной – интегрированы в сложные регуляторные круги,

функционирующие по принципу обратной связи. При этом периферические

лимфоциты, если следовать концепции Д. Блэлока (J. Blalock, 1989), обеспечи-

вают чувствительный механизм, посредством которого распознаются некогни-

тивные стимулы (чужеродные вещества) и мобилизуются нейроэндокринные

адаптивные ответы.

Значение регуляторных пептидов в патологии

Поскольку пептидные гормоны являются полифункциональной системой,

участвующей в регуляции многих функций в организме, вполне вероятно их

вовлечение в патогенез различных заболеваний. Так, установлено нарушение

концентраций пептидов мозга при дегенеративных неврологических заболева-

ний неизвестной этиологии: болезнях Альцгеймера (снижение концентрации

соматостатина в коре головного мозга) и Гантингтона (снижение концентра-

ции холецистокинина, вещества П и энкефалинов, но и повышение содержания

соматостатина в базальных ганглиях, а также снижение мест связывания холе-

цистокинина в этих структурах и в коре больших полушарий). Являются ли эти

изменения первичными или появляются вторично при развитии заболеваний,

предстоит выяснить.

Открытие опиоидных пептидов и распределение их рецепторов в различ-

ных мозговых структурах, в частности в лимбической системе, привлекло вни-

мание к оценке их значения в патогенезе психических расстройств. Предложена

гипотеза существования опиоидной недостаточности у больных шизофренией,

в частности невозможность образования -эндорфина, обладающего нейролеп-

тическим действием. Установлено увеличение концентрации атриопептида при

застойных изменениях кровообращения, что, возможно, является механизмом

компенсации нарушений обмена натрия (его задержки).

Изучение олигопептидных гормонов как регуляторной системы привело к

выделению особой группы зоболеваний, обусловленных патологичей собствен-

но этой системы – апудопатий. Апудопатии – заболевания, связанные с нару-

шением структуры и функции апудоцитов и выражающиеся в определенных

клинический синдромах. Различают первичные апудопатии, обусловленные па-

тологией самих апудоцитов, и вторичные, возникающие как реакция апудоци-

тов на нарушение гомеостаза организма, вызванные заболеванием, патогенез

которого первично не связан с патологией АПУД-системы (при инфекционных

заболеваниях, опухолевом росте, болезнях нервной системы и т.д.).

Первичные апудопатии могут проявляться в гиперфункции, гипофункции.

дисфункции, в образовании апудом – опухолей из клеток АПУД-системы.

Примерами являются следующие апудомы.

Гастринома – апудома из клеток, продуцирующих гастрин, который, как

известно, стимулирует выделение большого количества желудочного сока с

высокой кислотностью и переваривающей силой. Поэтому клинически гастри-

нома проявляется развитием ульцерогенного синдрома Золлингера-Эллисона.

Кортикотропинома – апудома, развивающаяся из апудобластов желудоч-

но-кишечного тракта и проявляющаяся эктопической гиперпродукцией АКТГ и

развитием синдрома Иценко-Кушинга.

ВИПома – опухоль из клеток, секретирующих вазоактивный интестиналь-

ный пептид. Может локализоваться в двенадцатиперстной кишке или поджелу-

дочной железе. Проявляется развитием водной диареи и обезвоживанием, а

также расстройством обмена электролитов.

Соматостатинома – опухоль из клеток кишечника или островковой ткани

поджелудочной железы, продуцирующих соматостатин. Соматостатинома

обычно развивается как опухоль дельта-клеток поджелудочной железы, секре-

тирующих соматостатин. Характеризуется клиническим синдромом, включаю-

щим сахарный диабет, желчнокаменную болезнь, гипохлоргидрию, стеаторею и

анемию. Диагностируется по повышению концентрации соматостатина в плаз-

ме крови.

Применение в медицине

На базе регуляторных пептидов созданы первые лекарственные препараты.

Так, олигопептиды (короткие пептиды) N-терминального фрагмента АКТГ и

МСГ используются для коррекции внимания и запоминания, вазопрессин – для

улучшения памяти при травматической и других амнезиях. Широкое примене-

ние в лечебной практике имеет отечественный препарат даларгин (аналог лей-

энкефалина). Начат коммерческий выпуск сурфагона (аналог люлиберина),

предназначенного для лечения нарушений репродуктивной системы.

ГЛАВА 3

ПАТОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ.

ОБЩИЕ ПРИЧИНЫ ЭНДОКРИННЫХ НАРУШЕНИЙ

В зависимости от локализации основной причины и механизма нарушения

функций желез внутренней секреции все этиологические факторы можно раз-

делить на 4 основные группы:

1. Нарушение центральных механизмов регуляции. Это первичные из-

менения в ЦНС или в гипоталамусе и гипофизе.

Изменения в ЦНС могут реализовываться в патологию железы внутренней

секреции через гипофиз (трансгипофизарно) и парагипофизарно. Например,

психоэмоциональная травма может посредством нервных влияний на щитовид-

ную железу вызвать гипертиреоз, а в поджелудочной железе – дистрофию и

некроз островкового аппарата и развитие сахарного диабета.

Трансгипофизарно-нервные влияния реализуются путем изменения выра-

ботки рилизинг-фактора и затем тропных гормонов. А в некоторых случаях

возбуждения в нервной системе непосредственно ведет к усилению выработки

гормона – например, вазопрессина.

Изменение центральной эндокринной регуляции может быть связано с

первичным изменением выработки рилизинг-факторов или тропных гормонов,

в результате которого возникают вторичные нарушения функции эндокринной

железы (вторичные эндокринопатии). В отличие от этой формы патологии эн-

докринопатии, вызванные прямым повреждением ткани железы, получили на-

звание первичных.

2. "Железистые" причины. Данная группа причин включает факторы,

прямо повреждающие ткань железы: опухоли, травмы, воспалительные процес-

сы, расстройства кровообращения, гипоксии, инфекции (в том числе вирусные),

интоксикации, склерозирование железы, удаление железы, длительная бездея-

тельность, истощение, а также наследственные дефекты синтеза гормонов.

3. Периферические (внежелезистые) причины:

 нарушение инактивации гормонов в тканях и печени;

 нарушение связывания гормонов с белками;

 образование антител к гормону;

 нарушение соединения гормона со своими рецепторами в клетках-

мишенях;

 существование антигормонов и их действие на рецепторы по механизму

конкурентного связывания.

Антигормоны – вещества, в том числе гормоны, которые имеют сродство к

рецепторам данного гормона и взаимодействуют с ними. Занимая рецепторы,

они блокируют эффект данного гормона. Примером антигормонов могут слу-

жить андрогены и эстрогены.

4. Нарушения в системе обратной связи. Процесс саморегуляции функ-

ции желез по механизму обратной связи всегда нарушается при любой форме

патологии эндокринной системы. Классическим примером может служить ат-

рофия коры надпочечников при длительном лечении кортикостероидами. Важ-

ную роль этот механизм играет также в патогенезе адреногенитального и дру-

гих синдромов.

Классификация эндокринопатий

1. По характеру изменения функции:

 гиперфункция;

 гипофункция;

 дисфункция;

 эндокринные кризы.

Дисфункция – нарушение соотношений между гормонами, выделяемыми

одной и той же железой. Например, нарушение соотношений между эстрогена-

ми и прогестероном, считающееся важным фактором патогенеза фибромиом

матки.

Эндокринные кризы – острые проявления эндокринной патологии могут

быть гипер- и гипофункциональными (тиреотоксический криз, гипотиреоидная

кома и др.).

2. По происхождению:

 первичные (развивающиеся в результате первичного повреждения ткани

железы);

 вторичные (развивающиеся в результате первичного повреждения ги-

поталамуса).

3. По распространенности нарушений:

 моногландулярные;

 полигландулярные.

Механизмы компенсации нарушений эндокринных функций

В системе эндокринной регуляции функций могут быть выделены сле-

дующие две основные группы компенсаторных процессов.

I. Компенсация, осуществляемая в пределах определенной эндокринной

функции. Она осуществляется на следующих уровнях.

 Внутриорганная компенсация. В нее включены следующие механизмы.

1. Саморегуляция на уровне железы: изменение депонирования гормона, ау-

торегуляция его синтеза и секреции за счет изменения субстрата и пред-

шественников (например, прием йода для активации секреции тиреоид-

ных гормонов).

2. Мобилизация процессов физиологической и репаративной регенерации.

Ее осуществлению способствуют:

 клеточные стимулы регенерации (в том числе ростовые факторы);

 наличие предшественников синтеза гормонов и их метаболитов;

 определенный уровень гормонов железы (в частности, тиреоидных);

 действие тропного гормона.

 Внутрисистемная компенсация. Ее обеспечивают:

 гипоталамо-аденогипофизарные влияния с помощью механизмов обрат-

ной связи (выделение тропного гормона с последующей гиперфункцией и

гипертрофией);

 изменение связи с транспортными белками (например, срочная мобили-

зация кортизола из связи с транскортином, происходящая в начальную

фазу стресса в условиях повышенной потребности в гормоне);

 компенсаторные реакции на уровне эффектора, которые нередко подчи-

няются "правилу исходного состояния", а именно: при повышенной

функциональной активности ткани-мишени гормон, активирующий

функцию может не вызывать эффект или даже оказать противоположное

действие (например, катаболический эффект глюкокортикоидов не на-

блюдается при повышенном катаболизме белков);

 компенсация избытка или недостатка содержания гормонов в крови на

уровне тканей-мишеней через изменение числа и аффинности рецепторов

(правило on- и off-регуляции);

 компенсация избыточной секреции гормона через усиление его метабо-

лических превращений в тканях, инактивации в печени и экскреции с мо-

чой.

II. Компенсация нарушенных процессов метаболизма и физиологиче-

ских функций, регулируемых железой с недостаточной или избыточной

активностью. Этот вид компенсации осуществляется за счет следующих ме-

ханизмов межсистемных взаимодействий.

1. Вовлечение нервной регуляции и саморегуляции метаболических и фи-

зиологических функций.

2. Осуществление синергизма и антагонизма эффектов гормонов разных

желез при регуляции функции (например, синергизм эффектов паратири-

на и кальцитриола в обеспечении гиперкальциемии и антагонизм парати-

рина и кальцитонина в случае гипокальциемии).

3. Взаимодействие между железами

 на уровне процессов синтеза и секреции гормона (например, кортико-

стероиды подавляют выделение тиреоидных гормонов);

 на уровне эффекторов благодаря способности гормона изменять реак-

цию ткани-мишени на действие других гормонов – "реактогенное дей-

ствие" (например, рост тела не нарушается при нерезком дефиците ГР

благодаря действию инсулина и инсулиноподобного фактора роста,

повышающих чувствительность тканей к соматотропину).

ГЛАВА 4

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОФИЗА

Гормоны передней доли гипофиза (аденогипофиза)

К данной группе относятся гормоны семейства проопиомеланокортина, т.е.

белка, который синтезируется в передней и средней долях гипофиза, а также в

пептидергических нейронах гипоталамуса, и является "стволовой" молекулой

(прогормоном), при расщеплении которой под действием специальных протео-

литических ферментов (конвертаз) образуются: адренокортикотропный гормон

(кортикотропин – АКТГ), α-, β- и γ-меланоцитстимулирующие гормоны (мела-

нотропин – МСГ), β-липотропин, β-эндорфин. В передней доле гипофиза синте-

зируются также соматотропный гормон или гормон роста (соматотропин –

СТГ, ГР), гонадотропные гормоны или гонадотропины (фолликулостимули-

рующий гормон – ФСГ; лютеинизирующий гормон – ЛГ), пролактин (лакто-

генный гормон), тиреотропный гормон (тиреотропин – ТТГ).

Секреция всех аденогипофизарных гормонов характеризуется суточной

периодичностью. Как правило, в дневные часы уровень гормонов низкий, а в

ночные часы возрастает.

Промежуточная доля гипофиза секретирует МСГ, задняя же доля депони-

рует и освобождает в кровоток нейрогормоны – вазопрессин и окситоцин, син-

тезируемые в нейросекреторных ядрах гипоталамуса – супраоптическом и па-

равентрикулярных.

Гормоны семейства проопиомеланокортина

Проопиомеланокортин (ПОМК) имеет 265 аминокислотных остатков. Тела

ПОМК-содержащих клеток найдены не только в гипофизе, но и в нервной сис-

теме: в гипоталамическом аркуатном ядре, ядре солитарного тракта в каудаль-

ном отделе ствола головного мозга, в спинном мозге и спинномозговых гангли-

ях. Окончания их волокон определяются в различных областях гипоталамуса и

в других мозговых структурах, в частности в лимбической системе.

В настоящее время известно, что многие ткани содержат клетки, способ-

ные продуцировать ПОМК, но на более низком уровне, чем в гипофизе, в том

числе клетки кожи, селезенки и иммунокомпетентные клетки – лимфоциты и

макрофаги.

Протеолитические ферменты, обеспечивающие внутриклеточное "разреза-

ние" ПОМК (посттрансляционный процессинг) имеют тканевую и временную

специфичность и обеспечивают образование гормонально активных пептидов.

Принятая в настоящее время схема процессинга приведена на рис. 4.

Группа пептидов, имеющих сходные аминокислотные последовательности:

АКТГ, α-, β- и γ-МСГ, – получили название меланокортиновых пептидов, или

меланокортинов. Все они содержат неизменную последовательность четырех

аминокислот: His-Phe-Arg-Trp, соответствующую фрагменту АКТГ

4-9

Биологические эффекты пептидов, происходящих из ПОМК, в большой

степени опосредуются через меланокортиновые рецепторы (МК), пять типов

которых описаны в настоящее время.

Рис. 4. Меланокортиновые пептиды: АКТГ и α-, β- и γ-МСГ, образующиеся

при посттрансляционном процессинге ПОМК, являющегося также прекурсором

для опиоидных пептидов и CLIP-кортикоподобного пептида промежуточной

доли (по A. Catania, S. Gatti, G. Colombo, I. Lipton, 2004).

Хотя адреналовые стимулирующие эффекты АКТГ и пигментные влияния

МСГ известны более 50 лет, исследования о том, что меланокортиновые пепти-

ды обладают множественными эффектами в организме, являются более недав-

ними. Эти эффекты несоизмеримы и простираются от модуляции лихорадки и

воспаления до контроля приема пищи, автономных функций и экзокринной

секреции. Более того, недавнее исследование показало, что определенные ме-

ланокортиновые пептиды обладают антимикробными эффектами.

В последние годы установлено, что посттрансляционное расщепление

ПОМК в гипоталамусе может регулироваться в соответствии с энергетической

потребностью. Эта регуляция опосредуется особым гормоном – лептином,

представляющим собой циркулирующий в крови протеин. Он синтезируется в

жировой ткани, что, в частности, подтверждается положительной корреляцией

между концентрацией в ней мРНК лептина и процентом жира в теле.

Лептин обнаружен в цереброспинальной жидкости и может транспортиро-

ваться в мозг. Рецепторы к нему широко представлены в аркуатном ядре гипо-

таламуса.

В целом, лептин является частью петли обратной связи: жировая ткань

продуцирует его как гуморальный сигнал, который пропорционален количеству

жира и действует на гипоталамус, чтобы уменьшить потребление пищи и уве-

ПОМК

γ-МСГ

АКТГ

β-липотропин

β-эндорфин

β-МСГ

гипоталамус

–

аденогипофиз

–

соматостатин

–

ГР

соматомедин

(инсулинопо-

добный

фактор роста –

ИПФР-1)

печень

ГРРГ

γ-липотропин

CLIP

α-МСГ

личить расход энергии. Сигналы лептина улавливаются и трансдуцируются

ПОМК-ергическими нейронами: лептин прямо усиливает в них потенциалы

действия. При этом происходящие из ПОМК биоактивные пептиды (АКТГ,

МСГ) являются эндогенными лигандами МК-4 рецепторов, через которые осу-

ществляется контроль аппетита и энергетического гомеостаза. Эта гипотеза по-

лучила название липостатической. Ее достоверность подтверждается целым ря-

дом фактов. Так, у мышей с генетически отсутствующими рецепторами к леп-

тину или МК-4 рецепторами проявляется фенотип с ожирением вследствие тя-

желой гиперфагии. Уровни мРНК ПОМК значительно ниже в гипоталамусе

ожиревших крыс с дефицитом рецепторов к лептину.

Эффекты АКТГ

1. Адренокортикотропное действие, т.е. стимуляция секреции коры

надпочечников. Основной эффект – активация пучковой зоны и увеличение

продукции кортизола, в меньшей степени – сетчатой зоны и секреции андроге-

нов и в малой степени – альдостерона.

2. Метаболическое действие. В основном зависит от продукции глюко-

кортикоидов, но включает и вненадпочечниковые эффекты.

Изменение белкового обмена при гиперпродукции АКТГ: АКТГ → усиле-

ние синтеза кортизола в надпочечниках → усиление катаболизма белков → в

условиях повышенного распада белков – усиление анаболизма.

Влияние избытка АКТГ на жировой обмен:

а) АКТГ → вненадпочечниковый механизм: усиление липолитической ак-

тивности жировой ткани → усиление распада жиров → выход в кровь свобод-

ных жирных кислот и их окисление до кетоновых тел;

б) АКТГ → надпочечниковый механизм: торможение мобилизации жира +

торможение липолитического действия СТГ → активация глюконеогенеза →

стимуляция образования жира.

3. Нейротропное действие обусловлено N-концевым фрагментом моле-

кулы гормона – АКТГ

4-10

(4-10 – обозначение последовательности аминокис-

лотных остатков). Основные эффекты: улучшение внимания и кратковремен-

ной памяти, ускорение обучения человека и животных, улучшение выбора био-

логически целесообразного поведения при стрессе.

4. Влияние на образование меланина и пигментацию кожи. Действие

аналогично эффекту МСГ и объясняется тем, что АКТГ содержит в своей моле-

куле всю аминокислотную последовательность меланоцитстимулирующего

гормона.

Патология

Гиперсекреция АКТГ наблюдается при базофильной аденоме передней до-

ли гипофиза и нарушениях в гипоталамусе (недостаток дофамина) и приводит к

развитию болезни Иценко-Кушинга. Основной механизм патогенеза – избы-

точная стимуляция под действием АКТГ коры надпочечников и развитие вто-

ричного гиперкортизолизма. Гиперпродукция кортизола проявляется характер-

ными нарушениями метаболизма, связанными с повышенным распадом белков,

глюконеогенезом, перераспределением липидов. Однако интенсивность этих

проявлений меньше, чем при первичном гиперкортизолизме, вследствие анабо-

лических эффектов андрогенов, секреция которых также стимулируется избыт-

ком АКТГ. У женщин при этом в значительной степени проявляются вирилизм,

гирсутизм, нарушение менструаций. Схемы соотношений в гипоталамо-

гипофизарно-адреналовой оси в норме и при болезни Иценко-Кушинга пред-

ставлены на рис. 5 и 6.

Лечение болезни Иценко-Кушинга путем двусторонней адреналэктомии

приводило к развитию синдрома Нельсона, который проявляется гиперпигмен-

тацией кожных покровов и слизистых оболочек и хронической недостаточно-

стью надпочечников. Нарушение обратной связи приводит к разрастанию аде-

номы и дальнейшей гиперсекреции АКТГ, с чем связывают усиление его мела-

ноцитстимулирующего эффекта.

Меланотропины

α- и β-МСГ действуют на пигментные клетки (меланоциты). Вызывают

распределение пигмента вдоль островков клеток, вследствие чего кожа темнеет.

При недостатке гормона глыбки пигмента концентрируются в центре клетки –

кожа светлеет. Гормон участвует в темновой адаптации глаза, повышает остро-

ту зрения.

Установлено также нейротропное действие МСГ: улучшение внимания,

восприятия и кратковременной памяти.

Кроме того, следует отметить антипиретические эффекты меланокортинов.

Так, α-МСГ ослаблял лихорадку при центральном введении в дозах, которые не

оказывали влияния на нормальную температуру тела. АКТГ

1-24

и АКТГ

1-39

, со-

держащие такую же последовательность аминокислот, также ослабляли лихо-

радку. Эффект сохранялся у адреналэктомированных животных.

Эти эффекты α-МСГ и его присутствие в мозге позволили предположить,

что этот пептид может быть эндогенным модулятором лихорадки. В экспери-

ментах на животных установлено, что во время лихорадки увеличивается его

содержание в медиобазальном гипоталамусе и перегородке. Инактивация же

пептида, образующегося в естественных условиях, ослабляла лихорадку, но не

влияла на нормальную температуру тела.

Антипиретические эффекты α-МСГ опосредуются меланокортиновыми ре-

цепторами 4-го типа.