Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

Рис. 5. Схема соотношений в гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в

норме. Условные обозначения:

– активирующие влияния,

– угнетающие влияния.

Липотропины

Липотропин (β- и γ-) обладает липотропной активностью, а также некото-

рой кортикотропной и меланоцитстимулирующей активностью. Механизм ли-

потропного действия: активация липазы жировой ткани → липолиз и освобож-

дение жирных кислот. Кроме того, липотропины ускоряют обмен глюкозы в

жировой ткани.

Эндорфины

Эндорфины относятся к группе опиоидных пептидов, рецепторы которых

обнаружены, в первую очередь, в мозговых структурах, имеющих непосредст-

венное отношение к проведению болевых импульсов и восприятию боли (око-

ловодопроводное серое вещество среднего мозга, лимбическая система, спин-

ной мозг). Эндорфины и другие опиоидные пептиды – энкефалины - обнаруже-

ны в различных отделах мозга.

ЦНС

гипоталамус

аденогипофиз

АКТГ

кортизол

КРГ

–

Рис. 6. Изменения соотношения между компонентами гипоталамо-

гипофизарно-адреналовой оси при болезни Иценко-Кушинга, вызванной аде-

номой аденогипофиза.

Утолщенные линии обозначают усиление влияний и функции, пунктир-

ные – ослабление влияний. Остальные обозначения как на рис. 5.

Биологические эффекты:

1. Выполнение функции медиаторов анальгетической (антиноцицептивной

системы.

2. Влияние на эмоциональное состояние – формирование чувства удовле-

творения, успокоения (поэтому эти пептиды называют пептидами вознагражде-

ния), а также радостного, приподнятого настроения – эйфории.

3. Влияние на обучение и память.

4. Модулирующее действие на развитие иммунного ответа.

5. Участие в регуляции секреции пролактина, СТГ, ЛГ.

6. Стресс-лимитирующее действие.

Соматотропный гормон

Соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста (ГР) – пептидный гор-

мон, содержащий 191 аминокислотный остаток.

ЦНС

гипоталамус

АКТГ ↑

кортизол ↑

КРГ

–

аденогипофиз

Особенности механизмов действия на ткани. На основании сопоставле-

ния метаболического действия СТГ in vivio и in vitro было сделано предполо-

жение об опосредованном участии его эффектов специальными медиаторами,

образующимися в организме. В дальнейшем было установлено существование

таких посредников, названных соматомединами. В настоящее время известно 4

соматомедина: А, А

, В и С. Они представляют собой полипептиды, синтези-

руемые в печени. Однако не исключается возможность их продукции в других

тканях.

Соматомедины (в первую очередь соматомедин С) вовлечены в регуляцию

секреции СТГ по механизму отрицательной обратной связи. В торможении сек-

реции гормона принимает участие соматостатин, продуцируемый в гипотала-

мусе.

Эффекты СТГ

В настоящее время эффекты СТГ разделяют на:

1) прямые: стимуляция синтеза соматомединов, в первую очередь, - сома-

томедина С (синоним – инсулиноподобный фактор роста-1 или ИФР-1) в пече-

ни и других тканях, стимуляция липолиза в жировой ткани и продукции глюко-

зы в печени;

2) непрямые: анаболическое действие и стимуляция роста. Эти эффекты

опосредуются ИФР-1 и подавляются глюкокортикоидами.

Схема регуляции выделения ГР представлена на рис. 7.

Из рисунка видно, что секреция ГР стимулируется ГР-рилизинг гормоном

(ГРРГ) и угнетается соматостатином. Отрицательная обратная связь на уровне

гипофиза осуществляется соматомедином С (инсулиноподобный фактор роста-

1). Этот фактор действует также на уровне гипоталамуса и стимулирует секре-

цию соматостатина.

Кроме этого, на основе фармакологических данных установлено, что выде-

ление ГРРГ стимулируется ацетилхолином, α-адренергическими и допаминер-

гическими влияниями, но угнетается β-адренергическими.

Секреция соматостатина (in vitro) стимулируется ацетилхолином и VIP и

угнетается ГАМК.

В естественных условиях выделение ГР модифицируется эндогенными

ритмами сна, стрессом и физическими упражнениями.

Механизмы эффектов

1. Метаболическое действие

Белковый обмен: усиление синтеза белков. Механизмы: гормон создает ус-

ловия для проникновения аминокислот через клеточную мембрану посредством

повышения ее проницаемости, усиливает включение аминокислот в белки ци-

топлазмы клеток костной ткани, мышц, печени и почек, уменьшает активность

протеолитических ферментов, стимулирует синтез рибонуклеиновой кислоты.

Анаболическое действие СТГ проявляется в присутствии инсулина. Оно усили-

вается также малыми дозами глюкокортикоидов, но угнетается большими до-

зами.

Рис. 7. Регуляция секреции гормона роста. Условные обозначения как на

рис. 5.

Углеводный обмен. Анаболическое действие на углеводный обмен требует

наличия инсулина. Поэтому при гиперпродукции СТГ сначала происходит ак-

тивация, затем – истощение клеток и при длительном действии СТГ способст-

вует развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета. Действие на уро-

вень глюкозы двоякое: сразу после введения СТГ увеличивает потребление

глюкозы тканями и угнетается активность гексокиназы (уменьшается всасыва-

ние глюкозы в кишечнике), что приводит к гипогликемии, затем - гиперглике-

мия. Механизм эффекта связывают с разной активностью N-концевой части

молекулы (инсулиноподобное действие) и С-концевой (диабетогенная актив-

ность).

ЦНС

гипоталамус

аденогипофиз

соматомедин

(инсулиноподобный

фактор роста –

ИПФР-1)

ГРРГ

–

соматостатин

ГР

печень

Механизмы развития гипергликемии при избытке СТГ:

 СТГ → стимуляция α-клеток поджелудочной железы → усиление выра-

ботки глюкагона → активация гликогенолиза → гипергликемия;

 СТГ → активация инсулиназы печени → разрушение инсулина → ги-

пергликемия;

 СТГ + глюкокортикоиды → торможение поглощения глюкозы тканями

→ гипергликемия.

Жировой обмен: гормон повышает чувствительность адипоцитов к тониче-

ским липолитическим влияниям, активность липаз и усиливает липолиз (жиро-

мобилизующее действие). При избытке СТГ на фоне больших концентраций

глюкокортикоидов усиливается липолиз в жировой ткани, на фоне высоких

концентраций - замедляется. Считают, что влияние СТГ на жировой и белко-

вый обмен не требует участия соматомединов.

Лактогенное действие. Проявляется у человека и высших обезьян и обу-

словлено метаболическим влиянием на ткань молочных желез.

2. Ростовые эффекты.

Существуют данные о различной локализации метаболической и ростовой

активности в пределах молекулы гормона. Наиболее отчетливый эффект - сти-

муляция роста хряща.

Механизмы:

 митогенное действие (увеличение числа митозов в ткани);

 усиление синтеза белка, включения тимидина в ДНК, синтеза РНК, об-

разования хондроитин-сульфата.

Эффекты опосредуются соматомединами, в первую очередь соматомеди-

ном С. Могут играть значительную роль в процессах регенерации тканей, за-

живления ран, в развитии компенсаторной гипертрофии после удаления одного

из органов (например, почки). В последние годы появились данные о влиянии

СТГ на рост лимфатических желез, лейкопоэз в костной ткани и функцию ви-

лочковой железы.

Основные клинические формы патологии

Гиперпродукция СТГ до окончания роста вызывает развитие гигантизма,

после его окончания – акромегалию.

Клинические проявления акромегалии можно разделить на две следующие

группы.

1. Проявления эффектов избытка гормона роста:

а) прямое влияние на рост акральных частей тела, внутренних органов

(висцеромегалия), гипертрофия подкожной ткани;

б) непрямые эффекты, обусловленные снижением толерантности к

глюкозе и развитием вторичного сахарного диабета: полиурия, поли-

дипсия, полифагия.

2. Симптомы, обусловленные ростом опухоли гипофиза: повышение внут-

ричерепного давления, головные боли, нарушения полей зрения (дву-

сторонняя гемианопсия).

Недостаточность секреции СТГ у детей проявляется развитием гипофи-

зарного нанизма – карликовости (греч. нанос – карлик), которая характеризует-

ся резким нарушением роста и физического развития.

Известны различные по этиологии и патогенезу формы нанизма.

1. Церебральный нанизм возникает вследствие внутриутробных или пост-

натальных повреждений ЦНС, имеющих характер явных органических измене-

ний.

2. Гипофизарный (гипоталамо-гипофизарный) генетический нанизм насле-

дуется по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу и ха-

рактеризуется низким уровнем СТГ или его низкой биологической активно-

стью.

3. Генетический нанизм с нечувствительностью тканей к СТГ. Преобла-

дающим нарушением при этой форме является либо дефект ИФР-1 и ИФР-2

(нанизм Ларона), либо дефект рецепторов к ИФР. При этих формах нанизма те-

рапия СТГ неэффективна.

Как показали исследования последнего времени, патология секреции СТГ

часто сочетается с нарушением выделения других тропных гормонов, причем

первичными являются гипоталамические расстройства.

Основные метаболические нарушения при недостаточной секреции СТГ

1. Недостаточность СТГ → снижение синтеза белков → потеря эластично-

сти соединительной ткани → дряблость кожи → старообразный вид.

2. Недостаточность СТГ → недостаточность гонадотропных гормонов →

снижение синтеза половых гормонов → половое недоразвитие.

3. Недостаточность СТГ → снижение катаболизма жиров → ожирение.

4. Недостаточность СТГ → снижение поглощения глюкозы тканями →

гипергликемия.

Гонадотропные гормоны

Гонадотропины – ФСГ и ЛГ - по своей структуре являются гликопротеи-

дами. ФСГ стимулирует у мужчин клетки Сертоли и сперматогенез. Под влия-

нием гормона эти клетки продуцируют белок, связывающий поступающие в

семенную жидкость андрогены, и особый белок – "ингибин", который участву-

ет в регуляции секреции ФСГ по механизму отрицательной обратной связи.

ФСГ повышает чувствительность семенников к влиянию тестостерона. У жен-

щин ФСГ стимулирует рост и созревание фолликулов.

ЛГ у мужчин стимулирует интерстициальные клетки Лейдига, продуци-

рующие тестостерон. В связи с этим второе название ЛГ – "гормон, стимули-

рующий интерстициальные клетки". У женщин ЛГ активирует синтез и секре-

цию эстрогенов, овуляцию и образование желтого тела. Секреция ЛГ передней

долей гипофиза контролируется отрицательной обратной связью: она обеспе-

чивается тормозным действием половых гормонов на переднюю долю гипофи-

за и соответствующие нейроны гипоталамуса.

Пролактин

Пролактин относится к белковым гормонам, пептидная цепь которого со-

стоит из 198 аминокислотных остатков.

Основные эффекты.

1. У самок млекопитающих возбуждает образование молока в молочных

железах, действуя непосредственно на ферментативные системы железистых

клеток.

2. Обладает лютеотропным действием – поддержание существования жел-

того тела и активация секреции прогестерона.

3. Тормозит секрецию гонадотропных гормонов.

4. У самцов млекопитающих стимулирует продукцию тестостерона, спо-

собствует развитию мужских половых органов, модулирует чувствительность

семенников к действию гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и тестостерона.

5. Необходим для созревания легких у плода, способствует синтезу сур-

фактанта.

6. Обладает нейротропным действием – влияет на формирование роди-

тельских инстинктов.

7. Является лигандом для соответствующих рецепторов Т-лимфоцитов и,

следовательно, может влиять на иммунные реакции.

Установлена внегипофизарная продукция пролактина, в частности, фиб-

робластами соединительной ткани, тимоцитами и лимфоцитами человека, клет-

ками слизистой оболочки кишечника, эндометрия. Местно секретируемый про-

лактин может оказывать паракринное и аутокринное действие. В частности,

имеется предположение о его иммуномодулирующем эффекте. Что касается

пролактина, секретируемого децидуальными клетками эндометрия, то, согласно

современной гипотезе, он предупреждает нарушение имплантации, подавляет

сократительную деятельность матки при беременности, способствует синтезу

сурфактанта у плода.

В результате длительного повышения секреции пролактина (гиперпролак-

тинемии) у женщин развивается синдром персистирующей аменореи и галакто-

реи.

Что касается патогенеза нарушений, то они могут иметь первичное гипота-

ламическое происхождение с ослаблением тонических дофаминергических

влияний, которые в норме обеспечивают тормозный контроль секреции пролак-

тина. Причиной первичных гипоталамических расстройств могут быть нейро-

инфекции, травмы черепа, в том числе перинатальные, с последующим повы-

шением внутричерепного давления.

Однако, как показали классические исследования, у многих больных выяв-

ляется первично гипофизарное заболевание (аденома-пролактинома) в резуль-

тате мутации или избытка факторов роста.

Вторичные (симптоматические) гиперпролактинемии могут возникать

при избыточной секреции половых гормонов (синдром Штейна-Левенталя), те-

рапии эстрогенами и препаратами, ухудшающими дофаминергическую переда-

чу (резерпин), аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, диффузный

токсический зоб, системная красная волчанка и др.).

Гиперпролактинемия угнетает гипоталамо-гипофизарно-адреналовую сис-

тему, вызывая развитие импотенции и бесплодие у мужчин, галакторею и аме-

норею - у женщин.

Синдромы недостаточности гипофиза

Пангипопитуитаризм

Гипоталамо-гипофизарная недостаточность, проявляющаяся в двух основ-

ных синдромах: послеродового гипопитуитаризма (синдром Шихана) и гипофи-

зарной кахексии (болезнь Симмондса).

Синдром Шихана может возникать как следствие некроза гипофиза после

родов, абортов, тромбоза кавернозного синуса, травматического повреждения

кровеносных сосудов гипофиза. Нарушения кровоснабжения гипофиза с после-

дующей гипоксией и некрозом могут быть следствием частых беременностей,

особенно с развитием тяжелого токсикоза их второй половины, больших кро-

вопотерь, тромбоэмболии, сепсиса. В ряде случаев при этом установлено обра-

зование антител к клеткам аденогипофиза и, следовательно, возможность ауто-

иммунного повреждения железы с развитием атрофии и склерозирования.

Некроз аденогипофиза обнаруживается и при болезни Симмондса, но в со-

четании с нарушениями гипоталамической регуляции метаболизма. Причинами

могут быть септицемия с острым воспалением гипофиза, туберкулезное и си-

филитическое поражение гипоталамуса, а также опухолевые процессы.

Клинические проявления пангипопитуитаризма обусловлены снижением

или прекращением выделения тропных гормонов и развитием вторичной гипо-

функции желез-мишеней: надпочечников, щитовидной и половых желез. Мета-

болические нарушения и, в частности, недостаток синтеза СТГ и его анаболи-

ческого действия на обмен белков приводит к резкому снижению массы тела,

наиболее выраженному при синдроме Симмондса. Характерна также анорексия

вследствие гипоталамических расстройств.

Синдром "пустого турецкого седла" проявляется морфологически резким

уменьшением массы гипофиза (до тонкого слоя ткани на дне седла) и почти

полным отсутствием диафрагмы турецкого седла. По происхождению является

полиэтиологическим: его развитию могут способствовать все заболевания, при

которых происходит повышение давления в субарахноидальном супраселляр-

ном пространстве (внутричерепные опухоли, травмы головы, менингит, внут-

ричерепная гипертензия и т.д.). Предпосылкой к развитию синдрома является

врожденный дефект диафрагмы турецкого седла.

Клинически синдром может выражаться не только в понижении, но и по-

вышении продукции гипофизарных гормонов.

Синдромы патологии задней доли гипофиза

Синдром неадекватной продукции вазопрессина (АДГ)

Результат гиперсекреции гормона, не провоцируемой физиологическими

механизмами и получившей в связи с этим название идиопатической. Он извес-

тен также как несахарный антидиабет или гипергидропексический синдром

Пархона.

По происхождению синдром полиэтиологичен. Его причинами могут быть

нейроинфекции, грипп, беременность, роды, перегревание на солнце, психо-

травмирующие воздействия. Известны также случаи эктопической гиперпро-

дукции вазопрессина, в частности при туберкулезе легких, бронхогенной кар-

циноме.

Клинические проявления синдрома Пархона включают симптомы водной

интоксикации. Наблюдаются задержка воды, олигурия, снижение осмотическо-

го давления, потеря натрия почками. Усилению натрийуреза способствует фор-

мирование порочного круга: гиперволемия через раздражение волюморецепто-

ров тормозит секрецию альдостерона и активирует выделение предсердного на-

трийуретического пептида.

Синдром гипоталамо-гипофизарной недостаточности секреции вазо-

прессина – несахарный диабет

Несахарный диабет – полиэтиологическое заболевание, основой которого

является абсолютная или относительная недостаточность вазопрессина. В це-

лом в зависимости от этиологии и патогенеза разделяется на два вида: цен-

тральный и периферический.

Центральный несахарный диабет называется также нейрогенным, или ги-

поталамическим; поскольку его основой является развитие деструктивных на-

рушений в супраоптическом и отчасти паравентрикулярном ядрах гипоталаму-

са, а также в нейросекреторных путях и задней доле гипофиза. Следствием этих

нарушений является снижение продукции АДГ и недостаточность его эффек-

тов, приводящая к выраженной полиурии.

В зависимости от причин деструктивных и дегенеративных изменений в

гипоталамических ядрах выделяют следующие разновидности центрального

несахарного диабета: истинный, идиопатический и симптоматический.

При истинном несахарном диабете повреждения гипоталамических ядер и

путей могут быть вызваны различными острыми и хроническими инфекцион-

ными заболеваниями (скарлатина, туберкулез, сифилис, малярия, грипп), а так-

же черепно-мозговыми травмами.

При идиопатической форме несахарного диабета не удается установить

конкретную причину, но выявляются черты наследственного и семейного забо-

левания. В этих случаях уменьшение числа нейросекреторных клеток наследу-

ется по аутосомно-доминантному или рецессивному типу. Исследователи не

исключают возможность аутоиммунного механизма повреждения ядер.

Симптоматическая форма центрального несахарного диабета вызывается

первичной или метастатической опухолью в гипоталамусе и гипофизе. Она

описана при краниофарингиоме, метастазах рака молочных желез, бронхов,

щитовидной железы.

Периферический несахарный диабет характеризуется относительной не-

достаточностью АДГ, то есть ослаблением эффектов гормона при сохранении

нормальной продукции. Наиболее частой формой периферического синдрома

является нефрогенная. Она развивается при различных дефектах в почках:

морфологических (дегенеративных), ферментативных, следствием которых яв-

ляется ослабление эффектов АДГ и уменьшение реабсорбции воды.