Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

нералокортикоиды (синтезируются в клубочковой зоне) – альдостерон, дезок-

сикортикостерон; глюкокортикоиды (синтезируются в пучковой зоне) – корти-

зол (гидрокордизон), кортикостерон; половые гормоны (синтезируются в сетча-

той зоне) – андрогены, эстрогены, прогестерон.

Физиологические эффекты глюкокортикоидов

Метаболические эффекты

Влияние на обмен углеводов

1. Стимуляция глюконеогенеза в печени – образование глюкозы из амино-

кислот. Действие обусловлено главным образом двумя различными механиз-

мами. Это: активация транскрипции ДНК в ядрах печеночных клеток с образо-

ванием транспортной РНК и последующим синтезом ферментов глюконеогене-

за и мобилизация аминокислот из других тканей, главным образом из мышц.

2. Способствуют отложению гликогена в печени и мышцах.

3. Вызывают гипергликемию через:

 повышение активности фосфорилазы (глюкозо-6-фосфатазы) печени →

усиление расщепления гликогена → выход глюкозы в кровь; в свою очередь,

гипергликемия способствует отложению гликогена в печени и мышцах;

 увеличение способности пирувата ресинтезироваться в глюкозу в ре-

зультате торможения его декарбоксилирования;

 повышение физиологических эффектов инсулина;

 понижение использования глюкозы периферическими тканями и мыш-

цами за счет торможения активности гексокиназы;

 активацию всасывания глюкозы в кишечнике.

Длительно протекающая гипергликемия вызывает перенапряжение и

функциональную неполноценность инсулярного аппарата, особенно при его ге-

нетически обусловленной недостаточности.

Влияние на обмен белков

1. Снижают содержание белков во всех клетках тела за исключением пе-

чени в результате угнетения их синтеза и усиления катаболизма. Механизмы

эффекта: снижение транспорта аминокислот и угнетение образования РНК во

многих тканях, кроме печени (особенно в мышцах и лимфоидной ткани).

2. Активируют синтез белков в клетках печени и повышают их содержа-

ние в крови. Механизмы эффекта: увеличение транспорта аминокислот в клет-

ки печени и активности ферментов, необходимых для синтеза белков. Катабо-

лизм белков в клетках способствует выходу аминокислот и увеличению их

концентрации в крови. Таким образом, глюкокортикоиды мобилизуют амино-

кислоты из внепеченочных клеток.

Влияние на жировой обмен

1. Мобилизуют жирные кислоты из жировой ткани, увеличивают их со-

держание в плазме и утилизацию как источника энергии. Возможный меха-

низм – смешанный транспорт глюкозы в жировые клетки и недостаток

α-глицерофосфата, образующегося из глюкозы. Этот эффект кортизола особен-

но важен для сохранения глюкозы и гликогена.

2. Стимулируют синтез сурфактанта в легочной ткани. Сурфактант – ле-

цитин, снижающий поверхностное натяжение альвеол и обеспечивающий их

расправление. При недостатке синтеза (у недоношенных детей) развивается

респираторный дистресс-синдром.

Влияние на минеральный обмен

Кортизол обладает слабо выраженной минералокортикоидной активно-

стью. Он также снижает реабсорбцию кальция и фосфора в почках, что может

привести к развитию остеопороза.

Противовоспалительное действие кортизола

Кортизол имеет практически системное действие, подавляя все фазы вос-

паления. Он блокирует ранние стадии процесса воспаления и препятствует его

развитию. Основные механизмы действия в виде патогенетических цепочек

следующие.

1. Стабилизация клеточных и лизосомальных мембран → предупреждение

их разрыва → лизосомальные ферменты выделяются в чрезвычайно малом ко-

личестве (эти ферменты, выделяемые поврежденными клетками – индукторы

воспаления).

2. Повышение активности гистаминазы (инактивация гистамина) и инак-

тивация гиалуронидазы (фермент, вызывающий деполимеризацию гиалуроно-

вой кислоты) → снижение проницаемости стенок капилляров.

3. Активация синтеза белка липокортина → угнетение активности фосфо-

липазы-А2 → угнетение каскада арахидоновой кислоты, т.е. процессов образо-

вания эйкозаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксанов, лейкот-

риенов), являющихся чрезвычайно активными медиаторами воспаления.

4. Стабилизация мембран и уменьшение выделения лизосомальных фер-

ментов → уменьшение миграции лейкоцитов и фагоцитов в очаг воспаления.

5. Блокада транскрипции генов цитокинов и выработки многих факторов

макрофагов и лейкоцитов, вовлекаемых в развитие воспаления (интерлейкина-

1, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей).

6. Снижение экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии →

ослабление процессов адгезии и эмиграции лейкоцитов.

7. Уменьшение выделения интерлейкина-1 лейкоцитами → снижение ли-

хорадки и степени дилатации.

8. Угнетение иммунной системы, особенно Т-лимфоцитов → снижение

количеств Т-лимфоцитов и антител в области воспаления.

9. Блокирование активации системы комплемента.

10. Угнетение белкового синтеза в клетках соединительной ткани и ак-

тивности фибробластов → ухудшение регенерации соединительной ткани и за-

живления ран → уменьшение числа коллагеновых нитей в подкожном слое и

его легкое растяжение.

Влияние на тимус и лимфоидную систему

Кортизол вызывает лизис клеток тимуса и лимфоидной ткани, а также раз-

рушение Т-клеток в периферической крови и в периферических лимфоидных

органах. Механизмы эффекта: активация дезоксирибонуклеазы → разрушение

ДНК → освобождение нуклеотидов. Значение: использование освобожденных

нуклеотидов для процесса синтеза в надпочечниках и других тканях.

Влияние кортизола на клетки крови

Кортизол снижает число эозинофилов и лимфоцитов в периферической

крови. Эффект начинается через несколько минут и становится выраженным

через несколько часов. Появление лимфоцитопении и эозинопении использует-

ся как диагностический критерий выделения кортизола надпочечниками. Кор-

тизол увеличивает образование эритроцитов.

Влияние кортизола на ЦНС

Глюкокортикоиды обладают нейротропным действием. Установлено нали-

чие рецепторов к кортизолу в нейронах ряда мозговых областей. В физиологи-

ческих дозах гормон повышает возбудимость мозговых структур и активацию

мозга через усиление тонизирующих влияний стволовой ретикулярной форма-

ции.

Пермиссивное действие кортизола

Проявляется, например, в модуляции реактивности клеток по отношению к

адреналину.

Влияние на эмбриогенез

Основано на ана- и катаболических эффектах глюкокортикоидов. Введение

больших доз кортизола во время беременности может вызвать появление поро-

ков развития.

Основные формы патологии

Повышенное содержание в крови глюкокортикоидов (гиперкортизолизм)

может быть вызвано экзогенными причинами (введение значительных доз кор-

тизола с лечебными целями) и эндогенными нарушениями, приводящими к ги-

персекреции собственного гормона. Гиперпродукция кортизола служит прояв-

лением как первичной патологии коры надпочечников – синдром Иценко-

Кушинга (АКТГ-независимый), так и гиперплазии коркового вещества, вызван-

ной повышенной секрецией гипофизарного АКТГ – болезнь Иценко-Кушинга

при опухоли передней доли гипофиза или при эктопической продукции АКТГ

или кортикотропин-рилизинг фактора (абдоминальная карцинома).

Отличительные признаки

Болезнь Иценко-Кушинга характеризуется двусторонней гиперплазией ко-

ры надпочечников и измеримо повышенным уровнем АКТГ в крови.

Синдром Иценко-Кушинга отличается повышенными уровнями кортизола

при низких уровнях АКТГ (ниже нормы в результате торможения секреции

гормона по механизму отрицательной обратной связи).

Схематически изменения соотношений в гипоталамо-гипофизарно-

адреналовой системе приведены на рис. 6, 10, 11 и 12.

Рис. 10. Схема соотношений компонентов гипоталамо-гипофизарно-

адрена-ловой оси при первичном гиперкортизолозме вследствие аденомы над-

почечника (АКТГ-независимый синдром Иценко-Кушинга).

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

Основные проявления гиперкортизолизма

I. Первичный (периферический, надпочечниковый) гиперкортизо-

лизм.

Синтез кортизола стабильно повышен и не имеет суточной ритмики.

ЦНС

гипоталамус

АКТГ

кортизол ↑

КРГ

–

аденогипофиз

Метаболические проявления следующие:

1. Снижение синтеза белка и увеличение их распада → уменьшение мы-

шечной массы, остеопороз, атрофия кожи.

2. Усиление глюконеогенеза и другие влияния кортизола на обмен углево-

дов → гипергликемия (стероидный диабет).

3. Гипергликемия → подъем уровня инсулина → антилиполитическое

действие инсулина "перекрывает" липолитический эффект кортизола → отло-

жение жира и перераспределение его: жир откладывается преимущественно на

лице (лунообразное лицо), на животе, над ключицами. Этот феномен объясня-

ют изменением реакций рецепторов адипозоцитов в различных участках тела.

4. Артериальная гипертония в результате нарушения центральной регуля-

ции сосудистого тонуса и регуляции водно-солевого обмена.

Рис. 11. Изменение соотношений между компонентами гипоталамо-гипо-

физарно-адреналовой системы при эктопической гиперпродукции АКТГ.

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

II. Вторичный (центральный, гипофизарный) гиперкортизолизм.

В его происхождении придают большое значение гипоталамическим на-

рушениям, в частности ослаблению действия дофамина, тормозящего продук-

цию кортикотропин-рилизинг гормона и АКТГ. При этом избыток АКТГ сти-

мулирует продукцию всех кортикостероидов и андрогенов. Анаболическое дей-

ствие андрогенов ослабляет проявления нарушений метаболизма, обусловлен-

ЦНС

гипоталамус

АКТГ

кортизол ↑

–

АКТГ

КРГ

аденогипофиз

ных повышенным распадом белков, гликонеогенезом, перераспределением ли-

пидов. Поэтому проявления гиперкортизолизма бывают менее выражены. У

женщин под действием андрогенов проявляются вирилизм, гирсутизм, наруше-

ние менструаций.

Рис. 12. Соотношение между компонентами гипоталамо-гипофизарно-

адреналовой системы при ятрогенном синдроме Иценко-Кушинга (введение эк-

зогенного кортизола).

Условные обозначения как на рис. 5, 6.

Физиологические эффекты минералокортикоидов

90% минералокортикоидной активности обеспечивает альдостерон. Суще-

ственную роль в регуляции секреции альдостерона играют следующие факто-

ры:

1) концентрация ионов натрия и калия во внеклеточной жидкости;

2) ренин-ангиотензиновая система;

3) рефлекторное влияние при уменьшенном раздражении волюморецепто-

ров (в первую очередь, правого предсердия при уменьшении венозного возвра-

та);

4) действие АКТГ (в небольшой степени).

Почечные и циркуляторные эффекты альдостерона

1. Реабсорбция натрия в почечных канальцах → ретенция натрия и его на-

копление во внеклеточной жидкости → одновременная осмотическая реаб-

ЦНС

гипоталамус

АКТГ

кортизол ↓

(эндогенный)

КРГ

–

аденогипофиз

кортизол

(экзогенный)

сорбция почти эквивалентного количества воды → гиперволемия → повыше-

ние артериального давления.

2. Задержка натрия → повышение осмотического давления плазмы крови

→ раздражение осморецепторов → осморегулирующий рефлекс → выделение

вазопрессина (АДГ) → реабсорбция воды в собирательных трубочках почек →

гиперволемия → повышение артериального давления.

3. Задержка ионов натрия повышает чувствительность сосудов и миокарда

к действию катехоламинов и потенциирует эффекты норадреналина. Одновре-

менно блокируются экстраренальные пути выделения натрия (через пот, слюну,

кишечник).

4. Конкурентно с рабсорбцией натрия тормозится реабсорбция ионов ка-

лия в почечных канальцах. Клетки организма теряют калий.

Патология

Недостаточность минералокортикоидов может проявляться при острой и

хронической надпочечниковой недостаточности.

Проявлением избытка минералокортикоидов является первичный и вто-

ричный альдостеронизм.

Первичный альдостеронизм (синдром Конна). Обычно его причина – гор-

мональноактивная аденома клубочковой зоны коры надпочечников.

Основные проявления и их патогенез.

1. Усиленная реабсорбция и ретенция натрия → выделение вазопрессина

→ гиперволемия и спазм сосудов → гипертензия.

2. Задержка натрия → повышение реактивности сердца и сосудов к кате-

холаминам.

3. Увеличение экскреции ионов калия → дефицит калия в мышцах → на-

рушение функции калий-натриевого насоса → снижение возбудимости, прово-

димости и сократимости мышечных волокон → развитие мышечной слабости и

временных параличей.

4. Дефицит калия → снижение синтеза белков → мышечная слабость.

5. Дефицит калия → снижение анаболической активности инсулина → ги-

пергликемия.

6. Снижение уровня калия и хлора в крови и внеклеточной жидкости →

компенсаторное увеличение концентрации бикарбоната в экстрацеллюлярном

пространстве → гипокалиемический алкалоз → развитие тетании.

7. Гиперволемия → усиления раздражения волюморецепторов → тормо-

жение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы системы.

8. Снижение концентрации калия в крови → ослабление реакции каналь-

цевого эпителия на АДГ → полиурия → отсутствие отеков.

Вторичный гиперальдостеронизм является следствием нарушений в регу-

лируемом контуре ренин-ангиотензин-альдостерон. В отличие от первичного

синдрома отмечается повышение активности ренина и концентрации ангиотен-

зина в крови. Вторичный альдостеронизм сопровождает заболевания, характе-

ризующиеся образованием отеков и задержкой ионов натрия (цирроз печени с

асцитом, нефротический синдром, сердечная недостаточность). На образование

комплекса ренин-ангиотензин-альдостерон влияет как низкий объем внутрисо-

судистой жидкости, так и увеличение объема внутрисосудистой жидкости (ги-

поальбуминемия при циррозе и нефротическом синдроме является причиной

выхода воды из сосудов).

Причины вторичного альдостеронизма.

1. Альдостеронизм в сочетании с гипертензией: стеноз почечной артерии;

злокачественная гипертензия; опухоль, секретирующая ренин, терапия диуре-

тиками и назначение оральных контрацептивов.

2. Альдостеронизм без гипертензии: беременность, гиповолемические со-

стояния (дегидратация, кровопотеря, гипонатриемия, гипоальбуминемия), за-

стойная сердечная недостаточность, цирроз печени, хроническая почечная не-

достаточность, терапия диуретиками, синдром Барттера, идиопатический цик-

лический отек.

Синдром Барттера связан с гиперплазией клеток юкстагломерулярного

комплекса и характеризуется гиперренинемией и гипокалиемическим алкало-

зом. Основным нарушением считают дефект реабсорбции хлора в толстом вос-

ходящем колене петли Генле, что может вызвать потерю калия с мочой из-за

двух возможных механизмов:

1) снижения реабсорбции ионов К

в петле Генле;

2) усиленной секреции калия.

Гипоальдостеронизм без сопутствующего дефицита кортизола может быть

результатом:

1) внутреннего дефекта синтеза альдостерона – первичный гипоальдосте-

ронизм;

2) снижения продукции ренина – вторичный (гипоренинный) альдостеро-

низм.

Первичный гипоальдостеронизм характеризуется выраженной экскрецией

натрия, гипонатриемией, гиперкалиемией, метаболическим алкалозом.

Патология секреции надпочечниками половых стероидов

Избыточная продукция половых гормонов коры надпочечников клиниче-

ски проявляется различно в зависимости от вида секретируемого гормона - эст-

рогенов или андрогенов.

Эффекты избыточного образования андрогенов возникают либо в связи с

опухолью сетчатой зоны, либо с ее гиперплазией. У женщин развивается адре-

ногенитальный синдром под названием "маскулинизация": подвергаются об-

ратному развитию первичные и вторичных половые признаки, появляются

мужские вторичные половые признаки, в том числе вирилизм (оволосение) по

мужскому типу; в связи с анаболическим эффектом гормона усиливается синтез

белка, вследствие чего по мужскому типу развивается мускулатура. По меха-

низму обратной связи снижается продукция гонадотропинов и развивается ат-

рофия яичников.

Адреногенитальный синдром у детей – следствие врожденной гиперплазии

сетчатой зоны коркового вещества надпочечников. Возникновение синдрома

обусловлено генетически обусловленной блокадой образования кортизола. Это

вызывает растормаживание внешней обратной связи, замыкаемой на уровне ги-

поталамуса, и поэтому усиливается образование кортикотропина. Под воздей-

ствием последнего стимулируется:

 синтез кортизола, но он останавливается на стадии предшественников

гормона, обладающих действием андрогенов;

 гиперплазия сетчатой зоны, продуцирующей половые гормоны. В резуль-

тате наблюдается гиперпродукция андрогенов, которые оказывают вирилизи-

рующий эффект. Тестикулы остаются незрелыми, сперматогенез отсутствует. У

девочек выявляются псевдогермафродитизм (увеличение клитора, срастание

половых губ) и вторичные мужские половые признаки, в частности, мужское

телосложение.

Эффектом избыточного образования эстрогенов у мужчин является феми-

низация, у девочек – преждевременное половое развитие.

Тотальная надпочечниковая недостаточность

Первичная тотальная надпочечниковая недостаточность может про-

являться в острой и хронической форме.

Острая форма

Этиология

1. Массивная деструкция надпочечников при инфекционных заболеваниях

(дифтерия), сепсисе (менингококковая, гонококковая, пневмококковая инфек-

ции), травме и кровоизлияниях в ткань железы (у новорожденных после затяж-

ных и трудных родов), при развитии тромбогеморрагического синдрома, ос-

ложняющегося геморрагическим инфарктом.

2. Резко выраженная гипоксия железистой ткани при быстро прогресси-

рующей гипотензии (шок).

3. Быстрая отмена продолжительной кортикостероидной терапии.

4. Кризис у больных с хронической адренокортикальной недостаточностью,

вызванный любой формой стресса, который требует увеличения секреции сте-

роидов железой, неспособной дать этот ответ.

Болезнь проявляется тяжелейшей симптоматикой: коллапс, адинамия, гру-

бые нарушения обмена веществ. Быстро развивается летальный исход.

Хроническая форма известна под названием болезни Аддисона, или брон-

зовой болезни.

Этиология

1. Первичная атрофия коры надпочечников, вызываемая в 80% случаев ау-

тоиммунным поражением.

2. Туберкулез надпочечников, сифилитические поражения.

3. Злокачественные опухоли.

4. Лечение цитостатическими препаратами.

Болезнь проявляется обширной симптоматикой в связи с нарушениями об-

мена веществ, функций сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечными

расстройствами, развитием адинамии, психической утомляемости, гиперпиг-

ментации (бронзовая окраска кожи).

Основные синдромы и их патогенез

1. Минералокортикоидная недостаточность: недостаточная секреция альдо-

стерона (в меньшей степени кортикостерона и кортизола) → уменьшение реаб-

сорбции натрия → потеря ионов натрия, хлора и воды → уменьшение объема

внеклеточной жидкости + гиперкалиемия и легкий ацидоз;

снижение объема внеклеточной жидкости → гиповолемия → снижение сердеч-

ного выброса → падение артериального давления.

2. Глюкокортикоидная недостаточность: недостаток кортизола → гипогли-

кемия + снижение мобилизации жира из жировой ткани + гипопротеинемия →

угнетение многих метаболических функций.

Механизмы развития гипогликемии: снижение глюконеогенеза из белков,

уменьшение активности глюкозо-6-фосфатазы в печени, уменьшение всасыва-

ния глюкозы в кишечнике, увеличение активности инсулина.

3. Снижение устойчивости к стрессу: даже легкая респираторная инфекция

может иногда вызвать смерть.

4. Гиперпигментация: недостаток кортизола → ослабление отрицательной

обратной связи → растормаживание соответствующих нейронов гипоталамуса

из клеток передней доли гипофиза → увеличение секреции АКТГ и МСГ

(АКТГ включает аминокислотную последовательность МСГ) → усиленное об-

разование меланина меланоцитами.

При Аддисоновой болезни выход глюкокортикоидов не увеличивается во

время стресса. Однако при различных типах травмы, болезни или других стрес-

сах (например, при хирургических операциях) у больных возникает потреб-

ность в больших количествах глюкокортикоидов и необходимо введение 10-ти

кратного по сравнению с нормой количества гормонов для предупреждения

смерти. Эта критическая потребность в экзогенных глюкокортикоидах, ассо-

циированная со стрессом, называется аддисоническим кризом.

Возможна врожденная гипоплазия надпочечников, вызывающая гиперпиг-

ментацию и признаки недостаточности у новорожденных.

Вторичная недостаточность надпочечников

Возможна при поражении гипоталамуса и гипофиза вследствие метастази-

рующего рака, что сопровождается снижением секреции АКТГ и развитием