Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

ходящих тормозных влияний → растормаживание подкорковых, гипоталамиче-

ских центров → активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и сим-

пато-адреналовой систем, а также изменение нервнопроводниковых влияний на

островковую ткань → чрезмерная активация железы (в частности, в результате

стойкой гипергликемии) → истощение бета-клеток.

2. Повреждение гипоталамических ядер (в частности, вентромедиальных)

в результате острых инфекций (грипп, ангина) и др. Так, в последние годы от-

мечено более частое появление диабета у молодых людей после эпидемии

гриппа. В патогенезе этого типа диабета наблюдается нарушение не секреции

инсулина, а ее регуляции.

Проявления сахарного диабета и их патогенез

Основными проявлениями сахарного диабета являются гипергликемия,

глюкозурия (иногда до 10-12%), полиурия (до 10-12 л), полифагия, полидипсия,

гиперлипемия, гиперлактацидемия, гиперкетонемия с кетонурией, гиперазоте-

мия с гиперазотурией (рис. 16). В патогенезе всех этих проявлений большую

роль играет не только дефицит инсулина, но и избыточное образование глюка-

гона.

Начальным звеном проявлений сахарного диабета является замедление

гексокиназной реакции → снижение транспорта глюкозы в клетки → замедле-

ние образования глюкозо-6-фосфата → замедление использования глюкозы в

синтезе гликогена в пентозном цикле и гликолизе → энергетический дефицит

тканей → стимуляция секреции адреналина, глюкагона и глюкокортикоидов →

синтез ферментов для глюконеогенеза → усиление глюконеогенеза и повыше-

ние активности глюкозо-6-фосфатазы → усиление сахарообразования и умень-

шение гликогена в печени → гипергликемия. Далее происходит снижение ак-

тивности пентозофосфатного цикла → резкий дефицит восстановленного

НАДФ → замедление синтеза жирных кислот, а также снижение активности

ферментов, синтезирующих жирные кислоты из малонил-КоА.

Усиленная мобилизация жира из депо под влиянием адреналина и глюка-

гона вызывает расщепление жирных кислот и образование ацетил-КоА. Мета-

болическая слабость цикла Кребса ведет к накоплению ацетил-КоА, усиленно-

му кетогенезу и синтезу холестерина. Снижение скорости цикла Кребса и уров-

ня окислительного фосфорилирования в печени снижает образование макроэр-

гов, что ведет к снижению синтеза белка и жирных кислот. Замедление синтеза

белка и усиление глюконеогенеза приводит к отрицательному азотистому ба-

лансу.

Рис. 16. Схема основных метаболических нарушений и их проявлений при

недостаточности инсулина.

Основные механизмы нарушения углеводного обмена при сахарном диабе-

те:

 резкое снижение синтеза глюкокиназы;

 увеличение активности глюкозо-6-фосфатазы;

 нарушение прохождения глюкозы в клетки;

 нарушение анаболических процессов в клетках;

 увеличение глюконеогенеза.

Основные механизмы нарушения жирового обмена при сахарном диабете:

 снижение образования жира из углеводов;

 уменьшение ресинтеза триглицеридов из жирных кислот;

 усиление липолитического эффекта СТГ и АКТГ.

Основные механизмы нарушения белкового обмена при сахарном диабете:

 выпадение или резкое ослабление стимулирующего влияния инсулина на

ферментативные системы синтеза белка;

 снижение уровня энергетического обмена, обеспечивающего белковый

синтез;

 усиление глюконеогенеза из аминокислот.

Недостаточность

инсулина

гипергликемия

усиление

липолиза

усиление

протеолиза

нарушение

гликолиза

освобождение

жирных

кислот

уменьшение

массы мышц

уменьшение

синтеза АТФ

глюкозурия

полиурия

кетоз

потеря веса

слабость

ацидоз

полифагия

слабость

тошнота,

рвота

жажда

полидипсия

дегидратация

Причины накопления кетоновых тел при сахарном диабете:

 повышенный переход жирных кислот из жировых депо в печень и непол-

ное окисление их;

 задержка ресинтеза жирных кислот из-за дефицита НАДФ-Н2;

 нарушение окисления кетоновых тел, обусловленное подавлением цикла

Кребса.

Осложнения при сахарном диабете

Принято выделять острые (ранние) и хронические (поздние) осложнения

сахарного диабета.

Острые осложнения:

 инфекции;

 комы.

Нарушение синтеза белка и отрицательный азотистый баланс снижают им-

мунную и неспецифическую реактивность организма. В результате гликолиза-

ции белков и осмотического повреждения клеток нарушаются защитные функ-

ции лейкоцитов и формируется недостаточность фагоцитоза. У больных сахар-

ным диабетом часты гнойничковые поражения кожи, плохо заживают раны,

развиваются инфекционные заболевания, в т.ч. туберкулез.

Угрожающим жизни осложнением сахарного диабета являются диабети-

ческие комы. Их виды и особенности следующие.

Кетоацидотическая кома. Как правило, имеет постепенное развитие при

погрешностях в лечении сахарного диабета или поздней его диагностике. Явля-

ется результатом отравления организма кетоновыми телами, обезвоживания в

результате гиперосмии крови и развития ацидоза. Для нее характерны дыхание

типа Куссмауля, резкий запах ацетона, снижение артериального давления, оли-

гоурия, потеря сознания.

Гиперосмолярная кома. Ведущее значение в патогенезе имеет гипергли-

кемия и гиперосмия плазмы. Кетоацидоз и ацетонурия отсутствуют. Развитию

гиперосмии способствует также высокий уровень бикарбонатов, хлора, оста-

точного азота в плазме крови. В результате гиперосмолярности крови происхо-

дит резкая дегидратация клеток, уменьшение диуреза, нарушение распределе-

ния электролитов в клетках мозга, развивается тяжелая неврологическая сим-

птоматика с потерей сознания.

Гиперлактацидемическая кома. Возникает редко и вызывается погреш-

ностями в лечении сахарного диабета, которые создают условия для большего

расщепления гликогена с избыточным образованием молочной кислоты. Один

из механизмов гиперлактацидемии – недостаточная активность пируватдегид-

рогеназы, накопление пировиноградной кислоты и ее превращение в молочную.

Молочнокислый ацидоз приводит к развитию комы. Запаха ацетона в выдыхае-

мом воздухе у такого больного нет (отсутствуют гиперкетонемия и кетонурия).

Гипогликемическая кома. Может возникать в результате передозировки

инсулина и некоторых сахаропонижающих сульфаниламидных препаратов, не-

достаточного приема углеводов после введения инсулина, повышенной чувст-

вительности к инсулину, недостаточной инактивации инсулина в печени (не-

достаточность инсулиназы). Схема нарушений: повышенная активность инсу-

лина → связывание глюкозы в гликоген в печени и в мышцах → недостаточное

поступление глюкозы в клетки мозга → недостаток питания клеток и гипок-

сия → нарушение функций ЦНС → развитие комы.

При гипогликемической коме развиваются тонические и клонические су-

дороги, запаха ацетона изо рта нет. При тяжелой гипогликемии с потерей соз-

нания необходимо немедленное струйное внутривенное введение глюкозы.

Хронические осложнения:

 поражения глаз (катаракты, ретинопатии);

 сердечно-сосудистые расстройства (атеросклероз, инфаркт миокарда,

гипертония, ангиопатии);

 почечные нарушения (гломерулосклероз – узловой или диффузный);

 неврологические осложнения (периферические нейропатии, дис-

функции вегетативной нервной системы и краниальных нервов,

амиотрофии);

 кожные поражения (диабетические дерматопатии).

Катаракта

Развивается при длительной и резко выраженной гипергликемии. Избы-

точное поступление при этом глюкозы в ткани хрусталика под влиянием альдо-

редуктазы способствует образованию сорбита и фруктозы, которые ведут к по-

тере аминокислот (глутатион), белка и АТФ и поступлению в клетку натрия и

воды. Сначала эти процессы вызывают набухание и водянку хрусталика, что

проявляется в остром развитии близорукости, иногда транзиторной. Но на ко-

нечных этапах этого процесса наступает полное нарушение осморегуляции, на-

бухание и помутнение волокон хрусталика, которые переходят в катаракту.

Сердечно-сосудистые нарушения

В настоящее время судьба больных диабетом во многом определяется ос-

ложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, на долю которых при-

ходится 77% всех случаев смерти при диабете. Поэтому в последние годы вы-

явление диабета, изучение его патогенеза, проведение профилактики и лечения

тесно связывают с профилактикой сосудистых заболеваний.

У больных сахарным диабетом различают две большие группы сосуди-

стых поражений: диабетические микроангиопатии и макроангиопатии.

Макроангиопатии включают все формы атеросклероза или атероматоза,

который у больных развивается раньше, протекает быстрее и более выраженно,

особенно при условии декомпенсации диабета. Наиболее часто макроагиопатии

проявляются коронаросклерозом с инфарктом миокарда, церебросклерозом с

ишемией мозга, атеросклерозом сосудов нижних конечностей (развитием ган-

грены) и сосудов почек (с развитием нефросклероза). Решающим в терапии

макроангиопатий при диабете является его хорошая компенсация и нормализа-

ция сосудистого тонуса, т.е. лечение имеющейся гипертонии или гипотонии.

Особенно неблагоприятно на этих больных влияют гипогликемия, обусловлен-

ная приемом инсулина, и курение.

Микроангиопатии являются специфическими поражениями сосудов глаз

и почек, которые выявляются практически только у больных сахарным диабе-

том и обусловливают так называемый "поздний синдром".

Диабетические микроангиопатии проявляются прежде всего поражением

сетчатки (диабетическая ретинопатия) и сосудов клубочков почки (диабетиче-

ский гломерулосклероз).

Для ретинопатии характерно появление микроаневризм, переходящих

позднее в кровоизлияния с последующим развитием дегенеративных измене-

ний. Это обусловливает выраженное ограничение полей зрения. В наиболее тя-

желых случаях наблюдается отслойка сетчатки с развитием слепоты. Лечение

диабетической ретинопатии до последнего времени оставалось безуспешным.

Диабетический гломерулосклероз начинает проявляться протеинурией раз-

личной выраженности, которая обусловливает гипоальбуминемию и развитие

отека. Постепенно к этому присоединяются артериальная гипертензия, микро-

гематурия, цилиндрурия, и в конечном счете развивается уремия.

Механизмы развития диабетической микроангиопатии

1. Нарушение функций клеток, регулирующих обмен и толщину капил-

лярной мембраны. Эти клетки в большинстве органов называются перицитами,

в сетчатке глаза – муральными клетками, а в клубочках – клетками мезангиума.

2. Утолщение мембраны сосудов, связанное с усилением синтеза при са-

харном диабете гликопротеинов и мукополисахаридов. Синтез этих веществ

ускоряется при высоких концентрациях глюкозы в крови. Этот процесс лежит в

основе развития как микроангиопатий, так и макроангиопатий.

В отношении поражения перицитов тонкие механизмы еще не выяснены, но

установлено, что перициты, регулирующие тонус микрососудов и скорость

кровотока в них, при диабете подвергаются дегенерации и исчезают. Это ведет

к потере тонуса сосудов, развитию микроаневризмы и кровоизлияний. Клини-

цисты-эндокринологи заметили, что частота кровоизлияний в сетчатку глаза

тесно связана с предшествующими гипогликемиями. Поэтому устранение ги-

погликемических состояний у больных сахарным диабетом является одним из

важных факторов профилактики микроангиопатии, и в частности ретинопатии.

3. В настоящее время в патогенезе микроангиопатий значительная роль

отводится синдрому диссеминированного внутрисосудистого свертывания

(ДВС). У больных диабетом значительно увеличивается содержание в крови

растворимых комплексов фибрин-мономера (ведущий лабораторный тест

ДВС). Степень нарушений в системе гемостаза зависит от формы и тяжести

диабета. Наиболее выраженные сдвиги в гемостазе наблюдаются при тяжелых

формах с присоединившейся нефропатией. Вероятнее всего, что ДВС присое-

диняется уже в ходе развития микроангитопатии и характеризуется значитель-

ным повышением активности свертывающей системы крови на фоне угнетения

фибринолитической активности. Больным необходима корригирующая терапия

антикоагулянтами как патогенетическое воздействие по профилактике и лече-

нию микрососудистых осложнений.

4. Исследования последних лет свидетельствуют об активации процессов

перекисного окисления липидов у больных сахарным диабетом. Последнее мо-

жет играть существенную роль в повреждении сосудов и в формировании и

прогрессировании диабетических ангиопатий.

Гипогликемии

Причинами гипогликемии являются истощение запасов гликогена в пе-

чени, поражение клеток печени при ее патологии, большие интервалы между

приемами пищи, патология ЖКТ и нарушение всасывания углеводов, физиче-

ская работа, введение завышенных доз инсулина с лечебной целью, иногда по-

чечный диабет. Чаще всего при сахарном диабете гипогликемия бывает относи-

тельной и возникает при несбалансированности между дозой вводимого инсу-

лина, диетой и трудовым режимом больного. Поэтому основной принцип лече-

ния больных сахарным диабетом является сбалансированность доз и сроков

введения инсулина с диетой и трудовой деятельностью так, чтобы концентра-

ция сахара в крови постоянно поддерживалась на одном и том же уровне (луч-

ше 160-180 мг%, т.е. на уровне почечного порога).

Патология выделения пептидных гормонов поджелудочной железы

Опухоли эндокринной ткани поджелудочной железы с гиперпродукцией

пептидных гормонов (соматостатинома, ВИПома) описаны в главе 2.

ГЛАВА 12

ПОЛИГЛАНДУЛЯРНЫЕ ЭНДОКРИНОПАТИИ

Полиэндокринопатии характеризуются нарушением функции нескольких

желез внутренней секреции. В связи с этим, с одной стороны, затруднена диаг-

ностика подобных сочетанных заболеваний, с другой - клинические проявления

их оказываются достаточно тяжелыми для больного и нередко прогностически

неблагоприятными.

По происхождению полиэндокринопатии принято разделять на две груп-

пы:

 множественные эндокринопатии аутоиммунной природы;

 синдромы множественных эндокринных опухолей.

Полиэндокринопатии аутоиммунной природы

К настоящему времени описаны два иммунно-эндокринных синдрома.

1. Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа

Известен также под названием ювенильной семейной полиэндокринопатии

с возможным аутосомно-рецессивным типом наследования.

Описана следующая классическая триада компонентов синдрома в порядке

их проявлений:

 кандидоз кожи и слизистых оболочек;

 гипопаратиреоз;

 недостаточность надпочечников.

Нередко развивается также недостаточность половых желез, инсулинзави-

симый сахарный диабет, поражение щитовидной железы, тимомы. В крови

больных часто обнаруживаются антипаратиреоидные и антиадреналовые анти-

тела.

2. Аутоиммунный полигландулярный синдром II типа

Характеризуется развитием

 недостаточности надпочечников;

 гипер- или гипотиреоза;

 инсулинзависимого сахарного диабета;

 первичного гипогонадизма.

Предрасположенность к развитию обусловлена аномальной экспрессией

антигенов системы HLA на мембранах клеток эндокринных желез (главным об-

разом антиген гистосовместимости HLA-B8, HLA-AI). В крови больных обна-

руживаются органоспецифические антитела.

Сочетанное иммунное поражение надпочечников и щитовидной железы (с

развитием аутоиммунного тиреоидита) с прояалениями их хронической недос-

таточности получило название синдрома Шмидта и является наиболее частым

вариантом синдрома II типа.

Достаточно частыми проявлениями синдрома являются симптомы гипота-

ламо-гипофизарных изменений.

Синдромы множественных эндокринных опухолей

Синдромы диагностируются при возникновении нейроэктодермальных

опухолей или гиперплазии в более чем двух эндокринных железах. Обычно та-

кие синдромы считаются семейными с аутосомно-доминантным типом насле-

дования. Они различаются по характеру и числу сочетанных поражений желез,

но объединяющим признаком является их происхождение из единого для всей

эндокринной системы и APUD-системы зачатка – эктодермы, с возможным

возникновением дедифференцированной клетки-предшественницы.

В настоящее время выделены 4 основных синдрома множественных эндок-

ринных опухолей.

I тип. Синдром Вернера.

Включает:

 опухоли паращитовидных желез (гиперпаратиреоз);

 опухоли островковой ткани поджелудочной железы (инсулинома, глюка-

гонома, гастринома, ВИПома и др.);

 опухоли гипофиза (соматотропинома, пролактинома, кортикотропино-

ма).

IIа тип. Синдром Сиппла

Его компоненты:

 медуллярный рак щитовидной железы;

 феохромоцитома;

 гиперпаратиреоз.

IIб тип.

В дополнение к компонентам синдрома Сиппла включает нейромы слизи-

стых оболочек, нейропатию, патологию мышц и скелета.

III тип.

Компонентами этого типа являются:

 гиперпаратиреоз;

 феохромоцитома;

 карциноид двенадцатиперстной кишки.

Ранняя диагностика столь сложных полиэндокринопатий улучшает воз-

можность лечения и прогноз этих тяжелых заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клиническая эндокринология: руководство (3-е изд.) / Под ред.

Н.Т. Старковой. – СПб.: Питер, 2002. – 576 с.

2. Нейросекреция – фундаментальная закономерность нейробиологии

(К итогам 12-го Международного симпозиума "Нейросекреция-95") // Ус-

пехи физиолог. наук. - 1996. - Т. 27, № 1. - С. 138-144.

3. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо и В.В. Новицкого. – Изд.

Томского университета, 1994. – 468 с.

4. Патофизиология / Под ред. П.Ф. Литвицкого. – Изд. ГЭОТАР-МЕД.,

2002.

5. Розен В.Б. Основы эндокринологии. – М.: Высшая школа, 1984. – 336 с.

6. Северьянова Л.А., Порядин Г.В., Сергеев О.С. Гормональная регуляция

основных физиологических функций организма и механизмы ее наруше-

ния // ГОУ ВУН МЦ МЗ РФ. Москва, 2004. – 50 с.

7. Теппермен Дж., Теппермен Х. Физиология обмена веществ и эндокрин-

ной системы. – М.: Мир, 1989. – 653 c.

8. Catania A., Airaghi L., Colombo G., Lipton I. Alpha-melanocyte-stimulating

hormone in normal human physiology and disease states // Trends Endocrinol.

Metab. – 2000. – № 11. – P. 304-308.

9. Guillemin R. Hypothalamic hormones a.k.a. hypothalamic releasing factors //

J. Endocrinology. – 2005. – V. 184. – P. 11-28.

10. Krieger D. Brain Peptides: what, where and why? // Science. – 1983. –

V. 222, № 7. – P. 975-985.

11. Pritchard L., Turnbull A., White A. Pro-opiomelanocortin processing in the

hypothalamus: impact on melanocortin signaling and obesity // J. Endocri-

nology. – 2002. – V. 172. – P. 411-421.

12. Willians Textbook of Endocrinology. 8th Edition. Edited by J. Wilson,

D. Foster, Philadelphia, W.B. Saunders Company. - 1992. - 1712 p.

100

Издательство Курского государственного медицинского университета

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г.

Тираж 280 экз.

Отпечатано в типографии КГМУ.

305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Заказ № 518.