Северьянова Л.А. Основные аспекты патофизиологии эндокринной сис-темы

Подождите немного. Документ загружается.

ной кислотой и т.д.). Некоторые гормоны (растворимые в воде), например сте-

роидные, выделяются почками. Для нормального состояния эндокринной

функции, естественно, характерно равновесие процессов продукции и инакти-

вации гормона.

Основные контуры (механизмы) регуляции

активности эндокринных желез

1. Автономная (базальная) саморегуляция активности эндокринной

функции, основанная на обратном влиянии обменных процессов. Установлена в

экспериментах с перфузией железы растворами, содержащими регулируемый

фактор (метаболит) в различных концентрациях, и характеризуется следующей

закономерностью: регулируемый железой метаболит оказывает стимулирую-

щее действие на эндокринную функцию, если гормон снижает его содержание,

но тормозит ее, если гормон повышает содержание метаболита (пример: влия-

ние уровня глюкозы крови на выделение инсулина и глюкагона). Этот меха-

низм – основа поддержания метаболического гомеостаза.

2. Взаимодействие между гипофизом и железами-"мишенями" – осно-

вано на прямой положительной (стимулирующей) связи и обратной отрица-

тельной (тормозящей) и носит также название "плюс-минус-взаимодействие".

Например, аденогипофиз выделяет АКТГ, оказывающий стимулирующее дей-

ствие на кору надпочечников и выделение кортизола, который, в свою очередь,

тормозит секрецию АКТГ. Этот принцип является основой саморегуляции ак-

тивности эндокринной системы и обеспечивает поддержание эндокринного го-

меостаза (рис. 3).

3. Нервный контроль эндокринной активности. Осуществляется через

гипоталамус. Основные пути:

 парааденогипофизарный (нервно-проводниковый), реализуемый через

симпатические и парасимпатические нервы желез;

 трансгипофизарный, включающий гипоталамические факторы (гормоны)

и гуморальный контроль функций аденогипофиза.

Известные транспортные системы, обеспечивающие движение БАВ в ги-

пофиз:

 выделение в портальную систему гипофиза гипоталамических факторов,

активирующих (либерины) или угнетающих (статины) гормонопоэз в передней

доле гипофиза (табл. 2);

 аксональный транспорт – перенос нейрогормонов (вазопрессина и окси-

тоцина) из нейросекреторных ядер (супраоптического и паравентрикулярного)

в заднюю долю гипофиза.

Рис. 3. Общая схема регуляции эндокринных функций (по Сентаготаи,

Флерко, Меш и Халас, 1965).

Гипоталамическая регуляция функций аденогипофиза контролируется от-

рицательной обратной связью. Например, кортиколиберин увеличивает секре-

цию АКТГ, который тормозит активность гипоталамических клеток, продуци-

рующих кортиколиберин. В системе регуляции активности длинных эндокрин-

ных осей "гипоталамус-гипофиз-железа-мишень" эта петля обратной связи но-

сит название "короткой петли". Второй вариант регуляции активности такой же

оси – "длинная петля" обратной связи, т.е. взаимодействие между гипоталаму-

сом и железой-мишенью, основанное на существовании чувствительности ги-

поталамических нейронов, продуцирующих соответствующий рилизинг-

фактор, к гормону соответствующей железы-мишени. Все эти взаимодействия

обеспечивают поддержание эндокринного гомеостаза.

Таблица 2

Гипоталамические факторы и их эффекты

Гипоталамический фактор

Эффект

Гормоны, секреция которых

изменяется

Кортиколиберин

(кортикотропин-рилизинг

гормон – КРГ)

стимулирует

АКТГ, МСГ, β-липотропин

Гонадотропин

(гонадотропин-рилизинг

гормон – ГнРГ)

стимулирует

ФСГ и ЛГ

Тиролиберин

(тиреотропин-рилизинг

гормон – ТРГ)

стимулирует

ТТГ и пролактин

Соматолиберин

(соматотропин-рилизинг

гормон – СРГ)

стимулирует

СТГ

Соматостатин

подавляет

СТГ и ТТГ

Дофамин (нейротрансмиттер)

подавляет

пролактин

4. Внешний контроль. В нем принимают участие лимбические структуры,

старая и новая кора, через которые осуществляются воздействия из внешней

среды (холод, тепло, свет, факторы, вызывающие психическое и эмоциональное

напряжение, и т.д.). Внешний контроль переводит эндокринную систему на

иной функциональный уровень, соответствующий новым потребностям орга-

низма, т.е. адаптацию к меняющимся условиям внешней среды.

Биологическое значение эндокринной функции:

 поддержание гомеостаза;

 формирование адаптивных (приспособительных) реакций.

Эндокринные ритмы

Как и другие организованные функции животных, активность эндокрин-

ных желез является объектом периодических и циклических изменений.

Некоторые периодические колебания возникают под влиянием внутренне-

го механизма независимо от внешнего окружения, некоторые – могут быть ко-

ординированы внешними сигналами, такими, как смена свет-темнота, день-

ночь и др.

Многие эндогенные ритмы имеют период приблизительно 24 часа (циркад-

ные). Ритмы, которые встречаются чаще, чем 1 раз в сутки, относятся к ультра-

радианным. Некоторые периодические явления имеют большую продолжи-

тельность (месяц, год и пр.)

Циркадные ритмы характерны для большинства эндокринных функций.

Для человеческого гипофиза секреция ГР и пролактина является максимальной

после засыпания, для кортизола – между 2 и 4 часами утра. Секреция ТТГ самая

низкая утром между 9 и 12 часами и максимальная – между 20 и 24 часами.

Секреция гонадотропина у развивающихся подростков максимальная ночью.

На циркадный ритм накладываются ультрарадианные вспышки гормо-

нальной секреции – пульсаторные выделения. Так, секреция гонадотропинов в

юности характеризуется быстрыми высокоамплитудными пульсациями, осо-

бенно ночью, в то время как у сексуально зрелых людей эпизоды секреции бо-

лее низкой амплитуды и встречаются в течение 24 часов. Пролактин, гормон

роста и АКТГ также секретируются короткими и довольно регулярными им-

пульсами.

Что касается механизмов формирования эндокринных ритмов, то считается

общепризнанной их регуляция мозгом. Известной нейрональной структурой,

ответственной за циркадные ритмы у высших животных, является супрахиаз-

матическое ядро переднего гипоталамуса. Оно имеет ретино-гипоталамический

вход (обеспечивающий изменения "свет-темнота") и содержит пептидергиче-

ские нейроны, продуцирующие соматостатин, ВИП, нейротензин, нейро-

пептид Y. Существует представление о вовлечении этих нейропептидов в орга-

низацию циркадных ритмов. Через это ядро происходит вовлечение шишко-

видной железы в регуляцию ритмов. Описание всех этих механизмов привело к

представлению о существовании циркадного пейсмейкера.

Существование эндокринных ритмов имеет важное биологическое значе-

ние, так как обеспечивает наиболее адекватную потребностям организма ак-

тивность органов-мишеней, а также адаптивное поведение. Если бы гормон

присутствовал в крови в постоянной достаточно высокой концентрации, клет-

ки-мишени могли бы становиться рефрактерными к нему из-за уменьшения

числа свободных рецепторов. Пульсаторное же выделение гормона обеспечива-

ет возможность увеличения частоты импульсов и усиление секреторного ответа

клетки-мишени.

ГЛАВА 2

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О ДИФФУЗНОЙ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ

СИСТЕМЕ. СОВРЕМЕННОЕ УЧЕНИЕ О РЕГУЛЯТОРНЫХ ПЕПТИДАХ

Регуляторные пептиды – биологически активные пептиды, синтезируемые

различными по происхождению клетками организм и участвующие в регуляции

различных функций; среди них выделяют нейропептиды, которые секретиру-

ются нервными клетками и участвуют в осуществлении функций нервной сис-

темы.

Однако они обнаружены и за пределами ЦНС в ряде эндокринных желез, а

также в других органах и тканях.

В онтогенезе регуляторные пептиды появились значительно раньше "клас-

сических" гормонов, т.е. обособления специализированных эндокринных же-

лез. Это позволяет считать, что образование названных групп веществ запро-

граммировано в геноме раздельно и, следовательно, они являются самостоя-

тельными.

Источниками регуляторных пептидов служат одиночные гормонпродуци-

рующие клетки, образующие иногда небольшие скопления. Эти клетки рас-

сматривают как начальную форму эндокринных образований. К ним относятся

нейросекреторные клетки гипоталамуса, нейроэндокринные (хромафинные)

клетки надпочечников и параганглиев, клетки слизистой оболочки гастро-

интестинальной системы, пинеалоциты эпифиза. Установлено, что эти клетки

способны декарбоксилировать ароматические кислоты-предшественники ней-

роаминов, что позволило объединить их в единую систему (А. Pearse, 1976),

получившую название АРUD-системы (по первым буквам английских слов

Amine Precursor Uptake and Decarboxylating system – система захвата и декар-

боксилирования предшественников аминов). Большое число пептидов (вазоак-

тивный интестинальный пептид – ВИП, холецистокинин, гастрин, глюкагон)

первоначально было обнаружено в секреторных элементах гастроинтестиналь-

ного тракта. Другие (субстанция Р, нейротензин, энкефалины, соматостатин)

были первоначально описаны в нервной ткани. Следует отметить, что в гастро-

интестинальном тракте некоторые пептиды (гастрин, холецистокинин, ВИП и

некоторые другие) присутствуют и в нервах и в эндокринных клетках.

Существование этой диффузной нейроэндокринной системы объясняют

миграцией клеток из единого источника – нервного гребешка, из которого они

включаются в ЦНС и в различные области организма, где превращаются в

ЦНС – подобные клетки, секретирующие нейроамины (нейромедиаторы) и пеп-

тидные гормоны. Это объясняет присутствие нейропептидов в кишечнике,

поджелудочной железе, клеток Кульчицкого в бронхах, а также делает понят-

ным возникновение гормонально-активных опухолей легких, кишечника, под-

желудочной железы. Апудоциты встречаются также в почках, сердце, лимфа-

тических узлах, костном мозге, эпифизе, плаценте.

Основные группы регуляторных пептидов

(по Krieger)

Наиболее распространенной является классификация регуляторных пепти-

дов, включающая следующие группы:

1) гипоталамические рилизинг-гормоны;

2) нейрогипофизарные гормоны;

3) пептиды гипофиза (АКТГ, МСГ, СТГ, ТТГ, пролактин, ЛГ, ФСГ,

-эндорфин, липотропины);

4) гастро-интестинальные пептиды;

5) другие пептиды (ангиотензин, кальцитонин, нейропептид Y).

Для ряда пептидов установлена локализация содержащих их клеток и рас-

пределение волокон. Описано несколько пептидэргических систем мозга, кото-

рые разделяют на два основных вида.

1. Длинные проекционные системы, волокна которых достигают отда-

ленных областей мозга. Например, тела нейронов семейства проопиомелано-

кортина расположены в аркуатном ядре гипоталамуса, а их волокна достигают

миндалины и околоводопроводного серого вещества среднего мозга.

2. Короткие проекционные системы: тела нейронов расположены неред-

ко во многих областях мозга и имеют локальное распределение отростков (ве-

щество П, энкефалины, холецистокинин, соматостатин).

Многие пептиды присутствуют в периферический нервах: например, веще-

ство П, ВИП, энкефалины, холецистокинин, соматостатин обнаружены в блуж-

дающем, чревном и седалищном нервах. Мозговое вещество надпочечников

содержит большое количество препроэнкефалина А (мет-энкефалина).

Показано существование нейропептидов и нейротрансмиттеров в одном и

том же нейроне: серотонин обнаружен в нейронах продолговатого мозга вместе

с веществом П, допамин вместе с холецистокинином – в нейронах среднего

мозга ацетилхолин и ВИП – в вегетативных ганглиях. О функциональном зна-

чении этого сосуществования позволяют судить следующие факторы: под

влиянием физиологических концентрациях ВИП происходит выраженное уве-

личение чувствительности к ацетилхолину мускариновых рецепторов в подче-

люстной железе котов, а антисыворотка к ВИП частично блокирует вазодиля-

тацию, вызванную стимуляцией парасимпатических нервов.

Синтез регуляторных пептидов

Характерной особенностью синтеза пептидов является их образование пу-

тем фрагментации крупной молекулы предшественника, т.е. в результате так

называемого посттрансляционного протеолитического расщепления – процес-

синга. Синтез предшественника происходит в рибосомах, что подтверждается

наличием матричной РНК, кодирующей пептид, а посттрансляционные энзим-

ные модификации с выделением активных пептидов – в аппарате Гольджи. Эти

пептиды достигают нервных окончаний в результате аксонального транспорта.

Активные пептиды, происходящие из одного предшественника, образуют

его семейство. Описаны следующие семейства пептидов.

1. Семейство проопиомеланокортина (ПОМК). Тела нейронов, в кото-

рых присутствует этот крупный белок (286 аминокислотных остатков), локали-

зуется в аркуатном ядре гипоталамуса. В зависимости от набора ферментов из

ПОМК образуются: в передней доле гипофиза – преимушественно АКТГ, -

липотропин, -эндорфин, в промежуточной - меланостимулирующий гормон

и -эндорфин. Таким образом, набор ферментов определяет специализацию

клеток на продукции строго определенных пептидов. Эти ферменты: катепсин

В, трипсин, карбоксипептидаза, аминопептидаза, места их атаки - парные ос-

татки аминокислот.

2. Семейство церулеина: гастрин, холецистокинин.

3. Семейство ВИП: секретин, глюкагон.

4. Семейство аргинин-вазопрессина: вазопрессин, окситоцин.

Кроме того, установлено, что мет-энкефалин и лей-энкефалин имеют

предшественников в виде препроэнкефалина А и препроэнкефалина В соответ-

ственно.

Протеолиз в данном случае – не инактивация, а трансформация активно-

сти.

Механизмы действия нейропептидов

Характерной особенностью регуляторных пептидов является полифунк-

циональность (по механизму и характеру эффектов) и образование регулятор-

ных цепей (каскадов). В целом, механизмы действия пептидов можно разделить

на две группы: синаптические и внесинаптические.

А. Синаптические механизмы действия пептидов могут выражаться в

нейромедиаторной или нейромодуляторной функции.

Нейромедиатор (нейротрансмиттер) – вещество, которое освобождается из

пресинаптической терминали и действует на следующую – постсинаптическую

мембрану, т.е. выполняет передаточную функцию. Установлено, что некоторые

пептиды выполняют эту функцию через пептидэргические рецепторы, имею-

щиеся на нейронах (их телах или терминалях). Так, гипоталамический рили-

зинг-гормон лютеинизирующего гормона (люлиберин) в симпатических ганг-

лиях лягушки выделяется при стимуляции нерва посредством кальций-

зависимого процесса и вызывает поздний медленный возбуждающий постси-

наптический потенциал.

В отличие от "классических" нейротрансмиттеров (норадреналина, допа-

мина, серотонина, ацетилхолина) пептиды, выполняющие передаточную функ-

цию, характеризуются высокой аффинностью рецепторов (что может обеспе-

чить более дистантное действие) и продолжительным (десятки секунд) дейст-

вием в связи с отсутствием ферментных систем инактивации и обратного депо-

нирования.

Нейромодулятор в отличие от нейротрансмиттера не вызывает самостоя-

тельного физиологического эффекта в постсинаптической мембране, но моди-

фицирует реакцию клетки на нейромедиатор. Таким образом, нейромодуляция

– не передаточная, а регуляторная функция, которая может осуществлятся как

на пост-, так и на пресинаптическом уровнях. Виды нейромодуляции:

1) контроль выделения нейротрансмиттера из терминалей;

2) регуляция кругооборота нейротрансмиттера;

3) модификация эффекта классического нейротрансмиттера.

Б. Внесинаптическое действие пептидов имеет следующие механизмы.

1. Паракринное действие (паракриния) осуществляется в зонах межкле-

точного контакта. Например, соматостатин выделяемый дельта-клетками ост-

ровковой ткани поджелудочной железы, выполняет паракринную роль в кон-

троле секреции инсулина и глюкагона бета- и альфа-клетками соответственно, а

кальцитонин – в контроле секреции йодсодержащих гормонов щитовидной же-

лезой.

2. Нейроэндокринное действие осуществляется через выделение пептида

в ток крови и его влияния на клетку-эффектор. Примером могут служить сома-

тостатин и другие гипоталамические факторы, выделяемые в медиальной эми-

ненции из некоторых терминалей в портальный кровоток и контролирующие

секрецию гипофизарных гормонов.

3. Эндокринное действие. В этом случае пептиды выделяются в общий

кровоток и действуют как дистантные регуляторы. Этот механизм включает

компоненты, обязательные для "классических" эндокринных функций – транс-

портные белки и рецепторы клеток-мишеней. Так, установлено, что в качестве

переносчиков-стабилизаторов используются нейрофизины для вазопрессина и

окситоцина, некоторые альбумины и глобулины плазмы – для холецистокинина

и гастрина. Что касается рецепции, то существование обособленных рецепто-

ров установлено для опиоидных пептидов, вазопрессина, ВИП. В качестве вто-

ричных мессенджеров могут использоваться циклические нуклеотиды, продук-

ты гидролиза фосфоинозитидов, кальций и кальмодулин с последующей акти-

вацией протеинкиназы и контролем фосфорилирования белков-регуляторов

трансляции и транскрипции. Кроме того, описан механизм интернализации, ко-

гда регуляторный пептид вместе с рецептором проникают в клетку посредством

механизма, близкого к пиноцитозу, и происходит передача сигнала в геном

нейрона.

Для регуляторных пептидов характерно образование сложных цепей или

каскадов в результате того, что образующиеся из основного пептида метаболи-

ты тоже функционально активны. Этим объясняют длительность эффектов ко-

роткоживущих пептидов.

Функции регуляторных пептидов

1. Боль. Целый ряд пептидов влияет на формирование боли как сложного

психофизиологического состояния организма, включающего болевое ощуще-

ние, а также эмоциональные, волевые, двигательные и вегетативные компонен-

ты. При этом пептиды включены как в ноцицептивную, так и в антиноцицеп-

тивную системы. Так, вещество П, соматостатин, ВИП, холецистокини и ангио-

тензин обнаружены в первичных сенсорных нейронах, причем вещество П яв-

ляется нейротрансмиттером, выделяемым определенными классами афферент-

ных нейронов. В то же время энкефалины, вазопрессин, ангиотензин и родст-

венные опиоидные пептиды обнаружены в нисходящем супраспинальном пути,

идущем к задним рогам спинного мозга и оказывающем тормозное действие на

ноцицептивные пути (анальгетический эффект).

2. Память, обучение, поведение. Получены данные о том, что фрагменты

АКТГ (АКТГ

4-7

и АКТГ

4-10

), лишенные гормональных эффектов, и -

меланостимулирующий гормон улучшают кратковременную память, а вазо-

прессин вовлечен в формирование долговременной памяти. Введение в мозго-

вые желудочки антител к вазопрессину в течение часа после сеанса обучения

вызывает забывание. Кроме того, АКТГ

4-10

улучшает внимание.

Установлено влияние ряда пептидов на пищевое поведение, в частности,

усиление пищевой мотивации под действием опиоидных пептидов и ослабле-

ние – под влиянием холецистокинина, кальцитонина и кортиколиберина.

Опиоидные пептиды оказывают значительное влияние на эмоциональные

реакции, являясь эндогенными эйфоригенами.

ВИП оказывает снотворное, гипотензивное и бронхолитическое действие.

Тиролиберин имеет психотонизирующий эффект. Люлиберин, кроме команд-

ной функции (стимуляция гонадотропов передней доли гипофиза), имеет регу-

лирующее влияние на половое и родительское поведение.

3. Вегетативные функции. Целый ряд пептидов участвует в контроле

уровня артериального давления. Это – ренин-ангиотензиновая система, все

компоненты которой присутствуют в мозге, опиоидные пептиды, ВИП,

кальцитонин, атриопептид, обладающий сильным натрийуретическим эффек-

том.

Описаны изменения терморегуляции при действии некоторых пептидов.

Так, внутрицентральное введение тиреолиберина и -эндорфина вызывает ги-

пертермию, в то время как АКТГ и -МСГ – гипотермию.

4. Стресс. Заслуживает большого внимания тот факт, что ряд нейропепти-

дов (опиоидные пептиды, пролактин, пептиды эпифиза) относят к антистрес-

сорной системе, поскольку они ограничивают развитие стрессорных реакций.

Так, в экспериментах с различными моделями показано, что опиоидные пепти-

ды ограничивают активацию симпатического отдела нервной системы и всех

звеньев гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, предупреждая истоще-

ние этих систем, а также нежелательные последствия избытка глюкокортикои-

дов (угнетение воспалительной реакции и тимиколимфатической системы, по-

явление язв желудочно-кишечного тракта и др.). Антигипоталамические факто-

ры эпифиза тормозят образование либеринов и секрецию гормонов передней

доли гипофиза. Снижение активации гипоталамуса ограничивает гиперсекре-

цию вазопрессина, оказывающего повреждающее действие на миокард.

5. Влияние на иммунную систему. Установлены двусторонние связи ме-

жду системой регуляторных пептидов и иммунной системой. С одной стороны,

в настоящее время достаточно изучена способность многих пептидов модули-

ровать иммунные ответы. Так, известны: супрессия синтеза иммуноглобулинов

под действием -эндорфина, энкефалинов, АКТГ и кортизола; угнетение секре-

ции интерлейкина-1 (ИЛ-1) и развития лихорадки под влиянием -

меланоцитстимулирующего гормона. Установлено, что вазоактивный интести-

нальный пептид (ВИП) тормозит все функции лимфоцитов и их выход из лим-

фоузлов, что расценивается как новая форма иммуномодуляции. В то же время

целый ряд пептидов оказывает стимулирующее действие на иммунную систе-

му, вызывая увеличение синтеза иммуноглобулинов и -интерферона

(-эндорфин, тиреотропный гормон), усиление активности естественных кле-

ток-киллеров (-эндорфин, энкефалины ), увеличение пролиферации лимфоци-

тов и выделение лимфокинов (субстанция Р, пролактин, гормон роста), повы-

шение продукции супероксидных анионов (гормон роста). Описаны рецепторы

лимфоцитов к ряду гормонов.

С другой стороны, иммуномедиаторы влияют на обмен и выделение гипо-

таламических нейротрансмиттеров и рилизинг-гормонов. Так, регуляторный

лейкопептид ИЛ-1 способен проникать в мозг через участки повышенной про-

ницаемости гемато-энцефалического барьера и стимулировать секрецию корти-

котропин-рилизинг гормона (в присутствии простагландина) с последующей

стимуляцией выделения АКТГ и кортизола, которые тормозят образование

ИЛ-1 и иммунный ответ.

Одновременно через выделение соматостатина ИЛ-1 угнетает секрецию

ТТГ и гормона роста. Таким образом, иммунопептид выполняет роль триггера,

который, замыкая механизм обратной связи, предупреждает избыточность им-

мунного ответа.

Согласно современным представлениям, полный регуляторный круг между

нейроэндокринными и иммунными механизмами включает также пептиды, об-

щие для обеих систем. В частности, показана способность гипоталамических

нейронов секретировать ИЛ-1 и выделен ответственный за его продукцию ген,