Повзун С. Важнейшие синдромы: патогенез и патологическая анатомия

Подождите немного. Документ загружается.

цитированный материал. Дефицит витамина Е ведет к дисфункции

Т-лимфоцитов. В отношении последних в эксперименте J. Pires с соавт.

(2007) продемонстрирована не только дисфункция, но и активация

при голодании их апоптоза.

В отношении заживления ран у истощенных в литературе сведения

неоднозначны. Хирурги, работавшие на Ленинградском фронте, в част

ности П.А. Куприянов, указывают на то, что «после хирургической

обработки раны у истощенных долго остаются без каких-либо изме

нений. Сосудистой реакции нет. Границы раны долго не сглаживают

ся. Создается впечатление безжизненности тканей. Кожа краев раны

сухая, легко отделяется от фасции; мышечные пласты отслаиваются и

также имеют безжизненный вид. При улучшении общего состояния

в ране появляются признаки воспалительной реакции, что приводит

к различным гнойным осложнениям — абсцессам, флегмонам, сепсису.

У истощенных отмечается нарушение процессов образования грану

ляционной ткани, расхождение краев ран, несращение переломов.

Иногда давно зажившая рана внезапно вскрывается и заполняется

тканевым распадом, который прогрессирует вокруг раны. Заживление

идет медленно и вяло. Грануляционная ткань развивается в небольшом

объеме, и рана иногда принимает вид трофической язвы» (цит. по

О.И. Базан, 2006). Большинство ныне здравствующих врачей-участ-

ников войны также говорят о плохой регенерации у истощенных.

Вместе с тем в литературе нам встретились данные PV. Emery (2005)

о том, что при недостаточном поступлении в организм питательных

веществ заживление ран происходит в обычном режиме, что свиде

тельствует, по мнению автора, о том, что регенерация имеет для орга

низма приоритетное биологическое значение. Возможно, что правы и

те авторы, и другие, просто они наблюдали не одно и то же истощение.

Вероятнее всего, что фактором нарушенной регенерации является

в большей мере не белковая недостаточность, а недостаток в организ

ме ряда витаминов, наличие которых в организме, как известно, влия

ет на темпы образования рубцов.

При голодании беременных женщин плод неизменно погибает,

причем у него обнаруживаются такие же признаки гипотрофии, как и

в организме матери (Eleftheriades М. et al„ 2006).

Роль цитокинов и других гуморальных факторов в развитии

кахексии. Цитокины — белки, продуцируемые участвующими в вос

палении клетками, которые оказывают на другие клетки паракринное

влияние. Системный воспалительный ответ, возникающий в ответ на

416

повреждение клеток или вследствие активации иммунной системы,

сопровождается выработкой цитокинов. Последние играют главную

роль в иммуномодуляции и служат одним из этиологических факторов

анорексии, потери массы тела, когнитивной дисфункции, анемии и

астении. Избыточная выработка провоспалительных цитокинов, таких

как ИЛ-1, ИЛ-2, интерферон-у(ИФН-у) и ФНО-а, является наиболее

вероятной причиной кахексии при ряде заболеваний (Kotler D.P.,

2000). Показано, что цитокины активируют ядерный фактор транс-

крипции-кВ, что ведет к снижению синтеза белка в мышцах (Whee

ler М.Т. et al., 1999; Guttridge D.C. et al., 2000). Активация цитокинов

также ответственна за снижение содержания в миоцитах белка MyoD,

выполняющего функцию транскрипции и играющего сигнальную роль

в развитии миоцитов (Acharrya S. et al., 2004). Связывание MyoD с

промоутерным регионом тяжелой цепи ИЬ миозина необходимо для

экспрессии миозина в быстро сокращающихся мышцах (Wheeler М.Т.

et al., 1999). ФНО-а и ИФН-у синергично действуют в плане угнете

ния РНК, определяющей синтез тяжелых цепей миозина. Установлено,

что они высоко специфичны в отношении стимуляции протеолиза

тяжелых цепей миозина (Acharrya S. et al., 2004).

Катаболический эффект ФНО-а в скелетных мышцах связан так

же с подавлением выработки в них IGF-1: при введении в эксперимен

те крысам БЭ в мышцах в течение часа содержание мРНК ФНО по

вышается в 7 раз, а содержание мРНК IGF-1 снижается за 12 часов на

73% (Fernandes-Celemin L. et al., 2002).

Протеолиз при кахексии имеет комплексный механизм. Считается,

что убиквитин-протеосомная система вызывает деградацию актина и

тяжелых цепей миозин и, следовательно, играет ведущую роль в атро

фии мышц. Все этапы убиквитин-протеосомной системы активизиру

ются при заболеваниях, сопровождающихся атрофией миоцитов.

В протеолизе участвуют также и другие системы: лизосомальная,

кальций-зависимая и каспазная (Ventadour S., Attaix D., 2006).

Цитокины активируют опосредуемую убиквитином протеолити-

ческую систему, которая, по данным W.E. Mitch и A.L. Goldberg (1996),

является определяющей в развитии гиперкатаболизма при заболева

ниях. Цитокины также стимулируют выделение надпочечниками

кортизола и катехоламинов (Shintani F. et al., 1995). Кортизол акти

вирует убиквитин-протеосомную систему, а катехоламины ведут

к усилению метаболизма мышц в покое. Современные данные сви

детельствуют также, что цитокины способны индуцировать липолиз

417

и (3-окисление (Ryden М. et al., 2004). Активность липопротеинлипазы

в адипоцитах и гепатоцитах снижается, в то время как активность

рецепторов к липопротеинам низкой плотности в гепатоцитах возра

стает (Feingold K.R. et al., 1994; Liao W„ Floren C.H., 1994). Это со

провождается гипертриглицеридемией. Все эти процессы приводят

к отрицательному энергетическому балансу и потере массы тела

(Kotler D.P., 2000). Возникающие под воздействием цитокинов на

центральную нервную систему апатия, вялость и потеря аппетита

также способствуют отрицательному энергетическому балансу.

Одним из важных источников цитокинов является жировая клет

чатка, в которой адипоциты секретируют целый спектр пептидов

(адипоцитокинов), таких как лептин, адипонектин, ФНО-а, ИЛ-6,

резистин и висфатин, которые оказывают эндокринное и паракринное

влияние на головной мозг, печень и скелетные мышцы. Эти пептиды

играют важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и мета

болизма. Дисфункция жировой клетчатки может вести к резистент

ности тканей к инсулину (Garg А., 2006). Считается, что нарушения

выработки адипоцитокинов могут вести к серьезным метаболическим

нарушениям в организме.

В ряде научных публикаций ставится под сомнение роль цитокинов

в развитии кахексии, поскольку для развития кахексии и анорексии

нужны более высокие их концентрации, чем те, которые выявляются

в плазме крови или других тканевых жидкостях, например, в ликворе.

Однако надо понимать, что эти вещества действуют также паракринно,

аутокринно и интракринно, и эта их фракция не определяется при

анализе крови и других жидкостей.

Другим гуморальным фактором, принимающим участие, как пола

гают, в развитии кахексии, является тестостерон, который в норме

стимулирует миобласты и увеличивает количество сателлитных кле

ток, тем самым способствуя синтезу белков и эффективной репарации

поврежденных миоцитов (Bhasin S. et al., 2003). Тестостерон также

угнетает выделение макрофагами ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 (D’Agostino Р.

et al., 1999) и стимулирует продукцию противовоспалительного цито-

кина ИЛ-10 (Malkin C.J. et al., 2004). Примечательно, что низкие

концентрации тестостерона в крови сопровождаются высокими кон

центрациями в крови лептина, обладающего анорексигенным и липо-

литическим эффектами (Baumgartner R.N. et al.,1999). Считается

(Ianuzzi-Sucich М. et al., 2002), что снижение содержания тестостерона

418

с возрастом и при заболеваниях может влиять на снижение массы тела

в ряде случаев как у мужчин, так и у женщин.

Концентрация циркулирующего в крови IGF-1 в значительной

степени связана с поступлением в организм пищи и значительно воз

растает в ночное время, когда человек не ест. Прием пищи быстро

снижает содержание этого фактора до базового уровня (Allen N.E.,

2002). Вместе с тем в настоящее время известно, что IGF-1 повышает

синтез белков в мышцах. Концентрация IGF-1 возрастает при назна

чении гормона роста и тестостерона, играя определенную роль в по

казателях мышечной массы и силы. Низкое содержание этого фактора

у людей, получающих недостаточно питательных веществ, свидетель

ствует о его роли в развитии кахексии (Caregaro L. et al, 2001). Пока

зано также снижение как общего содержания IGF-1, так и его биоак

тивности у больных с нейрогенной анорексией (Stoving R.K. et al.,

2007). Есть основания полагать, что утрата чувства голода при хрони

ческом голодании может быть также связана со снижением синтеза

в организме этого фактора или его биоактивности.

В мышцах продуцируется миостатин — вещество из семейства

ростовых факторов, относящихся к группе трансформирующего фак

тора роста-(3 (TGF-P), который подавляет рост мышц эмбриона за счет

угнетения пролиферации миобластов (Roth S.M., Walsh S., 2004). Гене

тический дефект выработки миостатина приводит к удвоению мышеч

ной массы у коров и гипертрофии мышц у мышей (McPherron А.С.,

Lee S.-J-, 1997; Lin J. et al., 2002). В литературе имеется описание на

блюдения годовалого ребенка с выраженной мышечной гипертрофией

из-за генетически обусловленного дефекта выработки миостатина

(Schuelke М. et al., 2004). В то же время регулярное введение мышам

миостатина приводит к тяжелому истощению за счет потери мышеч

ной массы (Zimmers Т.А., 2002). Использование в эксперименте с мы

шами антител к миостатину приводило к нарастанию у них мышечной

массы и мышечной силы (Whittemore L.A. et al., 2003).

Правда, у людей на сегодняшний день такие влияния не просле

жены из-за технических трудностей в определении содержания в кро

ви этого гормона. Сам TGF-p также рассматривается как один из

индукторов кахексии (Jespersen J. et al., 2006).

В патогенезе кахексии определенную роль играют и глюкокорти-

коиды, вырабатываемые надпочечниками. Трункопетальное ожирение

и атрофия скелетных мышц, в первую очередь на конечностях, при

болезни или синдроме Иценко—Кушинга — вещь общеизвестная.

419

Глюкокортикоиды подавляют усвоение глюкозы и аминокислот мио-

цитами за счет угнетения механизмов их внутриклеточного транспор

та (Dimitriadis G. et al., 1997; Ewart H.S. et al., 1998). Они также по

давляют синтез белка, способствуют глюконеогенезу. Повышенное

содержание глюкокортикоидов в крови при кахексии может быть

фактором, обусловливающим протеолиз и ухудшение синтеза белков

(Morley J.E. et al, 2006). Глюкокортикоиды активируют протеолиз в

скелетных мышцах. При сепсисе, как продемонстрировано X. Sun с со

авт. (2003), это происходит за счет активации глюкокортикоидных

рецепторов в миоцитах.

В эксперименте с частичным 5-недельным голоданием у крыс по

казано повышение содержания в плазме крови кортикостерона и су

щественное снижение обмена серотонина в гиппокампе и гипоталаму

се Qahng J.W. et al., 2007). Снижение синтеза серотонина объясняет

развитие при кахексии или голодании депрессивных или тревожных

состояний.

Таким образом, можно условно говорить о двух уровнях биохими

ческих механизмов, определяющих развитие кахексии: центральном и

периферическом. Центральный механизм кахексии, в котором задей

ствованы кора головного мозга, лимбическая система и гипоталамус,

заключается в выработке каскада нейрогормональных моноаминер-

гических и пептидергических медиаторов, наиболее изученными из

которых являются кортикотропный рилизинг-фактор и серотонин.

Влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и сим

патическую и парасимпатическую вегетативную нервную систему, они

стимулируют выработку катехоламинов и кортизола и подавляют

выработку анаболических гормонов, инсулина, лептина, грелина, ней

ропептида Y и других нейропептидов (Nandi J. et al., 2002).

Грелин — открытый впервые в 1999 году гормон, вырабатывающий

ся, главным образом, в теле желудка. Гораздо меньшие его количества

определяются в кишечнике, поджелудочной железе, почках, плаценте,

яичках, иммунной системе, легких, гипофизе и гипоталамусе. Помимо

стимуляции секреции гипофизом соматотропина, грелин:

1) воздействует на гипоталамус, что обеспечивает секрецию пролак-

тина и адренокортикотропного гормона;

2) отрицательно влияет на функционирование оси «гипофиз—гона

ды» как на центральном, так и на периферическом уровнях;

3) стимулирует аппетит и возникновение положительного энергети

ческого баланса;

420

4) участвует в регуляции сна и поведенческих реакции;

5) контролирует моторику желудка и его секреторную функцию;

6) модулирует экзокринную и эндокринную секрецию в поджелудоч

ной железе и влияет на содержание в крови глюкозы (van der

Lely A.J. et al., 2004).

Он также тормозит пролиферативную активность клеток (Gottero С.

et al., 2004).

Грелин является стимулятором выработки соматотропина. По

скольку последний — анаболик, то недостаточный синтез грелина

может быть фактором резистентности к соматотропину и развития

истощения, а избыточная продукция, соответственно, - фактором,

ведущим к ожирению. Свойствами грелина являются усиление аппе

тита, увеличение объема жировой клетчатки. Он способствует увели

чению объема потребляемой пищи и массы тела, контролирует мото

рику желудка и секрецию в нем соляной кислоты, влияет на экзо

кринную и эндокринную функции поджелудочной железы, так же как

и на метаболизм глюкозы.

Другими функциями грелина являются воздействие на сердечно

сосудистую систему и модуляция пролиферации опухолевых клеток,

так же как и иммунной системы, снижение окисления жиров и умень

шение температуры ядра тела (van der Lely A.J. et al, 2004).

Уровень грелина в крови повышается при ограниченном поступле

нии пищи в организм (Toshinai К. et al., 2001), при раковой кахексии

(Wisse В.Е. et al., 2001), нейрогенной анорексии (Otto В. et al, 2001),

кахексии при хронической сердечной недостаточности (Nagaya N.

et al, 2001).

Этот гормон является натуральным лигандом для рецепторов, уси

ливающих секрецию в гипофизе, соответствуя, таким образом, опре

делению как мозгового, так и кишечного пептида. Помимо функции

регуляции питания грелин также способен усиливать иммунный ответ

и потенциально отрицательно влиять на выработку веществ, препят

ствующих воспалению. Выработка этого гормона связана с функцио

нированием блуждающего нерва (Wu J.T., Krai J.G., 2004).

Грелин снижает активность симпатической нервной системы и

способствует понижению артериального давления, реализуя это свое

свойство через центральную нервную систему. Он вызывает вазоди-

лятацию через не зависящий от функционирования эндотелия меха

низм. Грелин улучшает функционирование левого желудочка сердца

и препятствует развитию кахексии при хронической сердечной недо

421

статочности. В сосудах он оказывает противовоспалительное действие

(табл. 6.1).

Периферические механизмы катаболизма реализуются за счет

взаимодействия между ионами Са

, провоспалительными цитокина-

ми и активированными факторами транскрипции, а именно ядерным

фактором транскрипции-кВ, и стимуляции характерного для кахексии

протеолиза. Современные данные о роли катаболизма в адипоцитах

при кахексии свидетельствуют о том, что ФНО-а в дополнение к свое

му липолитическому эффекту ебеспечивает атрофию жировой клет

чатки за счет угнетения дифференцировки и активизации апоптоза

адипоцитов, а ИЛ-6 также обладает липолитическим эффектом

(Langhans W., 2002). Комплексный механизм развития истощения при

недостатке поступления пищи в организм представлен на рисунке 6.3.

Таблица 6.1

Сравнительная характеристика

некоторых регуляторных свойств лептина и грелина

Орган или функция

Лептин

Грелин

Симпатическая

нервная система

Повышает активность

Понижает активность

Артериальное

давление

Повышает

Понижает

Периферические

сосуды

Расширяет за счет

механизма, зависящего

от функции эндотелия.

Способствует

воспалению в сосудах.

Способствует

тромбообразованию,

угнетает фибринолиз

Расширяет за

счет механизма,

независящего от

функции эндотелия.

Препятствует

воспалению в сосудах

Сердце Способствует

связанной

с ожирением

кардиомиопатии,

а также кахексии

при хронической

сердечной

недостаточности

Улучшает функцию

левого желудочка,

препятствует кахексии

при хронической

сердечной

недостаточности

422

Рис. 6.3. Механизм развития истощения

при недостатке поступления пищи в организм

Кахексия при хронической сердечной недостаточности. В разви

тии кахексии при хронической сердечной недостаточности основную

роль играет избыточная выработка провоспалительных цитокинов

(Anker S.D. et al., 2003; Anker S.D., von Haehling S., 2004). У больных

с хронической сердечной недостаточностью показана прямая связь

между повышением содержания в крови ФНО-а и плохой переноси

мостью физических нагрузок (Cicoira М., 2001). Применение инги

423

биторов ангиотензин-конвертирующего энзима ведет к снижению

в крови у таких пациентов концентрации ИЛ-1 (Liu L., Zhao S.P., 1999),

ФНО-а (Gullestad L. et al., 1999) и ИЛ-6 (Sigurdsson A., 1994) и сни

жает вероятность потери массы тела у этих больных. Вместе с тем

установлено (Bozkurt В. et al., 2001; Chung E.S. et al., 2003; Mann D.L.

et al., 2004), что применение блокатора рецепторов к ФНО-а этанер-

цепта и антител к ФНО-а не улучшает исхода у таких пациентов.

При хронической сердечной недостаточности формируется своеоб

разный порочный круг, при котором не только она является фактором

выработки избыточных количеств цитокинов, но и цитокины усугуб

ляют сердечную недостаточность вследствие отрицательного влияния

на сердечную мышцу за счет угнетения сократимости кардиомиоцитов

и перестройки левого желудочка сердца. Доказано, что снижение со

кратимости является следствием продукции сфингозина, который

влияет на потребление кардиомиоцитами ионов Са

. В эксперименте

с трансгенными мышами выяснено, что дилятация левого желудочка

сердца коррелирует с повышенной экспрессией в кардиомиоцитах

ФНО-а. Источником продукции цитокинов при левожелудочковой

сердечной недостаточности, помимо стимуляции клеток печени по-

тупающими из кишечника БЭ, является также их продукция кардио

миоцитами из-за гемодинамической перегрузки сердца и перифери

ческая продукция тканями в условиях их гипоперфузии и гипоксии

(Paulus W.J., 2000).

Истощение при хронической сердечной недостаточности связано

также и с нарушением обмена соматостатина. В норме соматотропин

непосредственно, а также через активацию IGF-1 оказывает на ткани

анаболический эффект, в том числе на мышцу сердца, в которой кар-

диомиоциты имеют рецепторы к этим обоим гормонам. Установлено,

что при сердечной недостаточности у больных с кахексией продукция

соматотропина снижена по сравнению с такими же пациентами, но без

кахексии. Кроме того, обнаружено, что в силу пока неясных причин

у кахектичных больных с сердечной недостаточностью в отличие от

некахектичных имеется резистентность миокарда к соматотропину

(Giustina A. et al., 2003). Эта же резистентность установлена и при

кахексии, обусловленной другими хроническими заболеваниями, как

показано М. Cicoira с соавт. (2003). Они считают резистентность к со

матотропину ключевым фактором кахексии, реализующим свое дейст

вие через усиление катаболизма, снижение анаболизма и активацию

апоптоза в периферических тканях.

424

Другим фактором кахексии при этих состояниях является наруше

ние всасывания питательных веществ в условиях отека кишечной

стенки и нарушения циркуляции в ней крови и лимфы (von Haehling S.

et al., 2007). Хроническая циркуляторная гипоксия при развитии оте

ка стенки кишки усугубляется присоединением тканевой гипоксии,

обусловленной нарушением оттока крови и лимфы из кишечника.

Исследованиями Г.П. Арутюнова с соавт. (2004) показано, что если

в эндобиоптатах тощей кишки площадь, занимаемая коллагеновыми

волокнами, в контрольной группе составляла в среднем 12,8% от пло

щади среза, у больных с хронической сердечной недостаточностью

I—II функционального класса - 16,5%, то у больных с недостаточнос

тью III—IV функционального класса с кахексией она составляла 32,4%.

Почти трехкратное превышение площади, занимаемой в слизистой

оболочке тощей кишки коллагеновыми волокнами у истощенных

больных сопровождалось двух-, трехкратным увеличением содержа

ния белка и жира в фекалиях. Конечно, не коллаген препятствует вса

сыванию питательных субстратов из кишечника, но степень фиброза

в слизистой оболочке является косвенным показателем выраженно

сти в ней хронической гипоксии, которая в силу дефицита выработки

АТФ в эпителиоцитах препятствует адекватному их функциониро

ванию.

Можно предположить, что в этих условиях развивается не только

малабсорбция, но и нарушается синтез энтероэндокринными клетками

различных кишечных пептидов (Baynes К.С. et al., 2006), влияющих

как на аппетит, так и на моторику и секрецию в желудочно-кишечном

тракте. Гипомоторика, в свою очередь, должна усугублять отек за счет

нарастания лимфостаза, поскольку перистальтика является основным

фактором нормального лимфооттока в желудке и кишечнике, воз

никает порочный круг. Для подтверждения высказанных положений

необходимы исследования содержания этих пептидов в организме

истощенных больных. Кроме того, остается неясным, что же включает

упомянутые механизмы, поскольку даже при тяжелом венозном застое

кахексия развивается далеко не всегда.

Отек кишечной стенки влияет также и на выработку дополнитель

ных количеств провоспалительных цитокинов. В настоящее время

известно, что постоянное поступление из кишечника ЛПС отмираю

щих естественным образом бактерий является основным фактором

существования в крови некоего базового, считающегося нормальным,

уровня ИЛ-1, который вырабатывается ЗРЭ печени, - не зря именно

425