Лекции по патологической анатомии

Подождите немного. Документ загружается.

Тератогены

• тетрациклин

• вальпроевая кислота

• изотретионин

Антитиреоидные препараты:

• андрогены и высокие дозы

гестагенов

• карбамазепин

• кокаин

Химические вещества:

• метиловая ртуть

• свинец

Заболевания матери:

• инсулинозависимый

сахарный диабет

• гипо/гипертиреоидизм

• фенилкетонурия

• аутоиммунные болезни

Другие факторы:

• курение

• гипертермия

• хронический алкоголизм

• радиация в терапевтических

дозах

Основные проявления

Пятна на зубах, гипоплазия эмали

Дефекты нервной трубки, лицевые диз-

морфии

Прерывание беременности, гидроцефа-

лия, аномалии центральной нервной си-

стемы, гипоплазия тимуса, микротия

или анотия, аномалии крупных сосудов

Гипотиреоидизм, зоб

Маскулинизация наружных половых ор-

ганов

Дефекты нервной трубки

Прерывание беременности, задержка

роста, микроцефалия

Атрофия головного мозга

Прерывание беременности, поврежде-

ние центральной нервной системы

Врожденные пороки сердца, недоразви-

тие каудального отдела, дефекты нервной

трубки, дефекты конечностей, голопро-

зэнцефалия, прерывание беременности

Зоб, задержка роста и развития

Прерывание беременности, микроцефа-

лия, умственная отсталость, лицевые

дизморфии, врожденные пороки сердца

Прерывание беременности, врожденные

нарушения внутрисердечной проводи-

мости

Прерывание беременности, низкий вес

при рождении

Дефекты нервной трубки

Задержка роста и развития, микроцефа-

лия, черепно-лицевые дизморфии

Задержка роста и развития, микроцефалия

Продолжение табл. 33.3

Многофакторными врожденными пороками раз-

вития называют такие формы патологии, которые вызваны взаи-

модействием наследственных и экзогенных факторов, причем ни

один из них отдельно не является причиной порока. К многофактор-

ным порокам относят пилоростеноз, расщелины губы и неба, пороки

развития нервной трубки (анэнцефалия, spina bifida), некоторые

врожденные пороки сердца. Повторный риск рождения ребенка

с многофакторными пороками представлен в таблице 33.4.

Патогенез врожденных пороков развития. К основным клеточ-

ным механизмам тератогенеза относят нарушения размножения,

миграции и дифференцировки клеток (табл. 33.5). Н арушение

размножения клеток обычно связано со снижением митоти-

ческой активности. В исходе развиваются гипоплазия или аплазия

органа. В результате низкой пролиферативной активности может на-

рушиться слияние эмбриональных структур, происходящее в строго

определенные периоды. Такой механизм лежит в основе некоторых

дизрафий (незаращений анатомических структур по срединной

линии) — расщелин губы и неба, спинномозговых грыж. Установлено,

что пролиферация клеток развивающегося зародыша обусловлена

теми же регуляторными молекулами, которые участвуют в процессах

Таблица 33.4

Повторный риск некоторых многофакторных врожденных

пороков развития

Пилоростеноз

Расщелина губы и/или неба

Расщелина неба

Анэнцефалия/spina bifida

Врожденные пороки сердца

Дефект межжелудочковой перегородки

Открытый артериальный проток

Синдром гипоплазии левых отделов

сердца

5:1

1,6:1

1:1,14

1:1,5

1:1

мальчики: 2–5

девочки: 7–20

односторонняя: 4

двусторонняя: 6,7

3,5

2–3

Врожденный порок развития

Соотношение

полов (м:ж)

Повторный риск

(%)

регенерации и неоплазии. В эксперименте спонтанные или экспери-

ментально индуцированные изменения факторов роста вызывают

развитие врожденных пороков. Например, у мышей описана мута-

ция трансформирующего фактора роста-α, вызывающая расщелину

неба.

В результате нарушения миграции клеток могут раз-

виться гетеротопии, агенезии и другие пороки. Миграция клеток

при нормальном развитии происходит во внеклеточном матриксе

при участии адгезивных гликопротеинов. Наследственные или экзо-

генно обусловленные изменения состава внеклеточного матрикса,

воздействуя на миграцию клеток, приводят к формированию врож-

денных пороков развития. Так, врожденные пороки развития харак-

терны для мышей с наследственно обусловленными дефектами

интегринов и/или фибронектина. С нарушением миграции клеток

в эмбриональном периоде у человека связывают развитие синдромов

Робиноу, Ди-Джорджи, срединных расщелин лица.

Нарушение дифференцировки клеток может вызы-

вать разнообразные пороки в зависимости от того, на каком этапе

эмбриогенеза это происходит. Остановка или замедление дифферен-

цировки может повести за собой рост бесформенной массы недиф-

ференцированных клеток (у ранних абортусов), агенезию органов,

их незрелость, персистирование эмбриональных структур.

Таблица 33.5

Патогенетические механизмы врожденных пороков развития

Механизмы тератогенеза

Нарушения размножения

клеток

Нарушение миграции

Нарушение

дифференцировки

Недостаточный апоптоз

Избыточный апоптоз

Гибель клеточных масс

Нарушение адгезии тканей

Примеры врожденных пороков

Гипоплазия, аплазия органа, расщелины

губы и неба

Гетеротопии, агенезия органов

Персистенция эмбриональных структур,

агенезия, незрелость органов

Атрезия кишечника, синдактилия

Дефекты перегородок сердца,

трахеопищеводный свищ

Пороки сердца, конечностей,

центральной нервной системы

Дизрафические пороки — расщелины

губы и неба, спинномозговые грыжи и др.

К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне отно-

сят нарушение апоптоза в процессе нормального эмбриогенеза, ги-

бель клеточных масс и нарушение адгезии тканей. Апоптоз наблюда-

ется в норме при слиянии первичных анатомических структур

(например, небных отростков), реканализации кишечной трубки,

регрессии межпальцевых перепонок. При недостаточной выражен-

ности этого процесса формируются такие пороки, как атрезия ки-

шечника, синдактилии (сращение пальцев), а при избыточном

апоптозе — дефекты перегородок сердца, свищи и другие пороки.

Вторичная гибель клеток и тканей обусловлена либо нарушениями

кровоснабжения (тромбоз сосудов, их сдавление), либо непосредст-

венным цитолитическим действием повреждающего фактора (напри-

мер, вируса). Нарушение механизма адгезии может наблюдаться

даже в тех случаях, когда пролиферация тканей была нормальной.

Такой механизм лежит в основе дизрафий.

Врожденные пороки развития, которые формируются на поздних

этапах внутриутробного развития, т.е. после окончания основного ор-

ганогенеза, это, главным образом, остановка в развитии (гипоплазия),

задержка перемещения органа на место его окончательной локализации

(крипторхизм), изменения, связанные с механическими воздействиями

(деформация конечностей при маловодии, амниотические перетяжки).

Внутриутробные инфекции. Внутриутробными инфекциями назы-

вают заболевания, которые вызываются возбудителями, проникшими

к плоду от матери до родов (антенатально) или при прохождении ре-

бенка по родовым путям (интранатально). Не менее 10% новорож-

денных инфицируются до или во время родов, но заболевает лишь

небольшая часть из них (по разным данным, от 1 до 10% инфициро-

ванных). Внутриутробное заражение плода может происходить двумя

основными путями: трансцервикально (восходящая инфекция)

и трансплацентарно (гематогенная инфекция).

Восходящая инфекция плода обусловлена преимуще-

ственно бактериями, реже — вирусами и грибами, проникающими

к плоду из влагалища и шейки матки (схема 33.2). Чаще всего она

сопровождается воспалением плодных оболочек — хориоамнионитом.

Попадание околоплодных вод в органы дыхания приводит к разви-

тию внутриутробной пневмонии, при которой в просветах альвеол,

кроме клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов и мак-

рофагов), часто обнаруживают аспирированные частицы около-

плодных вод. При заглатывании вод развиваются гастрит, энтерит,

колит. Возможны также поражения кожи и глаз. Дети с восходящей

инфекцией часто рождаются недоношенными.

Гематогенная инфекция плода. Гематогенное проник-

новение к плоду характерно для возбудителей вирусных и паразитар-

ных болезней. Наиболее частыми возбудителями гематогенной ин-

фекции у плода являются цитомегаловирус, вирусы герпеса,

парвовирус и токсоплазма. Из бактериальных инфекций гематоген-

ным путем передаются листериоз, сифилис и туберкулез. Другие

патогенные бактерии гематогенное инфицирование вызывают редко.

При таком заражении возбудитель по пупочной вене попадает в пе-

чень плода, оттуда с током крови — в разные органы. У плодов и но-

ворожденных развиваются интерстициальная пневмония, гепатит,

менингит, энцефалит, хориоретинит, менингит. Заболевание обычно

сопровождается гемолитической анемией, гепатоспленомегалией,

кожной геморрагической сыпью.

Спектр морфологических изменений и клинической симптома-

тики при гематогенных внутриутробных инфекциях очень разнооб-

разен. Он зависит от особенностей возбудителя, времени заражения,

наличия у плода антител. Экссудативная воспалительная реакция

у плодов, как правило, не развивается, а при внутриутробных инфек-

циях преобладают альтеративные изменения и продуктивная воспа-

лительная реакция. При морфологическом исследовании обнаружи-

ваются изменения, характерные для определенных возбудителей

(гранулемы при листериозе и туберкулезе, псевдоцисты и петрифи-

каты при токсоплазмозе, цитомегаловирусные клетки и др.). В то же

время эти инфекции имеют ряд общих признаков: ранний и выра-

женный фиброз, интенсивное экстрамедуллярное кроветворение,

геморрагический синдром, замедленное созревание тканей, задержка

внутриутробного роста плода, признаки виллита (при гематогенном

заражении плаценты), возможное формирование врожденных поро-

ков развития. При инфицировании на ранних сроках беременности

возможна гибель плода. Дети, перенесшие внутриутробную инфек-

цию, как правило, отстают в умственном и физическом развитии.

Схема 33.2. Патогенез восходящего инфицирования плода

Инфицированные околоплодные воды

Возможное распространение инфекционного процесса в другие органы

Вдыхание Контакт с кожей Заглатывание

Аспирационная пневмония Дерматит Гастрит, энтерит, колит

Гемолитическая болезнь новорожденных. Гемолитическая болезнь

новорожденных (эритробластоз) обусловлена иммунологическим

конфликтом между матерью и плодом из-за несовместимости по

эритроцитарным антигенам. Гемолитическая болезнь встречается

примерно у 0,5 % новорожденных.

Гемолитическая болезнь развивается в том случае, если плод на-

следует от отца эритроцитарные антигены, отсутствующие в мате-

ринском организме. Чаще всего гемолитическая болезнь новорож-

денных развивается при несовместимости плода и матери по резус-

или АВО-факторам.

Самая частая причина гемолитической болезни новорожденных —

несовместимость по резус-фактору, основное значение в возникно-

вении конфликта имеет D-антиген. Попадание эритроцитов плода

в кровь матери приводит к образованию в ее организме антител,

которые, в свою очередь, проникая через плаценту к плоду, фикси-

руются на его эритроцитах и приводят к их гемолизу. При неослож-

ненной беременности и отсутствии предшествующей сенсибилиза-

ции трансплацентарное проникновение резус-антигенов к матери и,

соответственно, антирезусных антител к плоду не носит выражен-

ный характер. Поэтому первая беременность при резус-несовмести-

мости матери и плода, как правило, заканчивается благополучно.

Во время родов плодовые эритроциты в большом количестве попа-

дают в кровь матери, что вызывает активную выработку антител.

При осложненном течении беременности, сопровождающемся

повреждением плацентарного барьера, повторных родах и абортах

болезнь протекает более тяжело.

Патогенез гемолитической болезни новорож-

денных определяется анемией и желтухой, обусловленными из-

быточным разрушением эритроцитов (схема 33.3). Тяжесть болезни

значительно варьирует в зависимости от степени гемолиза и зрело-

сти органов плода. Анемия стимулирует внекостномозговое крове-

творение, что приводит к увеличению размеров печени и селезенки.

С анемией связано также гипоксическое повреждение сердца и пе-

чени. Дистрофия миокарда приводит к развитию сердечной недоста-

точности и отекам. Нарушение функции печени обусловливает

гипопротеинемию, что усугубляет степень отечности. Билирубин, об-

разующийся при гемолизе, представлен непрямой формой. Его

конъюгация происходит крайне медленно в связи с несовершенством

ферментных систем печени новорожденного. Непрямой билирубин,

не растворимый в воде и обладающий афинностью к липидам, легко

проникает через гематоэнцефалический барьер (несовершенный

у новорожденного) и, будучи токсичным, вызывает повреждение

центральной нервной системы ребенка. Максимальная концентра-

ция билирубина наблюдается в подкорковых ядрах, которые окра-

шиваются в желтый цвет, в связи с чем это тяжелое осложнение

гемолитической болезни новорожденных носит название ядерной

желтухи.

Клинические признаки гемолитической болезни обычно появ-

ляются вскоре после рождения, на первой неделе жизни. Но при

высоком уровне антител и болезнях беременности, способствую-

щих нарушению проницаемости плацентарного барьера, заболева-

ние может развиться еще во внутриутробном периоде и привести

к гибели плода до родов или к рождению ребенка с выраженными

проявлениями болезни. Выделяют три основные формы гемолити-

ческой болезни в зависимости от преобладания патологических из-

менений: отечную, желтушную и анемическую. Отечная форма —

наиболее тяжелая, характеризующаяся анасаркой и скоплением

жидкости в полостях тела, бледностью кожных покровов, значи-

Схема 33.3. Патогенез гемолитической болезни новорожденных

Продукция антител против

Rh-антигена

Rh(–) мать

IgG

Анемия

Экстрамедуллярное

кроветворение

Сердечная

недостаточность

Гипербилирубинемия

Желтуха

Увеличение печени

и селезенки

Отеки (водянка) Ядерная желтуха

Удаление и разрушение

комплекса

эритроцит/антитело

Rh(+) эритроциты

Фиксация антител

на Rh(+) эритроцитах

Плацента

Rh(+) плод

тельным увеличением печени и селезенки. Смерть наступает от

сердечной недостаточности в утробе матери или вскоре после рож-

дения. Самой частой формой гемолитической болезни новорож-

денных является желтушная форма. Желтуха появляется у ново-

рожденных в 1—2-е сутки жизни. Эта форма часто осложняется

ядерной желтухой. Анемическая форма встречается у 10—15% детей

с гемолитической болезнью, при этой форме гипербилирубинемия

выражена незначительно.

Патологоанатомические изменения при гемолити-

ческой болезни зависят от тяжести гемолиза и, следовательно,

от клинической формы болезни. При всех формах наблюдается уве-

личение печени и селезенки, обусловленное компенсаторным вне-

костномозговым эритропоэзом. В результате внутрисосудистого

гемолиза наблюдается образование и накопление в печени, селезенке,

костном мозге, лимфатических узлах гемосидерина. При ядерной

желтухе головной мозг отечен, на разрезе определяется ярко-желтое

окрашивание преимущественно в области базальных ганглиев, тала-

муса, мозжечка, спинного мозга, реже — в области серого вещества

головного мозга.

Гистологически диагноз гемолитической болезни новорожденно-

го основывается на обнаружении аномально высокой эритропоэти-

ческой активности. Повышается активность костного мозга, очаги

внекостномозгового кроветворения обнаруживаются в печени и се-

лезенке, а также, нередко, в лимфатических узлах, почках, легких

и даже в сердце. При этом в периферической крови возрастает коли-

чество ретикулоцитов, нормобластов, эритробластов.

Плацента при гемолитической болезни увеличена, бледная.

Микроскопически определяется выраженная незрелость ее ткани

и отечность ворсин. В фетальных сосудах определяется множество

нормобластов.

Существует немало заболеваний, при которых могут наблю-

даться отеки плода, не обусловленные иммунологическим кон-

фликтом, которые следует отличать от отеков при гемолитической

болезни новорожденных. Основные причины неиммунной водян-

ки плода представлены в таблице 33.6. Ядерная желтуха также не

является состоянием, присущим только гемолитической болезни.

Она может сопровождать ряд заболеваний и состояний, при кото-

рых наблюдается повышение в крови уровня непрямого билируби-

на (наследственные гемолитические анемии, наследственные

дефекты ферментных систем печени, их незрелость у глубоко недо-

ношенных детей).

Оснащение лекции

Макропрепараты: множественные инфаркты плаценты, множе-

ственные субплевральные кровоизлияния при внутриутробной

гипоксии, кровоизлияние в боковые желудочки головного мозга,

перивентрикулярная лейкомаляция, анэнцефалия.

Микропрепараты: инфаркты плаценты, незрелость и гиповаску-

ляризация ворсин плаценты, отек и диапедезные кровоизлияния

в легких при внутриутробной гипоксии, широкий матриксный слой

в области боковых желудочков головного мозга у недоношенного ре-

бенка, перивентрикулярная лейкомаляция, болезнь гиалиновых

Триплоидия

Трисомия 21 (синдром Дауна)

Моносомия Х (синдром Шерешевского—

Тернера)

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Гемозиготная альфа-таласcемия

Синдром Пена—Шокея

Синдром Нунан

Синдром множественных птеригиумов

Ахондрогенез

Ахондроплазия

Танатофорная карликовость

Врожденные пороки сердца

Нарушения сердечного ритма

Тромбоз полой вены

Артерио-венозные шунты

Врожденный кистозный аденоматозный

порок легких

Диафрагмальная грыжа

Асфиксическая дисплазия грудной клетки

Пороки развития почек и уретры

Врожденный нефротический синдром

Хромосомные аномалии

Генные болезни

Сердечно-сосудистая

система

Аномалии грудной

полости

Внутриутробные

инфекции

Мочеполовая система

Хориоангиома плаценты

Синдром плацентарной

трансфузии

Таблица 33.6

Основные причины неиммунной водянки плода

мембран, синдром массивной аспирации околоплодных вод и меко-

ния, бронхолегочная дисплазия, спинномозговая грыжа, внутриут-

робная аспирационная пневмония, печень при листериозе, голо-

вной мозг при токсоплазмозе, интерстициальная пневмония,

цитомегаловирусная инфекция, множественные очаги кроветворе-

ния в печени.

Лекция № 34

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ ДЕТСКОГО

ВОЗРАСТА. КОРЬ. ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ ПАРОТИТ.

ВЕТРЯНАЯ ОСПА. ДИФТЕРИЯ.

МЕНИНГОКОККОВАЯ ИНФЕКЦИЯ.

СКАРЛАТИНА

Корь. Возбудитель кори является РНК-вирусом из семейства

парамиксовирусов. Он имеет сложную антигенную структуру и об-

ладает инфекционными, комплементсвязывающими, гемагглюти-

нирующими и гемолизирующими свойствами. Вирус кори неустой-

чив во внешней среде, чувствителен к ультрафиолетовым лучам

и видимому свету: при дневном свете в капельках слюны он погибает

в течение 30 мин, при высыхании — сразу же. Естественная воспри-

имчивость к кори очень высока. Временной естественной защи-

щенностью обладают только дети до 3—6 мес, получившие от ма-

тери антитела против вируса кори. Если же мать не болела и не

привита, ребенок оказывается восприимчивым к кори с первых

дней жизни.

До введения массовой иммунизации против кори это заболева-

ние занимало первое место по частоте среди воздушно-капельных

инфекций. Заболеваемость в годы подъемов достигала 1500—2000 на

100 тыс. населения. В настоящее время широкое внедрение иммуни-

зации против кори позволило существенно снизить заболеваемость.

Одновременно с этим изменился и возрастной состав заболевших —

если раньше самой восприимчивой группой являлись дети 1—8 лет,

то в настоящее время среди заболевших относительно много подро-

стков и взрослых.

Источником коревой инфекции является больной

человек. Путь передачи вируса — воздушно-капельный. Вирус в боль-

шом количестве выделяется с капельками слизи при кашле, чиха-

нии, разговоре и может распространяться на значительные расстоя-

ния от больного.