Креативная хирургия и онкология №1 (5)

Подождите немного. Документ загружается.

Креативная хирургия и онкология

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

Статистически значимых различий при приме-

нении контрацепции в группе больных РЯ выявлено

не было, а у больных РТМ 32,6±4,8% не пользова-

лись методами контрацепции в сравнении с конт-

ролем (3,9±2,7%, p<0,05), и при этом ОР был на-

иболее максимальным – 11,92 (таблица 2).

Таблица 2

Факторы риска развития РТМ в женской по-

пуляции Республики Саха (Якутия)

Фактор риска Относительный риск

Отсутствие применения гормональной

контрацепции

11,92

Избыточный вес 10,63

Сахарный диабет 10,43

Поздняя менопауза 9,24

Гипертоническая болезнь 6,48

Раннее менархе 4,45

Большое количество абортов 2,35

Первичное бесплодие 1,62

Отсутствие родов, малое число родов 1,41

Многочисленные эпидемиологические и клини-

ческие наблюдения свидетельствуют о роли ожире-

ния, сахарного диабета и гипертонии как факторов

риска в развитии рака эндометрия. Ожирение на-

блюдалось у 40,0±5,0% больных РТМ, что в 6,8 раз

превышало аналогичный показатель в контрольной

группе (5,9±3,3%) (p<0,05). ОР развития РТМ при

избыточной массе тела составил 10,63. Среди об-

следованных нами больных РТМ сахарный диабет

выявлен у 9,5±3,0, что в 8,9 раз выше показателя

в контроле - 1,9±3,3% (p>0,05). При данном фак-

торе ОР составил 10,43. Гипертония была выявлена

у 54,7±5,1% больных РТМ, что в 3,5 раза превы-

шает показатель в контрольной группе - 5,7±5,1%

(p>0,05). ОР развития РТМ при гипертонической

болезни составил 6,48.

Анализ показал, что среди больных РЯ страдали

сопутствующим ожирением, диабетом и гипертонией

в 2,3; 2,6 и 1,6 раза больше, чем в контрольной группе.

Согласно расчету лица, страдающие вышеперечислен-

ной патологией, рискуют заболеть РЯ соответственно

в 2,56; 2,75 и 1,74 раза больше, чем здоровые лица.

Изучение генетической предрасположенности

показало, что среди больных РТМ рак диагностиро-

ван у 32-х (33,7%), в том числе: желудочно-кишеч-

ного тракта - у 17,9±3,9% (в контроле 13,7±4,8), ге-

ниталий – у 10,5±3,1 (в контроле 2,0±1,9, p<0,05),

лёгкого – у 4,2±2,1 (2,0±1,9), молочной железы - у

1,1±1,0% (5,9±3,3, p<0,05). ОР развития РТМ при

отягощённой наследственности со стороны гени-

талий составил 5,88. ЗН женских половых органов

у близких родственников больных РЯ отмечены в

11,7±3,3%, что в 6 раз превышает частоту встречае-

мости в контроле. ОР при этом составил 6,63.

Заключение

Таким образом, приведенные данные показы-

вают, что заболеваемость гормонозависимых опу-

холей гениталий находится в зависимости от много-

численных факторов, каждый из которых обладает

разной степенью воздействия. Наиболее значимы-

ми факторами риска в развитии РТМ у женского на-

селения Якутии явились отсутствие гормональной

контрацепции, эндокринно-обменные нарушения,

а в развитии рака яичников - большое количество

абортов и удлинение репродуктивного периода.

Список литературы

1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии.

СПб.: «ООО Издательство Фолиант», 2002. – 542 с.

2. Двойрин В.В. Оценка достоверности статистичес-

ких показателей. Коффициент относительного риска //

Вопросы онкологии. – 1980. - Т. 26. - № 2. – С. 66-73.

3. Раху М.А. К методике определения довери-

тельных границ для относительного риска заболе-

ваемости опухолями // Вопросы онкологии. – 1981.

– Т. 27. - № 6. – С. 76-77.

Креативная хирургия и онкология

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

ÏÐÅÄÓÏÐÅÆÄÅÍÈÅ ÐÓÁÖÎÂÛÕ ÈÇÌÅÍÅÍÈÉ ÊÎÆÈ

ÏÐÈ ÏÐÎÂÅÄÅÍÈÈ ÔÎÒÎÄÈÍÀÌÈ×ÅÑÊÎÉ ÒÅÐÀÏÈÈ

ÁÀÇÀËÜÍÎÊËÅÒÎ×ÍÎÃÎ ÐÀÊÀ

А.С. Юсупов

Клиника «Лазер и Здоровье», г.Уфа

Юсупов Азат Салихович, главный врач, канд.мед.наук,

450054, Россия, Республика Башкортостан,

г. Уфа, пр-т Октября, 88,

тел. 8 (347) 232-50-93,

e-mail: lazer88@yandex.ru

В работе проведены исследования эффективности, безопасности и влияния эпи-

галлокатехин-3-галлата на процессы образования рубца при проведении фотодина-

мической терапии (ФДТ) базальноклеточного рака. Проведено лечение 80 человек

с первично выявленным и верифицированным базальноклеточным раком. Исследо-

вания показали, что применение крема, содержащего эпигаллокатехин-3-галлат, при

фотодинамической терапии базальноклеточного рака позволяет защитить здоровые

участки кожи от повреждения лазерным светом при повышении лечебной дозы свето-

вой энергии, достоверно уменьшает размеры образующихся рубцов, раневая поверх-

ность после ФДТ заживает с образованием нормотрофического рубца.

Ключевые слова: базальноклеточный рак, фотодинамическая терапия, рубец,

эпигаллокатехин-3-галлат.

THE PREVENTION OF CICATRICIAL VARIATIONS

OF THE SKIN AT CARRYING OUT OF PHOTODYNAMIC THERAPY

OF THE BASAL CELL CARCINOMA

A.S. Yusupov

Clinic «Laser and Health»

We made research on the effectiveness, safety and impact epigallocatechin-3-gallate

on the formation of scar during photodynamic therapy of basal cell cancer. Were treated

80 people with primary identified and verified basal carcinoma. Studies have shown that

the application of a cream containing epigallocatechin-3-gallate, in photodynamic therapy

of basal cell carcinoma can protect healthy skin from damage by laser light at higher

therapeutic doses of light energy, significantly reduces the size of resulting scar, wound

surface after the photodynamic therapy heals with norm trophic scar formation.

The key words: basal cell carcinoma, photodynamic therapy, scar, epigallocatechin-

3-gallate.

Введение

Серьезные заболевания и травмы кожи с пора-

жением глубоких слоёв дермы, несмотря на её ус-

тойчивость к различным негативным воздействиям,

могут приводить к образованию грубых, неэстетич-

ных рубцов. Кожа лица является основной областью

поражения при базальноклеточном раке (БКР) [2].

Одним из высокоэффективных методов лечения БКР

является фотодинамическая терапия (ФДТ) [1]. Наря-

ду с высокой противоопухолевой эффективностью

ФДТ, хороший косметический эффект является не-

маловажным фактором при данном виде лечения.

Выделяют несколько этапов формирования

рубца. Первичное повреждение кожи активизирует

выработку коллагена, который стимулирует образо-

вание новой соединительной ткани, замещающей

дефект. Параллельно с образованием соединитель-

ной ткани в нее начинают врастать кровеносные и

лимфатические сосуды, нервные окончания. При

нормальном развитии процесса первичный рубец

уменьшается в объеме, становится эластичнее и

постепенно приобретает цвет окружающих тканей.

Если в описанной выше схеме происходит сбой,

вместо нормотрофического рубца образуются ат-

Креативная хирургия и онкология

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

рофические, гипертрофические или грубые кело-

идные рубцы. Часто ускорения генетически обус-

ловленных процессов ацетилирования значительно

повышают склонность к образованию рубцов [3-6],

так как коллаген начинает продуцироваться в зна-

чительно большем количестве, чем деградировать.

Гипертрофические и келоидные рубцы могут вы-

зывать боль, зуд, жжение, дискомфорт, ощущение

натянутости кожного участка и т.п. В дополнение

к симптоматике развивается косметическая про-

блема, которая является основной причиной обра-

щения пациентов за медицинской помощью. Дли-

тельность формирования патологического рубца

может быть разной - от нескольких недель и меся-

цев до нескольких лет.

Многолетние наблюдения за процессами зажив-

ления раны после ФДТ позволили сформировать

основное правило при лечении рубцовых ослож-

нений - это их предупреждение. В настоящее время

нет единой лечебной тактики по отношению ко всем

келоидным рубцам. Своевременное воздействие на

формирование коллагена и его последующее созре-

вание за счет активации транскапиллярного обмена,

восстановления функции и структуры микроцирку-

ляторного русла пораженной области, изменения

активности ряда ферментов, процессов «сборки»

коллагеновых волокон и повышение функциональ-

ной активности клеток [6], безусловно, сказываются

на нормализации гиперпластических процессов.

Применение профилактических мероприятий

для предотвращения развития патологической руб-

цовой ткани, на наш взгляд, является оправданным

и позволяет во многих случаях избежать вынужден-

ного применения в последующем сложных космети-

ческих операций для борьбы с образованием грубых

рубцов. С этой целью представлялось перспектив-

ным изучение действия эпигаллокатехин-3-галлата

(ЭГКГ), известного своим радиопротективным дейс-

твием. Способность ЭГКГ предохранять здоровые

ткани от повреждения ультрафиолетовым и гамма-

излучением реализуется через различные механиз-

мы, включающие подавление синтеза провоспали-

тельных цитокинов, предотвращение повреждения

ДНК и антиоксидантное действие [7-10]. С этой точ-

ки зрения, ЭГКГ - перспективное средство, позво-

ляющее увеличить дозу световой энергии при ФДТ,

обеспечивая более полную деструкцию опухолевой

ткани и при этом защиту здоровой кожи. Однако

для целей настоящего исследования еще более ин-

тересной является способность ЭГКГ предотвращать

избыточный синтез коллагена I типа, обусловленный

воздействием тучных клеток на фибробласты [10]. В

доклинических исследованиях показана эффектив-

ность эпигаллокатехинов как регуляторов процесса

рубцевания [9]. В настоящее время уже проведены

клинические исследования, в которых показана вы-

сокая безопасность ЭГКГ при использовании в качес-

тве лекарственного средства [10].

Цель исследования

Целью данного исследования была оценка эф-

фективности, безопасности и влияния эпигаллока-

техин-3-галлата на процессы образования рубца

при проведении ФДТ базальноклеточного рака

кожи.

Материалы и методы

Проведено лечение 80 пациентов в возрасте

от 37 до 86 лет с впервые выявленным и мор-

фологически подтвержденным диагнозом ба-

зальноклеточного рака кожи. ФДТ проводили с

использованием фотосенсибилизатора хлори-

нового ряда Радахлорин в виде 0,1% геля для

наружного применения (ООО «Рада-Фарма»,

Россия), который наносили на пораженный учас-

ток из расчета 0,2 г на 1 см

и прикрывали свето-

непроницаемой повязкой. Через 2 ч экспозиции

пациенту проводили флуоресцентную визуали-

зацию накопления фотосенсибилизатора и ле-

чение пораженного участка светом лазера дли-

ной волны 0,665 мкм (аппарат ЛАХТА-МИЛОН,

Россия). Воздействие осуществляли световодом

с микролинзой бесконтактно. Для нормализации

образования рубца применяли крем Галадерм

(МираксФарма, Россия), имеющий в своем со-

ставе 7% эпигаллокатехин-3-галлата.

Для исследования были отобраны пациенты с

приблизительно одинаковой площадью видимого

опухолевого роста, которые случайным образом

были разделены на 3 группы.

В 1-й группе лечение проводили по следующей

схеме: на пораженную область кожи наносили Га-

ладерм крем из расчета 0,1-0,2 г на 1 см

с широким

покрытием здоровых участков кожи. Через 1 ч пос-

ле нанесения Галадерм крема пораженную область

очищали от излишков крема ватно-марлевым там-

поном, наносили 0,1% гель Радахлорин и закрыва-

ли светонепроницаемой повязкой. Через 2 ч экспо-

зиции фотосенсибилизатора проводили лечение

светом лазера с длиной волны 0,665 мкм бескон-

тактно с дозой световой энергии 300-400 Дж/см

с учетом принципов абластики. После сеанса ФДТ

пациент самостоятельно наносил Галадерм крем на

область, подвергшуюся лечению, 2 раза в день - ут-

ром и вечером в течение 30 дней.

Во 2-й группе Галадерм крем и гель Радахлорин

наносили по такой же схеме, что и в 1-й группе, но

доза световой энергии лазерного воздействия со-

ставила 200-250 Дж/см

Контрольная, 3-я группа больных получала ле-

чение методом ФДТ по той же схеме нанесения геля

Радахлорин с дозой световой энергии 200-250 Дж/

см

, но без применения крема Галадерм.

Контроль за процессом заживления раны осу-

ществлялся при помощи видеодерматоскопии (де-

рматоскоп BS-888ProSMP) с поляризационными

5- и 200-кратными линзами и общей цифровой

фотосъемки на 3-и, 10-е, 30-е и 90-е сутки после

сеанса ФДТ.

Статистическая обработка данных производи-

лась при помощи пакета программ SPSS 15.0 для

Windows (SPSS Inc.). В качестве критерия нормаль-

ности распределения использовали оценку Колмо-

горова - Смирнова.

Креативная хирургия и онкология

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

Результаты и обсуждение

Оценка эффективности проведенного лечения

нами осуществлялась по следующим критериям:

площадь и сроки исчезновения гиперемии кожи,

подвергшейся воздействию лазерным светом; сро-

ки отторжения струпа, образующегося в процессе

фотохимической реакции; отношение между пло-

щадью рубца на 90-е сутки после ФДТ и площадью

исходного опухолевого поражения; отношение

между площадью струпа на третьи сутки после ФДТ

и площадью рубца на 90-е сутки после ФДТ; струк-

тура образующейся рубцовой ткани.

Исследуемые группы значимо не различались

по возрастному составу (критерий Крускала-Уол-

леса, р=0,269>0,05). В 1-й группе средний возраст

составил 63,3±12,6 года, во 2-й - 66,1±12,7 года, в

контрольной - 60,9±10,3 года. По соотношению

полов группы между собой также не различались

(критерий χ

, р=0,819>0,05).

У всех пациентов, получавших лечение мето-

дом ФДТ, на момент проведения исследования по

развитию рубцовой ткани была достигнута полная

визуальная фотодеструкция опухолевой ткани (в

данном исследовании нами не ставилась задача

определения процентного соотношения полной или

частичной деструкции опухоли при дальнейшем

динамическом наблюдении за пациентами).

После лечения методом ФДТ на коже, подвер-

гшейся воздействию лазерного света, в течение

нескольких суток сохраняется гиперемия различ-

ной степени выраженности. Для сравнения сроков

исчезновения гиперемии окружающей кожи после

ФДТ использовали анализ выживаемости по Кап-

лану-Майеру. Медиана срока исчезновения гипе-

ремии для 1-й группы составила 4,0 дня (95% ДИ от

3,02 до 4,97 дня), для 2-й группы 6 дней (95% ДИ от

5,14 до 6,86 дня), для контрольной группы - 6 дней

(95% ДИ от 5,6 до 6,4 дня). Таким образом, ста-

тистически значимо в группе терапии Галадермом

и ФДТ высокой интенсивности гиперемия исчезала

раньше (критерий Кокса-Ментела, р<0,01), чем в

группе с меньшей интенсивностью облучения при

ФДТ или контрольной группе без Галадерма.

Поражение окружающих здоровых тканей в

виде эритемы наблюдалось на 3-й день после ФДТ

у 65% больных 1-й группы, у 85% больных 2-й груп-

пы и у 100% пациентов контрольной группы. В 1-й

и 2-й группах поражение здоровых тканей в виде

эритемы встречалось статистически значимо реже,

чем в контрольной группе (критерий χ2, р<0,03,

поправка на множественность сравнений). Степень

выраженности эритемы на 3-й день была статис-

тически значимо выше в контрольной группе по

сравнению с таковой в 1-й и 2-й группах (критерий

Манна-Уитни, р<0,01 в обоих случаях, поправка на

множественность сравнений). На 10-й день после

ФДТ эритема сохранялась у 5% больных 2-й группы

и у 10% пациентов контрольной группы, в 1-й груп-

пе эритема отсутствовала.

Вторым критерием для оценки эффективности

проводимого лечения нами определены сроки от-

торжения струпа, который образовывался на коже

при фотодеструктивных процессах. Для сравнения

сроков отторжения струпа в зависимости от мето-

да лечения базалиомы также использовали анализ

выживаемости по Каплану-Майеру. Медиана срока

отторжения в 1-й группе составила 20 дней (95% ДИ

от 18,6 до 21,4 дня), во 2-й группе - 19 дней (95%

ДИ от 17,9 до 20,0 дня), в контрольной группе - 18

дней (95% ДИ от 17,5 до 18,5 дня). Статистически

значимо в контрольной группе отторжение струпа

наблюдалось в более короткие сроки (критерий

Кокса-Ментела, р<0,01).

В качестве основного показателя процесса обра-

зования рубца после ФДТ рассчитывали отношение

площади рубца на 90-е сутки после ФДТ к площади

исходного опухолевого поражения (рис. 1). Данное

отношение составило в 1-й группе 0,31±0,18, во 2-й

- 0,20±0,14, в 3-й группе - 0,47±0,23. Различия меж-

ду всеми группами статистически значимы (крите-

рий Крускала-Уоллеса р<0,001, критерий Манна-

Уитни с поправкой на множественность сравнений,

р<0,03 для каждой пары сравнений).

Рис. 1. Отношение площади рубца через 90 суток

после фотодинамической терапии к площади

исходной опухоли:

группа 1 - интенсивность излучения 300-400 Дж/см

с применением крема галадерм;

группа 2 - интенсивность излучения 200-250 Дж/см

с применением крема галадерм;

группа 3 - интенсивность излучения 200-250 Дж/см

без применения крема галадерм

Таким образом, по сравнению с ФДТ без нане-

сения эпигаллокатехин-3-галлата при комбинации

ФДТ с нанесением крема Галадерм при лечении

базалиомы площадь рубца статистически значимо

уменьшается.

Для возможного прогнозирования размеров

рубца нами проведен расчет отношения площади

рубца на 90-е сутки после ФДТ к площади струпа

на 3-и сутки после ФДТ (рис. 2). Данное отношение

составило в 1-й группе 0,16±0,12, во 2-й - 0,11±0,10,

в 3-й - 0,25±0,13. Различия между всеми группами

статистически значимы (критерий Манна-Уитни с

поправкой на множественность сравнений, р<0,02

для каждой пары сравнений).

Креативная хирургия и онкология

ИЗ НАУЧНЫХ ЛАБОРАТОРИЙ

Рис. 2. Отношение площади рубца через 90 суток

после фотодинамической терапии к площади струпа

на 3-и сутки после фотодинамической терапии:

группа 1 - интенсивность излучения 300-400 Дж/см

с применением крема галадерм;

группа 2 - интенсивность излучения 200-250 Дж/см

с применением крема галадерм;

группа 3 - интенсивность излучения 200-250 Дж/см

без применения крема галадерм

В то же время площадь струпа после ФДТ нахо-

дилась в пределах 1,87-2,08 относительно площади

базалиомы и не зависила от нанесения эпигалло-

катехин-3-галлата (группы не различались между

собой, критерий Крускала-Уоллеса, р=0,611>0,05).

По всей видимости, крем Галадерм оказывал те-

рапевтическое действие в ходе дальнейшего дли-

тельного лечения (30 дней), которое привело к зна-

чимому уменьшению площади результирующего

рубца (см. выше).

В 1-й и 2-й группах на 90-е сутки отмечалось

формирование нормотрофического рубца (рис.

3), тогда как в контрольной группе у 30% больных

образовался атрофический рубец, обусловленный

недостаточной выработкой соединительной ткани

(рис. 4), а у 5% - гипертрофический за счет избы-

точно активной реакции кожи на травму, с ростом и

утолщением на 1-3 мм над поверхностью кожи (рис.

5). Грубых келоидных рубцовых изменений не на-

блюдалось ни в одной из групп пациентов.

Проведенная видеодерматоскопия с увеличе-

нием 5 и 200 показала, что в 1-й и во 2-й группах

пациентов рубцевание ткани шло замедленно. За-

медление роста капиллярной сети соответствен-

но уменьшало количество и активность фиброб-

ластов. По мере увеличения срока после сеанса

лечения снижалось количество венозных петель

с восстановлением и увеличением числа капилля-

ров артериального типа, что свидетельствовало

об интенсивных восстановительных процессах в

поврежденных тканях и редукции избыточно об-

разующегося внеклеточного матрикса. Параметры

гидратации также быстро приближались к парамет-

рам здоровой дермы. Известно, что процессы био-

синтеза, от которых зависит существование био-

логических структур, выполняются в водной среде.

Своевременное восстановление структурирован-

ной воды в пределах макромолекул белка является

необходимым условием для выполнения ими своих

биологических функций. Восстановление парамет-

ров гидратации регенерирующей ткани связано,

видимо, с воздействием ферментного комплекса

коллагенолитических протеиназ из гидробионтов,

которые восстанавливают водно-электролитный

баланс соединительной ткани, что дополнительно

препятствует развитию излишней рубцовой ткани.

Заключение

Проведенные нами предварительные исследо-

вания по профилактике рубцовых изменений кожи

показали их статистически достоверную эффектив-

ность. Удалось показать, что применение крема

Галадерм при ФДТ базальноклеточного рака кожи

позволяет обеспечить:

- защиту здоровых участков кожи от поврежде-

ния лазерным светом даже при режимах с увели-

ченной дозой световой энергии;

- уменьшение размеров образующегося рубца;

- заживление раны после ФДТ с образованием

нормотрофического рубца.

Рис. 3. Пациент Д., базальноклеточный рак кожи.

а - до лечения; б - нормотрофический рубец через

90 суток после лечения

Рис. 4. Пациент С., базальноклеточный рак кожи.

а - до лечения; б - атрофический рубец через

90 суток после лечения

Рис. 5. Пациент В., базальноклеточный рак кожи.

а - до лечения; б - гипертрофический рубец через

90 суток после лечения

Креативная хирургия и онкология

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Положительным моментом у больных, приме-

нявших крем Галадерм, является и то, что нами не

отмечено случаев де- и гиперпигментации участков

кожи, подвергшихся ФДТ.

Список литературы

1. Алексеев Ю.В. и др. Применение фотодина-

мической терапии с тетрапирролами хлоринового

ряда в дерматологической практике // Лазерная

мед. – 2005. - № 9. – С. 4-8.

2. Маянский Д.Н. Уровни регуляции фиброплас-

тических процессов. // Пат. физиол. - 1982. - №4.

С. 27-39.

3. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома. М.:

Медицина. – 2003. – С. 136.

4. Abrams B.J., Benedetto A.V., Humeniuk H.M.

Exuberant keloidal formation // J AOAC Int. – 1993.

– Vol. 93. – P. 863-865.

5. Kapoor M., Howard R., Hall I., Appleton I. Effects

of epicatechin gallate on wound healing and scar

formation in a full thickness incisional wound healing

model in rats // Am J Pathol. – 2004. – Vol. 165. – P.

299-307.

6. Murray J.C. Scars and keloids // Dermatol Clin.

– 1993. – Vol. 11. – C. 697-707.

7. Nemeth A.J. Keloids and hypertrophic scars // J

Dermatol Surg Oncol 1993. - № 19. – С. 738.

8. Tahara S., Baba N., Matsuo M., Kaneko T.

Protective effect of epigal-locatechin gallate and

esculetin on oxidative DNA damage induced by psoralen

plus ultraviolet-A therapy // Biosci Biotechnol Biochem.

– 2005. – Vol. 69. – P. 620-622.

9. Yamamoto T., Staples J., Wataha J. et al.

Protective effects of EGCG on salivary gland cells

treated with gamma-radiation or cisplatinum(II)

diammine dichloride // Anticancer Res. – 2004. – Vol.

24. – P. 3065-3073.

10. Zhang Q., Kelly A. P., Wang L. et al. Green tea

extract and epigallo-catechin-3-gallate inhibit mast cell-

stimulated type I collagen expression in keloid fibroblasts

via blocking PI-3K/AkT signaling pathways // J Invest

Dermatol. – 2006. – Vol. 126. – P. 2607-2613.

ÎÖÅÍÊÀ ÒÓÌÎÐÈÖÈÄÍÎÃÎ ÝÔÔÅÊÒÀ ÓËÜÒÐÀÇÂÓÊÀ

Â ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÀËÜÍÛÕ È ÊËÈÍÈ×ÅÑÊÈÕ

ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈßÕ

Г.В. Хамитова

Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

Хамитова Гульшат Валиевна, доцент кафедры акушерства

и гинекологии КГМУ, канд. мед. наук,

420012, Россия, Республика Татарстан, г. Казань, ул.Бутлерова, 49,

тел. 8 (843) 36-06-52 , 8-937-289-29-06,

e-mail: khgv67@mail.ru

В обзоре литературы приводится анализ данных отечественных и зарубежных ис-

следователей по изучению канцерицидного эффекта различных режимов и доз уль-

тразвуковой энергии в экспериментах на перевивных опухолях и в клинике онкологии.

Дана оценка повреждающего воздействия ультразвука на клетки опухоли. Обобщены

данные, характеризующие общую и местную реакции организма на ультразвуковое

воздействие.

Ключевые слова: ультразвуковые колебания, нервнорефлекторные реакции.

ULTRASOUND TUMORICIDICAL EFFECT

IN EXPERIMENTAL CLINICAL RESEARCHES

G.V. Khamitova

Kazan State Medical University

Креативная хирургия и онкология

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Впервые ультразвуковые (УЗ) колебания для

разрушения злокачественных новообразований в

эксперименте применялись японскими исследова-

телями Nakhara и Kobayashi в 1934 году, которые

отметили усиление роста внутрикожно перевитой

аденокарциномы у мышей при озвучивании ее УЗ

интенсивностью 2,2 Вт/см

при экспозиции 1 мин.

Позднее было показано, что противоопухолевое

действие УЗ зависит от применяемой дозы [23].

Увеличение интенсивности УЗ колебаний до 5,5 Вт/

см

при озвучивании карциномы Уокера приводило

к замедлению её роста. Полученный эффект авторы

объясняли термическим действием УЗ. Дальнейшие

эксперименты, проведенные рядом исследователей

при применении различных режимов озвучивания

[17], также показали, что УЗ колебания вызывают

торможение роста перевивных опухолей [2,3,26],

индукцию апоптоза [16].

При гистологическом исследовании материала

наблюдалась четко ограниченная зона действия УЗ

энергии в пределах опухоли. Ядра клеток опухоли

набухали и распадались, образуя гомогенную массу.

Кровеносные сосуды были резко расширены, а стен-

ки их в ряде случаев повреждены. Показано также,

что разрушение опухоли было связано как с меха-

ническим, так и с термическим действием УЗ. При

озвучивании саркомы Иенсена, привитой с одной

стороны туловища, получали также и рассасывание

противоположно расположенного узла, что связано

с протекающими в организме иммунными процесса-

ми, что подтверждается дальнейшими клинически-

ми исследованиями [28].

Разрушение опухолей под влиянием УЗ, по мне-

нию авторов, является следствием нарушения физи-

ко-химического равновесия опухолевых клеток. При

озвучивании асцитной карциномы Эрлиха УЗ интен-

сивностью 0,5 Вт/см

при частоте 3000 кГц наблюда-

лось изменение лишь клеточного состава опухоли и

деструкция ее клеток без увеличения продолжитель-

ности жизни подопытных животных [24].

Отсутствие видимого эффекта при озвучивании

экспериментальных опухолей также было получено

в результате исследований. Противоречивость дан-

ных может быть обусловлена использованием не-

одинаковых моделей экспериментальных опухолей.

Так, опухоли различного вида (саркома Иенсена,

карцинома Уокера) по-разному чувствительны к УЗ

воздействию интенсивностью 3-4 Вт/см и частотой

800 кГц: карцинома Уокера при этом не изменялась,

а саркома Иенсена, склонная к спонтанному расса-

сыванию, разрушалась. В свете этих исследований

представляют интерес данные, свидетельствующие

о том, что УЗ большей интенсивности вызывает в

клетках саркомы Эрлиха нарушение ультраструкту-

ры, что, в свою очередь, может способствовать ее

разрушению [9,14,26]. Таким образом, имеющие-

ся в литературе данные о применении УЗ малых и

средних ннтенсивностей при лечении эксперимен-

тальных опухолей носят противоречивый характер.

Экспериментальные данные явились основа-

нием для внедрения УЗ в клиническую практику,

в том числе для лечения онкологических больных

[1,12,18,21,22]. Благоприятные результаты получены

А. Берси (Вегсу, 1951), отметившим остановку роста

небольших поверхностных сарком и карцином (час-

тота 800 кГц, интенсивность 1,5 Вт/см

, экспозиция

15 мин.). При этом проведенные гистологические

исследования показали, что уже после первых се-

ансов озвучивания в ткани карциномы появлялись

микроскопические явления отечности, гиперемии и

очаговых кровотечений, наблюдалось увеличение

размеров клеток, особенно ядер. Однако, что очень

важно, не все клетки повреждались равномерно. В

период распада опухолевой ткани отмечалась ме-

зенхимальная реакция с проникновением лейкоци-

тов, гистиоцитов и клеток Унна в область распада из

разрастания молодой соединительной ткани. Ткань,

окружающая опухоль, оставалась невредимой.

В связи с тем, что УЗ колебания малой интенсив-

ности являются недостаточно эффективными при

использовании их с целью разрушения опухолей

как в эксперименте, так и у человека, представляют

интерес исследования, в которых использовались

УЗ колебания высокой интенсивности [7,10,11]. Так,

в опытах нескольких ученых показано, что при крат-

ковременном воздействии (1-3 с) УЗ высокой ин-

тенсивности (150 Вт/см

) происходит рассасывание

в 60-80% случаев интратестикулярно привитой кар-

циномы Брауна-Пирс [6]. При этом в ряде случаев

отмечается рассасывание неозвученных метастазов,

а у излеченных животных наступает невосприимчи-

вость к последующим перевивкам опухоли. Даль-

нейшие работы Н.П. Дмитриевой (1960) показали,

что УЗ большой интенсивности вызывает пораже-

ние цитоплазматических элементов опухолевой

клетки. Эти изменения в большинстве необратимы

и приводят опухоль к гибели. А.К. Буровым и Г.Д.

Андреевской (1956) при применении УЗ высокой

интенсивности в клинических условиях для лечения

меланобластом у 9 больных отмечено рассасыва-

ние узлов опухоли и отсутствие рецидивов мета-

стазов на протяжении 7-8 месяцев [4]. Японские ис-

следователи при использовании сфокусированного

пучка УЗ колебаний высокой интенсивности (1000

Вт/см

) отметили положительный противоопухоле-

вый эффект [20,26].

Having made a literature review, the writers of the article analyze the data of native and

foreign experts studying the cancericidical effect of different ultrasound energy conditions

and doses during experiments with transplantable tumors. They also estimate the ultrasound

deleterious effect on tumor cells, and integrate the data characterizing constitutional and

local organism reactions on the ultrasound effect.

Тhе кey words: ultrasonics, neuroreflex reactions.

Креативная хирургия и онкология

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В экспериментах озвучивание животных плос-

ким пучком УЗ заканчивалось гибелью значитель-

ного их числа. Это объясняется, по-видимому, тем,

что сечение плоского пучка УЗ аппарата составляло

10 см

, и поэтому действию УЗ колебаний подвер-

галась значительная часть организма лаборатор-

ных животных (крыс). Термическое действие УЗ

губительно сказывается на ткани нервной системы

и особенно на спинном мозге. Так, сразу же пос-

ле озвучивания наступает двигательный паралич

задних конечностей, а у некоторых животных - ге-

матурия. Для ослабления действия УЗ на здоровые

ткани представляется целесообразным экранирова-

ние (защита) организма животных с тем, чтобы оз-

вучиванию подвергалась только опухолевая ткань.

Еще более перспективным являлось озвучивание

животных плоским пучком УЗ колебаний высокой

интенсивности (100-200 BT/см

) с уменьшением эк-

спозиции с тем, чтобы свести до минимума вредное

влияние УЗ колебаний на нормальные ткани и ор-

ганы [4,5].

Обсуждая возможные причины столь значитель-

ного расхождения в противоопухолевом действии

УЗ, следует заметить, что в основе указанного фено-

мена лежит широта захвата УЗ пучком опухолевой

ткани: плоский пучок захватывает практически всю

опухоль, и поэтому бластомная ткань подвергается

его воздействию на большем протяжении; локаль-

ное же озвучивание опухолей сопровождается ог-

раниченными изменениями местного характера.

Таким образом, при применении различных пуч-

ков УЗ колебаний наиболее высокий процент тормо-

жения роста опухолей получен при использовании

плоского пучка интенсивностью 40 Вт/см

, однако

при этом наступает гибель значительного количества

животных. Поэтому целесообразным было бы конс-

труирование таких видов излучателей, с помощью

которых можно было проводить озвучивание опухо-

лей без повреждения тканей, окружающих опухоль,

и особенно внутренних органов животных. Кроме

того, для усиления разрушающей силы УЗ с целью

повышения противоопухолевого эффекта при озву-

чивании подкожных и особенно глубоколежащих

внутримышечных опухолей была необходима разра-

ботка конструкций, с помощью которых можно было

бы еще больше увеличить интенсивность УЗ коле-

баний. В связи с этим была разработана установка с

функциональным распределением УЗ колебаний по

облучаемому объекту [29,30].

Далее учеными была предпринята попытка обой-

тись без механического сканирования УЗ сфокуси-

рованным излучателем и получить функциональное

распределение УЗ энергии по поверхности опухоли

и близлежащих тканей путем создания специаль-

ной конструкции излучателя. При этом учитыва-

лась необходимость исключения таких недостатков

мощных излучателей плоского пучка УЗ колебаний,

как малая механическая прочность плоских преоб-

разователей, большие величины прикладываемых

электрических напряжений, большая нерегулярная

неравномерность распределения УЗ энергии по по-

верхности излучателя.

По принципу построения аппаратура для полу-

чения УЗ энергии, функционально распределенной

в плоскости излучения излучателя и вблизи нее,

ничем не отличалась от аппаратуры для получе-

ния сфокусированного УЗ пучка, за исключением

конструкции излучателя. В состав такой аппарату-

ры входил генератор высокочастотных колебаний,

УЗ преобразователь и излучатель интенсивности

УЗ колебаний со вспомогательными устройствами.

Разработанная аппаратура для получения УЗ пучка с

функциональным распределением его в плоскости

излучения обеспечивала получение следующих тех-

нических параметров: рабочая частота 880 кГц±1%;

режим работы ручной и автоматически манипуля-

ционный (экспозиция 2 с с последующей паузой

60 с); продолжительность непрерывной работы в

нормальных условиях - 6 часов.

С целью изучения эффективности действия УЗ

высокой интенсивности на рост опухолей, а также

его влияния на местные реактивные изменения со-

единительной ткани, проводилось гистологичес-

кое изучение опухолевой и окружающей ее ткани,

подвергнутой действию УЗ высокой интенсивности

[23]. Исследователями изучено противоопухолевое

действие УЗ интенсивностью 50 Вт/см

(контактный

метод) на перевивные подкожные опухоли (карци-

нома Герена и саркома 45), и получен определен-

ный противоопухолевый эффект: у 80% животных

опухоли рассосались, рост опухолевой ткани наблю-

дался в 20% случаев. Гистологическое исследование

опухолевой ткани, подвергнутой озвучиванию, сви-

детельствует о том, что УЗ колебания вызывают не-

обратимые изменения в опухолевой ткани. Наряду с

изучением противоопухолевого действия УЗ высоких

интенсивностей на моделях трансплантированных

опухолей, представляли интерес такого рода иссле-

дования с использованием моделей индуцирован-

ных опухолей. Последние по своей природе более

близки к опухолям человека, в связи с чем получение

положительных результатов дало бы возможность

рекомендовать этот метод в клинику. Однако была

выявлена меньшая чувствительность индуцирован-

ных опухолей (50%), которая обусловлена наличием

в них сильно развитой волокнистой стромы, препятс-

твующей распространению УЗ колебаний, высокий

противоопухолевый эффект получен при действии

УЗ колебаний на поверхностно расположенные опу-

холи. Исследования возможности использования УЗ

волн для разрушения очага злокачественного роста

были бы неполными, если бы не включали работы

по изучению последствий побочного их влияния на

весь организм. Сведения эти чрезвычайно важны,

поскольку успех терапии онкологических больных

согласно современным представлениям определя-

ется не только эффективностью противоопухолевых

средств, но и состоянием общей реактивности ор-

ганизма, а также нормальным функционированием

его жизненно важных систем. Помимо этого, рас-

смотрение вопросов об общем действии УЗ на орга-

низм важно еще в связи с допущением возможности

вредного влияния силовых УЗ установок на здоровье

обслуживающего их персонала. Так, установлено,

Креативная хирургия и онкология

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

что при более низких частотах УЗ волны распро-

страняются равномерно и без большого вреда, по-

вышение частоты при той же интенсивности ведет к

усилению разрушительного локального действия и к

резкому снижению процесса распространения вол-

ны [19,25]. Таким образом, после ряда исследований

установлено, что для УЗ высоких частот характерно,

главным образом, местное действие, а общая реак-

ция при этом может носить реактивный характер в

ответ на изменения, наблюдаемые в очаге озвучи-

вания. Для УЗ низких частот характерно диффузное,

дальнодействующее влияние, в связи с чем реакция

на организм при тех же интенсивностях может ока-

заться более сильной вследствие непосредственного

действия УЗ на большую часть организма [8,13,15].

В целом общая реакция организма при дейс-

твии УЗ может быть обусловлена рядом факторов:

появлением очага разрушения, выделением из это-

го очага в кровь продуктов распада тканей и физио-

логически активных веществ, нарушением функ-

ции озвученного участка или специализированных

биохимических процессов в нем, возникновением

нервнорефлекторных реакций. Направленность и

выраженность общих реакций зависят от участка

озвучивания и озвученной площади. При исследо-

ваниях влияния УЗ в организме животных при кон-

тактном озвучивании опухолей наблюдаются сдвиги

в ряде систем организма. Обнаружено возрастание

количества лейкоцитов крови, сдвиг лейкоцитарной

формулы влево, возрастание коагулирующей ак-

тивности крови, снижение в ней титра комплемен-

та и ее канцеролитической активности, изменение

ритма дыхания. При этом важно заметить, что ис-

следуемые показатели возвращались к исходному

уровню через 20-30 дней после окончания курса оз-

вучивания. И хотя побочный отрицательный эффект

УЗ высокой интенсивности на организм достаточно

выражен, это не может служить противопоказани-

ем для использования его с терапевтической целью

при опухолевом процессе, поскольку эти изменения

носят обратимый характер.

Анализ литературы убеждает нас в необходи-

мости продолжения исследований по совершенс-

твованию технологии хирургических операций в

онкологии на основе современных технологий с ис-

пользованием ультразвука высокой энергии.

Список литературы

1. Байер В. Ультразвук в биологии и медицине: пер.

с нем. / В. Байер, Э. Дернер. - Л.: Медгиз, 1958. - 186 с.

2. Балицкий К.П. Биологическое и противоопу-

холевое действие ультразвуковых колебаний в эк-

сперименте / К.П. Балицкий, В.И. Струк // Канце-

рогенез, методы диагностики и лечения опухолей.

- Киев, 1969. - С. 16-17.

3. Балицкий К.П. О влиянии ультразвука на био-

логические свойства злокачественной ткани / К.П.

Балицкий, М.И. Гуревич // Патол. физиология и эк-

сперим. терапия. - 1960. - Т. 4. - №3. - С. 31-35.

4. Буров А.К. Воздействие ультраакустических

колебаний высокой интенсивности на злокачест-

венные опухоли у животных и человека / А.К. Буров

Г.Д. Андреевская // Докл. АН СССР. - 1956. - Т. 106.

- № 3. - С. 445-448.

5. Гаврилов Л.Р. Применение фокусированного

ультразвука в медицине и физиологии / Л.Р. Гав-

рилов, М.Г. Сиротюк // Ультразвук в физиологии и

медицине. - 1972. - Т. 1. - С. 18-20.

6. Дмитриева Н.П. Субмикроскопические изме-

нения в клетках опухоли Брауна-Пирс после воз-

действия ультразвука большой интенсивности /

Н.П. Дмитриева // Цитология. - 1962. - Т. 4. - № 5.

- С. 559-562.

7. Кавецкий Р.Е. Применение ультразвуковых

установок высокой мощности для воздействия на

злокачественные новообразования в эксперименте

/ Р.Е. Кавецкий, К.П. Балицкий, A.M. Подгурский

и др. // Действие физических агентов на организм

животных. - Одесса, 1972. - С. 8-10.

8. Лонский А.В. О специфичности повреждений,

возникающих в различных биологических тканях

при ультразвуковой кавитации / А.В. Лонский, Б.С

Тучков // Ультразвук в физиологии и медицине. -

1972. - Т. 1. - С. 41-43.

9. Подгурский A.M. Действие ультразвука высо-

кой интенсивности на характер опухолевого роста

/ A.M. Подгурский, Н.Ф. Даниленко, О.Е. Придат-

ко и др. // Основные направления в развитии ра-

диоэлектроники, вычислительной техники и связи.

- Киев: Знания, 1973. - С. 39-40.

10. Придатко О.Е. Влияние ультразвука высокой

интенсивности на характер опухолевого роста и не-

которые показатели крови / О.Е. Придатко // Опу-

холь и организм. - Киев, 1973. - С. 252-253.

11. Смелкова М.И. Некоторые морфологические

и биохимические изменения в опухолевой ткани

при воздействии ультразвука высокой интенсивнос-

ти / М.И. Смелкова, О.Е. Придатко // Ультразвук в

физиологии и медицине. - 1972. - Т. 2. - С. 66-67.

12. Соколов В.В. Новые физические методы в ле-

чении злокачественных опухолей основных локали-

заций / В.В. Соколов, Р.К. Кабисов, Б.К. Поддубный

и др. // Рос. онкол. журн. - 1996. - № 3. - С. 35-41.

13. Сперанский А.П. Гистохимическое исследо-

вание ядер клеток рыхлой соединительной ткани

подкожной клетчатки в связи с воздействием уль-

тразвука в эксперименте на белых крысах / А.П.

Сперанский, И.Л. Марцвеладзе // Вопр. курорто-

логии, физиотерапии и лечеб. физкультуры. – 1963.

- № 1. - С. 60-66.

14. Струк В.И. Влияние ультразвука на опухоле-

вый рост в эксперименте / В.И. Струк, М.И. Смел-

кова, Г.П. Рачковская // Биология злокачественно-

го роста, диагностика и лечение опухолей. - Киев,

1968. - С. 111-113.

15. Цапенко В.Ф. Некоторые особенности влия-

ния ультразвука высокой интенсивности на сердеч-

но-сосудистую и дыхательную системы у кроликов с

карциномой Брауна-Пирс / В.Ф. Цапенко // Основ-

ные направления в развитии радиоэлектроники,

вычислительной техники и связи. - Киев: Знания,

1973. - Вып. 2. - С. 52-53.

16. Chen Z.Y. Induced apoptosis with ultrasound-

mediated microbubble destruction and shRNA target-

Креативная хирургия и онкология

100

ЛЕКЦИИ

ing survivin in transplanted tumors / Z.Y. Chen, K. Li-

ang, M.X. Xie // J. Adv Ther. - 2009. - Jan. – Vol. 26(1).

– P. 99-106.

17. Fang H.Y. The effects of power on-off dura-

tions of pulsed ultrasound on the destruction of cancer

cells / H.Y. Fang, K.C. Tsai, W.H. Cheng // Int J Hyper-

thermia. - 2007. – Jun. – Vol. 23(4). – P. 371-380.

18. Fruehauf J.H. High-intensity focused ultrasound

for the targeted destruction of uterine tissues: experi-

ences from a pilot study using a mobile HIFU unit / J.H.

Fruehauf, W. Back, A. Eiermann // J. Arch Gynecol Ob-

stet. – 2008. – Feb. – Vol. 277(2). –P. 143-150.

19. Heller G.P. The effect of low dose epinephrine

on the hematocrit drop following lipolysis / G.P. Heller

// Aesth. Plast. Surg. - 1984. - Vol. 8. - № 1. - P. 19-24.

20. Imaizumi M. Effects of ultrasound waves upon

Ioschida sarcoma / М. Imaizum // Jap. J. Cancer. -

1954. - Vol. 45. - № 2-3. - P. 174-175.

21. Katsumi S. The destructive action of intense fo-

cused ultrasound to the malignant tumor tissues. Clini-

cal study / S. Katsumi, M. Tsuchiadate, T. Wagai // Jap.

Med. Ultrason. - 1965. - Vol. 3. - № 1-2. - P. 41-42.

22. Klatte T. High-intensity focused ultrasound for

the treatment of renal masses: current status and fu-

ture potential / T. Klatte, M. Marberger // Curr Opin

Urol. - 2009. - Mar. – Vol. 19(2). – P. 188-191.

23. Kobayashi K. Studies on the Mechanism of ul-

trasonic therapy / K.Kobayashi // Nihon Univ. J. Med.

- 1959. - Vol. 1. - № 2. - P. 161-174.

24. Southam C. The effects of ultrasonic irradiation

upon normal and neoplastic tissues in the intact mouse

/ C. Southam, H. Beyer, A. Al len // Cancer. - 1953. -

Vol. 6. - № 2. - P. 390.

25. Suslick K.S. Ultrasound: its chemical, physical

and biological effects / K.S. Suslick. - City: VCH Pub-

lishers, Inc., 1988. - P. 98.

26. Tsuchidate M. Influence of focused ultrasound

on tumors / M. Tsuchidate, S. Katsumie, T. Wagai //

Jap. Med. Ultrason. - 1966. - Vol. 4. - №2. - P. 44-46.

27. Watts P.I. Ultrasound and chromosome dam-

age / P.I. Watts, A.J. Hall, J.E. Fleming // Br. J. Radiol.

- 1972. - Vol. 45. - P. 335.

28. Wu F. Activated anti-tumor immunity in cancer

patients after high intensity focused ultrasound abla-

tion / F. Wu, Z.B. Wang, P. Lu // Ultrasound Med Biol.

- 2004. - Sep. – Vol. 30(9). – P. 1217-1222.

29. Zocchi M. Liposculprura Ultrasonica / M. Zocchi. -

Torino: Edizioni Scientifiche Cortina, 1992. - Vol. 12. - P. 45.

30. Zocchi M. Nouvelle proposition technique en re-

modelage corporal: L’energie ultrasonique // Presented

at the Congress of the French Society of Aesthetic Medi-

cine. - Paris. - September. - 1988. - Vol. 34. - P. 44-49.

ÊÎÌÏÅÒÅÍÒÍÎÑÒÍÛÉ ÏÎÄÕÎÄ Ê ÔÎÐÌÈÐÎÂÀÍÈÞ

ÏÐÎÔÅÑÑÈÎÍÀËÜÍÎ ÂÀÆÍÛÕ ÊÀ×ÅÑÒÂ

ÂÐÀ×À-ÎÍÊÎËÎÃÀ

З.А. Бакирова, Т.В. Ахметова

ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

Бакирова Зухра Анверовна,

доцент кафедры педагогики и психологии БГМУ, канд. мед. наук,

450000, Россия, Республика Башкортостан, г.Уфа, ул. Ленина, 3,

тел. 8 (347) 276-93-82,

e-mail: z.bakirova@gmail.com

Реорганизация системы здравоохранения, работа в условиях профессиональной

перегрузки негативно сказывается на деонтологической основе медицинской профес-

сии. В состав компетентностной модели многоуровневой подготовки врача-онколога,

помимо узкопрофессиональных, должны входить компетенции в области онкопсихо-

логии больного человека и его окружения, психологии самого медицинского работ-

ника, атмосферы лечебно-профилактического учреждения, что позволит предотвра-

тить формирование профессионального выгорания и деформаций личности.

Ключевые слова: деонтология, онкопсихология, компетенции, компетентност-

ная модель специалиста.

Креативная хирургия и онкология №1 (5) - 2011

Подождите немного. Документ загружается.