Ганцев Ш.X. Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов

Подождите немного. Документ загружается.

Глава 12. Рак пищевода 311

сердечно-сосудистой, дыхательной систем и др.)>

преклонном возрасте

больных, отказе больных от операции. В ряде случаев лучевое лечение носит

изначально паллиативной характер (после проведенной ранее лапаротомии и

гастростомии).

Применение современных методик облучения позволяет добиться исчезно-

вения тягостных клинических проявлений заболевания у 35-40 % больных.

Целью облучения является создание в области облучаемого органа терапев-

тической дозы в 60-70 Гр. Одновременно кроме пораженного органа в область

облучения должны включаться зоны расположения лимфатических узлов

возможного метастазирования: параэзофагеальные лимфатические узлы, зона

лимфатических узлов паракардиальных, области левой желудочной артерии

и чревного ствола, надключичных областей. Классическим методом облучения

является 5 сеансов лучевой терапии в неделю в разовой очаговой дозе 1,5-2 Гр

(классическое фракционирование дозы). При других вариантах фракциониро-

вания дозы, подводимые в течение дня, могут меняться, как могут меняться и

разовые очаговые дозы.

Весьма эффективными при раке пищевода оказались методы внутриполос-

тного облучения. Внутриполостная лучевая терапия выполняется на аппарате

АГАТ ВУ. При этом тонкий зонд с радиоактивным кобальтом вводится в про-

свет пищевода и устанавливается на уровне поражения. Источники излучения

устанавливают на 1 см ниже и выше определяемых границ опухоли. Наиболее

благоприятным следует считать сочетание дистанционного облучения с внутри-

полостным.

Комбинированное и комплексное лечение

Стремление онкологов улучшить отдаленные результаты лечения послужило

поводом к разработке и применению комбинированного метода, сочетающего

лучевую терапию и операцию (Мамонтов А. С„ 1979; Ak yama H. et al., 1981).

Наиболее оправданно применение комбинированного лечения у больных с лока-

лизацией опухоли в среднегрудном отделе пищевода.

Доказано, что предоперационная лучевая терапия оказывает бластостатичес-

кий эффект, расширяет резектабельность, приводит к уменьшению количества

местных рецидивов (Чернышев В. А., 1997).

В качестве компонента комбинированного лечения лучевая терапия позво-

ляет расширить показания к радикальному лечению местно-распространенных

опухолей пищевода, повысить радикальность операций, снизить частоту мест-

ных рецидивов и метастазов. Предоперационная лучевая терапия проводится в

различных вариантах. Применение методики укрупненного фракционирования

дозы интенсивным ритмом по 4 Гр 5-6 раз в неделю до СОД 20-24 Гр оправдано

при малой протяженности опухоли (Т

), при отсутствии глубокого изъязвле-

ния опухоли, при дисфагии — степени и отсутствии выраженных нарушений

со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

При большей протяженности опухоли более оправданно применение методи-

ки классического фракционирования по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 40-45 Гр

или схемы динамического фракционирования дозы — по 4 Гр 3 дня, затем по

312 Часть П. Частная онкология

2 Гр ежедневно до СОД 36-42 Гр. Оптимальный интервал между окончанием

лучевой терапии и операцией при методике укрупненного фракционирования

дозы — 5-7 дней, а при методике классического и динамического фракциони- !

рования 2-3 недели. Лучевая терапия в традиционном варианте комбинирован-

ного лечения используется перед операцией, однако в клинической практике

возникают такие ситуации, когда проведение лучевой терапии до операции не

осуществлено либо из-за высокого риска развития осложнений, связанных с

распадом. В этих случаях целесообразно использовать послеоперационное об-

лучение.

В случаях, когда клетки опухоли вышли за пределы ее видимых границ или

остались в ее ложе, сохранив биологическую активность, целесообразно исполь-

зование химиотерапии (Kelsen et al.,1984; Fuj mak M. et al., 1985). Химиотера-

пия применяется при низкодифференцированных формах рака пищевода и при

мелкоклеточном раке пищевода.

Ниже приведены федеральные стандарты по хирургическому лечению рака

пищевода стадии (наиболее часто диагностируемая стадия) («Алгоритмы объ-

емов диагностики и лечения злокачественных новообразований». — М., 2002).

С15.03.* РАК ПИЩЕВОДА СТАДИИ (T

, Т

любая N М

)

С15.03.2. ЛЕЧЕНИЕ

С15.03.2.1. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

С15.03.2.1.1. Полостные операции

Примечание. Используемые доступы: верхнесрединный лапаротомный, пра-

восторонняя торакотомия, комбинированный левосторонний доступ, шейная

медиастинотомия.

С15.03.2.1.1.1, Субтотальная резекция пищевода

С15.03.2.1.1.2. Экстирпация пищевода

С15.03.2.1.1.3. Абдоминальный этап — гастростомия

С15.03.2.1.1.4. Проксимальная субтотальная резекция пищевода и желудка

С15.03.2.1.1.5. Резекция органов при выполнении типовых операций

Примечание. Объем операции определяют по показаниям.

С15.03.2.1.1.6. Лимфаденэктомия

Примечание. Объем лимфаденэктомии определяют по показаниям.

С15.03.2.2.5. ХИМИОТЕРАПИЯ В ПЛАНЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО ЛЕ-

ЧЕНИЯ

Примечание:

♦ выполняют при мелкоклеточном раке пищевода, недифференцированных

формах рака пищевода;

♦ выполняют 2-3 курса химиотерапии, затем оценка эффективности и вы-

работка дальнейшего плана лечения;

♦ интервалы между курсами 3 недели.

* Код МКБ-10.

Глава 12. Рак пищевода

313

С15.03.2.2.5.1. Платидиам (курсовая доза, мг/м

— 100, разовая доза, мг/м

—

100 в 1-й день), Этопозид (курсовая доза, мг/м

— 360, разовая

доза, мг/м

— 120, периодичность — 3,4, 5-й дни), 5-фторура-

цил (курсовая доза, мг/м

— 1000, разовая доза, мг/м

— 500,

периодичность — 1-й, 8-й дни)

С15.03.2.2.5.2. Гемзар (курсовая доза, мг/м

— 2000, разовая доза, мг/м

—

1000, периодичность — 1-й, 8-й дни), Цисплатин (курсовая

доза, мг/м

— 80, разовая доза, мг/м

— 80 в 3-й день)

Примечание. Используют как схему 1-й линии при всех формах местно-распро-

страненного рака пищевода.

С15.03.2.2.5.3. Платидиам (курсовая доза, мг/м

— 100, разовая доза, мг/м

—

100 в 1-й день), Этопозид (курсовая доза, мг/м

— 360, разовая

доза, мг/м

— 120, периодичность — 3, 4, 5-й дни), Фармару-

бицин (курсовая доза, мг/м

— 60, разовая доза, мг/м

— 30,

периодичность — 3-й, 10-й дни)

Примечание. Выполняют при аденокарциноме пищевода.

Лучевое и химиотерапевтическое лечение необходимо проводить на фоне

терапии, направленной на предупреждение и купирование возможных наруше-

ний эритро- и лейкопоэза, иммунодепрессии (переливание препаратов крови,

иммуностимуляция, инфузионная терапия, витаминотерапия).

Пятилетняя выживаемость больных после комбинированного лечения дос-

тигает 56,6 % при радикальном характере оперативных вмешательств и 7,0 %

после паллиативных. При комплексном лечении после паллиативных операций

выживаемость достигает 30,8 % (А. С. Мамонтов, В. Г. Верещагин).

Рак пищевода в большинстве случаев является относительно медленно про-

грессирующим заболеванием. По степени злокачественности он находится между

самыми злокачественно текущими заболеваниями и теми, которые достаточно

доброкачественны. Нелеченный рак имеет плохой прогноз. Средняя продолжи-

тельность жизни таких больных не превышает 5-8 месяцев с момента появ-

ления признаков болезни. Правда, при ранней диагностике зарегистрированы

случаи продолжительности жизни до 6 лет без какого-либо лечения.

Прогноз заболевания при лучевой терапии зависит от формы роста опухо-

ли. Наихудшими являются результаты при эндофитной форме роста опухоли.

Трехлетние результаты при этой форме роста составляют 6,0 %, тогда как при

экзофитной форме — 27 %.

Применение лучевой терапии по паллиативной программе дает возможность

7-10 % больных прожить более года. Повышение эффективности лучевого ле-

чения связывается с совершенствованием методик облучения, увеличением

чувствительности опухоли к облучению за счет использования радиосенсиби-

лизирующих препаратов и сочетанием с химиотерапией и иммуностимулирую-

щими воздействиями.

Продолжительность жизни после радикальных операций по поводу рака

пищевода является основным и наиболее важным показателем эффективности

хирургического и комбинированного лечения. При хирургическом лечении,

314

Часть . Частная онкологи

среди перенесших радикальные операции, 5-летний срок выживания зависит от

различных обстоятельств. Основным является распространенность опухолевого

процесса. При размерах опухоли Т

5-летняя выживаемость составляет 46,9 %,

при Т

— 42,9 %, при Т

— 33,7 %, при Т

— 25 %. Наличие метастазов в лимфа-

тические узлы является неблагоприятным фактором и значительно уменьшает

срок 5-летней выживаемости (вдвое). При стадии процесса комбинированное

лечение (предоперационная лучевая терапия и операция) позволяет увеличить

сроки 5-летней выживаемости с 10,5 до 25,4 % (Тазиев Р. М., 2001).

ВОПРОСЫ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ

1. Какова эпидемиология рака пищевода?

2. Перечислите способствующие факторы рака пищевода.

3. Каковы основные формы роста рака пищевода?

4. Назовите особенности гистологической структуры рака пищевода.

5. Как происходит метастазирование при раке пищевода?

6. Назовите принципы деления рака пищевода на стадии.

7. Каковы особенности клинической картины при раке пищевода?

8. Сколько различают степеней дисфагии и в чем принцип их разделения?

9. С какими группами заболеваний необходимо проводить дифференциальную

диагностику при раке пищевода?

10. Перечислите основные методы диагностики рака пищевода.

11. Каковы принципы подхода в выборе тактики лечения больных раком пище-

вода?

12. Чем определяются непосредственные и отдаленные результаты лечения

больных раком пищевода?

РАК ЖЕЛУДКА

13.1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ

Несмотря на устойчивую тенденцию к снижению заболеваемости раком же-

лудка, он остается одной из самых распространенных форм злокачественных

опухолей человека. Ежегодно в мире раком желудка заболевают более 1 млн

человек (Мерабишвили В. М., 2001). Заболеваемость раком желудка неоднород-

на и значительно различается в разных странах и регионах мира, что говорит о

влиянии климатогеографических, бытовых, пищевых и других факторов на его

возникновение. Максимальный уровень заболеваемости раком желудка в мире

отмечен у мужчин Японии (114,7 на 100 000 населения), а минимальный — у

белых женщин США (3,1 на 100 000). Высокая заболеваемость раком желудка

зарегистрирована в Китае, Белоруссии, России, Эстонии, Латвии, Новой Зелан-

дии (маори) (Boyle P., 1997).

В Российской Федерации в структуре онкологической заболеваемости

рак желудка занимает 3-е место после рака легкого и кожи. Заболеваемость

раком желудка в России имеет тенденцию к снижению: если в 1992 г. интен-

сивный показатель заболеваемости составлял 38,4 на 100 000 населения, то в

2001 г. — 32,7. Наиболее высокий уровень заболеваемости отмечен в Новго-

родской, Нижегородской, Рязанской и Вологодской областях, где интенсив-

ный показатель заболеваемости в 2001 г. превысил 45,0 на 100 000 населения.

Смертность от новообразований желудка в России также имеет тенденцию к

снижению: в 1992 г. интенсивный показатель смертности составлял 35,9 на

100 000 населения, в 2001 г. — 29,7. Отмечена убыль показателя смертности на

17,7 % за период 1992-2001 гг. (среднегодовая убыль составила 2,1 %).

Наибольшее количество больных раком желудка составляют лица в возрас-

те от 50 до 60 лет, на возраст от 40 до 50 лет приходится до 25 % от всего числа

заболевших; мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины.

13.2. СПОСОБСТВУЮЩИЕ ФАКТОРЫ. ЗНАЧЕНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ

И ЭНДОГЕННЫХ КАНЦЕРОГЕНОВ

Факторы, определяющие заболеваемость раком желудка, связаны с социаль-

но-экономическим уровнем жизни населения. Рак желудка намного чаще

Глава 13

316

Часть . Частная онкология

встречается среди бедных слоев населения и реже — среди обеспеченных. Для

развития рака желудка особое значение имеют характер питания и образ жизни

в первые два десятилетия жизни.

К экзогенным факторам риска развития рака желудка относится прежде

всего диета с избытком поваренной соли, в виде соленой рыбы, мяса, овощей,

морепродуктов, вызывающая осмотическое повреждение эпителия и способ-

ствующая заселенности слизистой оболочки желудка бактериями Hel cobacter

pylor (H.pylor ). Риск развития рака желудка увеличивается при преобладании

в пище углеводов, при недостатке витаминов и микроэлементов.

Большое значение в возникновении рака желудка имеет химический состав

почвы и воды в районе обитания человека, что прежде всего связано с содер-

жанием нитритов и нитратов, которые в желудке с участием микроорганиз-

мов превращаются в нитрозамины, являющиеся сильными канцерогенами.

К существенному возрастанию риска развития рака желудка ведет и курение.

Определенную роль также может играть употребление алкоголя и, особенно,

суррогатных спиртоводочных изделий.

К эндогенным факторам, способствующим развитию рака желудка, относят:

дуоденогастральный рефлюкс, внутрижелудочное формирование эндогенных

субстанций типа нитрозосоединений, нарушение всасываемости и повышенная

утилизация витаминов и микроэлементов, генетические и иммунологические

факторы, которые при условии сохраненного защитного слизистого барьера в

желудке не обладают какими-либо канцерогенными свойствами.

Инициирующими факторами канцерогенеза в желудке являются продукты

реакций свободнорадикального окисления, которые образуются при воспале-

нии: радикалы кислорода, соединения азота. Антиоксиданты (витамины А,

С, Е, В

, бета-каротины, фолиевая кислота, микроэлементы: селен, цинк) пре-

дотвращают образование свободных радикалов, ингибируют нитрозирование и

поэтому обладают защитными свойствами и, таким образом, предотвращают

развитие рака. Употребление большого количества свежих фруктов, овощей,

витамина Е, зеленого чая сниж ает риск развития рака желудка.

В настоящее время доказана роль наследственной восприимчивости к канце-

рогенным влияниям в развитии рака желудка. На генетическую составляющую

приходится до трети случаев заболеваемости раком желудка. Наследственные

факторы ассоциируются преимущественно с диффузным типом рака желудка.

У прямых родственников больных с диффузным типом рака желудка риск забо-

леть выше в 6 раз. Диффузный тип рака желудка чаще ассоциируется у больных

с группой крови А(П), а в некоторых регионах — с группой 0(1).

Особую роль в желудочном канцерогенезе играет бактерия H.pylor —

рис. 13.1 и 13.2. Эпидемиологические исследования указывают на закономер-

ную связь между инфицированием Н.pylor и раком желудка. Так, в странах с

высокой заболеваемостью раком желудка инфицированность Н. pylor намного

выше, чем в группах с низкой заболеваемостью им. Частота инфицирования в

развитых странах составляет около 15 % населения, в менее развитых стра-

нах — до 100 %. В тех популяциях, где снизилась зараженность Н. pylor , так-

же снизился показатель заболеваемости раком желудка.

Глава 13. Рак желудка

317

Рис. 13.1. Влияние факторов окружающей среды на формирование рака желудка, по

Т. Wadstrom (1995). Обозначения: (+) — промоторы; (-) — ингибиторы

В 1994 г. Международное агентство по исследо-

ванию рака при ВОЗ отнесло бактерию Hel cobacter

pylor к канцерогенам первого класса и определило

ее как причину развития рака желудка у человека.

СН.pylor связывается 2,7-12-кратное увеличение

риска развития рака. По оценке D. Forman (1996), ос-

нованной на эпидемиологических данных, с обсемене-

нием Н. pylor может быть связано до 75 % всех случа-

ев заболевания раком желудка в развитых странах и

около 90 % в развивающихся странах. В настоящее

время также доказана связь между инфицировани-

ем Н. pylor с желудочной MALT-лимфомой.

По сравнению с другими инфекционными аген-

тами (например, E.col , штаммы сальмонелл) Н. py-

lor не обладает выраженными болезнетворными

свойствами. Занимая специфическую экологичес-

кую нишу, микроб в течение всей жизни способен

Рис. 13.2. Hel cobacter py-

lor в глубине ямок слизи-

стой оболочки желудка

318

Часть И. Частная онкология

персистировать в желудке хозяина, не вызывая значительных разрушении

структур слизистой оболочки. При длительной колонизации слизистой обо-

лочки желудка Н. pylor , вызывая воспаление, индуцирует развитие мутаций

и геномных перестроек герминтативных клеток шеек желез и дна ямок.

Патогенез инициирующего влияния Н. pylor на слизистую оболочку желуд-

ка сложен (рис. 13.3). Факты отсутствия Н.pylor в зонах дисплазии слизистой

оболочки желудка, а также неспособность Н. pylor редуцировать нитраты и

вырабатывать предшественники канцерогенных N-нитрозосоединений не позво-

ляют делать вывод об их прямом канцерогенном действии.

Рис. 13.3. Патогенез инициирующего влияния Н. pylor на слизистую оболочку

желудка

Глава 13. Рак желудка

319

Непрерывное повреждение защитного слизистого барьера желудка способ-

ствует доступу канцерогенных веществ к клеткам герминативных зон и индук-

ции бактериями Н. pylor пролиферативных изменений эпителия с активаци-

ей протоонкогенов и генетической неустойчивостью стволовых клеток. Это

вполне доказывает инициирующую роль данных бактерий в процессе канцеро-

генеза, а антибиотикотерапия, направленная на эрадикацию Н. pylor , может

вести к устранению главного фактора риска желудочной злокачественной

трансформации.

Н. pylor способствует формированию предраковых состояний и условий,

являющихся промежуточными этапами канцерогенеза в желудке. Длительная

персистенция этих бактерий в слизистой оболочке желудка при наличии генети-

ческой предрасположенности создает условия для реализации канцерогенного

потенциала различных факторов окружающей среды, которые после индук-

ции фазы инициации участвуют в дальнейших этапах опухолевой трансфор-

мации.

По расчетам Р. Соггеа и соавт. (1988), от момента начала развития хроничес-

кого гастрита, то есть инфицирования Н. pylor , до развития атрофических и

диспластических изменений в слизистой оболочке желудка в среднем проходит

30-40 лет, что говорит о том, что условия для канцерогенеза в желудке фор-

мируются еще в детстве. Учитывая то, что дисрегенераторные изменения при

инфицировании Н. pylor развиваются, по крайнем мере, в течение двух-трех

десятилетий, а также медленный рост опухоли с длительным, скрытым кли-

ническим течением, особое внимание практических врачей должно уделяться

детскому контингенту, инфицированному Н. pylor . Ключом к решению пробле-

мы рака желудка в целом является профилактика и лечение хеликобактерного

гастрита и Н. pylor ассоциированных заболеваний у детей и лиц молодого воз-

раста (Hazell S. et al., 1992).

13.3. ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДКА. ГРУППЫ РИСКА

Общепризнано, что раку желудка закономерно предшествует ряд заболеваний,

которые характеризуются как предрак. В 1978 г. комитет экспертов ВОЗ по

изучению предрака желудка рекомендовал выделять предраковые состояния

(факультативный предрак) и предраковые изменения — дисплазия (облигат-

ный предрак).

К предраковым состояниям относятся:

♦ хронический гастрит различной этиологии, в том числе аутоиммунный

гастрит типа А, сопровождающийся пернициозной анемией;

♦ аденоматозные полипы желудка;

♦ хроническая язва желудка;

♦ резецированный желудок по поводу доброкачественных заболеваний;

♦ болезнь Менетрие.

Хронический гастрит (некоторые исследователи его рассматривают как га-

стропатия, так как атрофические и пролиферативные процессы превалируют

над воспалительными) предшествует возникновению рака желудка в 73,5-85 %

320

Часть . Частная онкология

случаев. Хронический гастрит — полиэтиологическое заболевание, и в зависи-

мости от этиологического фактора М. Stolte и К. L. Heilmann (1989) выделяют

шесть типов хронического гастрита:

1) тип А — аутоиммунный, поражающий в основном тело и дно желудка и

характеризующийся появлением антител к обкл ад очным клеткам;

2) тип В — бактериальный, вызывается бактериями Helicobacter pylor ;

3) тип АВ — смешанный;

4) тип С — химический, в основном рефлюксного генеза;

5) лимфоцитарный или вариолиформный — характеризуется выраженной

лимфоцитарной инфильтрацией эпителия валиков и ямок, появлением

множественных мелких узелковидных разрастаний в слизистой оболочке

и расценивается как особая форма иммунной реакции на Н. pylor и как

предлимфома;

6) особые формы, к которым относят другие формы инфекционного гастри-

та, в том числе вызванные иными, чем Н.pylor , спиралевидными бакте-

риями Hel cobacter he lmann (Gastrosp r llum hom n s).

Из всех типов хронического гастрита значительно преобладает хроничес-

кий хеликобактерный гастрит типа В. Хроническое персистирующее инфици-

рование Н. pylor вызывает гастрит с эпителиальными повреждениями, дист-

рофией, очагами регенерации эпителия в камбиальных зонах, которая, в свою

очередь, связана с повышенной пролиферативной активностью слизьсекрети-

рующего эпителия, обусловленной экспрессией протоонкогенов bcl-2, bcl-x.

Гиперплазированные клетки покровно-ямочного эпителия постепенно за-

мещают эпителий специализированных желез, что вызывает их атрофию.

С течением времени происходит распространение атрофического процесса из

пилороантрального отдела в область тела*« дна желудка. Поэтому для хрони-

ческого гастрита типа В характерны более глубокие атрофические изменения

желез антрального отдела органа, чем дистальных отделов. В финале развива-

ется необратимая атрофия эпителия желез всех отделов слизистой оболочки

желудка (рис. 13.4). И даже последующее

полное искоренение Н. pylor не ведет к

восстановлению морфологических харак-

теристик и функции специализированных

клеток желез.

Нередко хроническому гастриту сопут-

ствует кишечная метаплазия, распростра-

ненность и глубина которой соответству-

ют степени атрофии желез. Данный факт

во многом объясняется тем, что по мере

повреждения филогенетически «молодо-

го» желудочного эпителия продуктами

Рис. 13.4. Выраженный атрофический метаболизма Н. pylon и некоторыми дру-

гастрит. Атрофированные пилоричес-

гими

Факторами этот эпителий замещает-

кие железы отдавлены ямочным ся более резистентным к повреждениям,

эпителием более «древним» кишечным эпителием.