Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Вместе с тем, факторам риска окружающей среды в реализации

предрасположенности к заболеваниям также отводится весьма важ-

ная роль (значимость которой усиливается с учетом возможности про-

филактики возникновения заболевания на этом уровне).

Согласно большому количеству исследований,

около

30% популя-

ции по результатам кожных тестов имеют скрытую сенсибилизацию.

Однако только у половины этой предрасположенной к аллергии по-

пуляции имеются клинически выраженные симптомы аллергопатоло-

гии, причем только 1/4 часть из них (т. е. в общей сложности около 5%

всей популяции) имеет симптомы бронхиальной астмы, в том числе в

виде симптоматической бронхиальной гиперреактивности. Таким об-

разом, даже несмотря на наличие сенсибилизации к бытовым аллерге-

нам (что является главным фактором риска развития БА), только не-

большая часть из числа таких людей заболевает бронхиальной астмой.

В настоящее время все внешне-средовые факторы риска возникно-

вения бронхиальной астмы разделены на три большие группы: индук-

торы, усилители и триггеры (схема

17).

Схема 17

Роль индукторов, усилителей и триггеров в развитии бронхиальной астмы

Индукторы

Ингаляционные аллергены,

некоторые пищевые аллергены,

Aspergillus,

Alternaria,

дерматофиты,

химические вещества

Индивидуум с генетической

предрасположенностью

Иммунный ответ

Т-хелперы 2-го типа,

IgE,

lgG4

Усилители

Риновирусы,

озон,

эндотоксин,

дизельные частицы

— Воспаление

Т-хелперы 2-го типа, базофилы,

эозинофилы

Триггеры*

Физические упражнения,

холодный воздух, гистамин,

метахолин,

пассивное курение,

резкие запахи,

изменение метеоситуации

* Индукторы и усилители при определенных условиях

действуют как триггеры

Затрудненное дыхание

471

Индукторы представляют собой чужеродные белки или химические

частицы с небольшой молекулярной массой, которые способны у ин-

дивида с генетической предрасположенностью индуцировать иммун-

ный ответ, активируя Т-хелперы 2-го типа и продукцию

IgE,

IgG4.

К группе индукторов относятся все ингаляционные аллергены, не-

которые пищевые аллергены, а также грибы Aspergillus, Alternaria,

дерматофиты и др. Доказано, что повторный контакт с индукторами

приводит к локальному увеличению количества эозинофилов в стенке

дыхательных путей и развитию аллергического воспаления.

Усилители представляют собой агенты, присутствующие в окру-

жающей среде и обладающие способностью усиливать или даже вы-

зывать воспаление дыхательных путей. Их основное отличие от ин-

дукторов состоит в том, что они неспособны вызывать иммунный от-

вет с преобладанием функции Т-хелперов 2-го типа и продукцией

IgE.

Наиболее распространенными представителями усилителей являются

риновирусы, эндотоксины, озон и дизельные частицы.

К традиционным триггерам относятся агенты, способные усилить

гиперреактивность дыхательных путей на короткий период времени без

увеличения развития в последующем воспалительной реакции в стенке

дыхательных путей. К таким агентам относятся гистамин, метахолин,

дистиллированная вода и гипертонический раствор. Кроме того, к ним

относят физические упражнения, особенно в условиях сухого воздуха,

вдыхание холодного воздуха, а также курение, в том числе пассивное.

Таким образом, ни усилители, ни триггеры сами по себе или вместе

неспособны привести к развитию БА. Однако их роль в качестве фак-

торов риска у лиц с генетической предрасположенностью в этом весь-

ма значительна.

Выявление любого из вышеперечисленных факторов риска оказы-

вает неоценимую помощь в проведении активных профилактических

мероприятий, помогает значительно снизить частоту обострений брон-

хиальной астмы у больных.

32.3. ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ

РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Сегодня доказано, что развитие БА связано с гиперреактивностью

крупных и мелких бронхов, обусловленной хроническим воспалением,

которое координируется Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа

(Тх

Механизмы аллергической реакции I типа (ее ранняя и поздняя

фазы), лежащие в основе иммунопатогенеза бронхиальной астмы,

подробно описаны нами в соответствующем разделе настоящей кни-

472

ги, при рассмотрении классификаций аллергических реакций

Джелла

и Кумбса.

Начальные события, приводящие к доминированию Т-лимфоцитов-

хелперов 2-го типа, до конца не выяснены, хотя существует много претен-

дентов на роль пускового звена

Тх

-опосредованной

иммунной реак-

ции, начиная с особенностей антигена (аллергена) и его дозы, и заканчи-

вая спонтанным эндогенным развитием "наивных" Т-лимфоцитов-хелпе-

ров в направлении Т-хелперов 2-го типа под влиянием соответствующего

цитокинового фона, имеющегося в организме (прежде всего, ИЛ-4).

Тх2, как уже неоднократно упоминалось, характеризуются

особым

профилем секретируемых цитокинов, в частности ИЛ-4 и ИЛ-5, кото-

рые играют ключевую роль в развитии аллергического воспаления.

ИЛ-4 является основным цитокином, обеспечивающим переключение

В-лимфоцита на синтез

IgE.

Последние, связываясь с

FceRI

тканевых

базофилов (тучных клеток), приводят при последующем связывании с

аллергеном к высвобождению медиаторов, вызывающих острые ал-

лергические проявления и подготавливающих развитие позднефазо-

вой реакции с привлечением воспалительных клеток.

Кратко напомним медиаторы ранней фазы аллергической реакции

I типа и их биологический эффект (табл. 38).

Таблица 38. Медиаторы ранней фазы аллергической реакции I типа

и их биологический эффект

Медиаторы

Биологический эффект

I. Выделяемые из гранул базофилов обоих типов:

Гистамин

Протеазы-триптазы

Гепарин

Эозинофильный

хемо-

таксический

фактор А

Нейтрофильный хемо-

таксический фактор

Вазодилатация,

усиление сосудистой проницаемости,

зуд, бронхоспазм

Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов,

усиление высвобождения гистамина и миграции эози-

нофилов

Формирование комплекса с протеазами (гепариназа),

разрушение межклеточного матрикса, блокада высво-

бождения медиаторов

Хемотаксис эозинофилов

Хемотаксис нейтрофилов

II. Образующиеся при разрушении фосфолипидов клеточных мембран:

Простагландин D2

Лейкотриены С4, D4,

Е4

Тромбоцитактивиру-

ющий фактор

Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм

Усиление сосудистой проницаемости, бронхоспазм, уси-

ление миграции эозинофилов

Бронхоспазм, привлечение (аттракция) эозинофилов

473

ИЛ-5 избирательно активирует эозинофилы, являющиеся второй

основной эффекторной клеткой аллергического воспаления. И ткане-

вый базофил (тучная клетка), и эозинофил в процессе активации про-

дуцируют набор цитокинов, подобный тому, который продуцируют

Тх„

поддерживая тем самым образование Т-лимфоцитов-хелперов 2-го

типа, синтез

IgE,

сенсибилизацию тканевых базофилов и участие эози-

нофилов в развитии воспаления.

В активации эозинофилов принимают участие такие цитокины, хе-

мокины и провоспалительные медиаторы, как ИЛ-5, гранулоцитар-

но-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ИЛ-3), эотаксин,

тромбоцитактивирующий фактор, С5а и СЗа и др. Под влиянием хе-

мокинов эозинофилы устремляются к очагу воспаления. Одновремен-

но с этим под влиянием цитокинов на

эозтшофилах

и эндотелиальных

клетках появляются молекулы адгезии, которые способствуют внача-

ле остановке эозинофилов, затем их тесному прикреплению к эндоте-

лиоцитам и последующему проникновению (трансмиграции) в ткань.

В настоящее время роль адгезивных молекул в развитии воспаления (в

том числе аллергического) очень активно изучается как в плане объяс-

нения механизмов взаимодействия клеток, так и в аспекте поиска но-

вых подходов к лечению воспалительного процесса. В табл. 39 пред-

ставлены основные пары адгезивных молекул, появляющиеся на эндо-

телиальных клетках и лимфоцитах, а также эффект, который реализу-

ется при взаимодействии клеток с помощью этих молекул.

Таблица 39. Основные пары адгезивных молекул и их эффект

Лимфоциты

CLA (гликопро-

теин)

VLA-4 (семейст-

во интегринов)

LFA-1 (семейст-

во интегринов)

Эндотелиальные клетки

ELAM-1

(семейство селекти-

нов)

VCAM-1

(суперсемейство

Ig)

ICAM-1 (суперсемейство Ig)

Эффект

Замедление движения клеток

(rolling)

Прикрепление (адгезия) клеток

Адгезия и диапедез (трансмиг-

рация клеток в межклеточное

пространство)

В месте воспаления эозинофилы высвобождают токсические белки

такие, как катионный белок эозинофилов, главный основный белок,

эозинофильный нейротоксин и реактивные образцы кислорода. Все

это приводит к повреждению тканей и поддержанию воспаления.

В поддержании и дальнейшем развитии воспаления в слизистой

оболочке дыхательных путей также принимают участие Т-лимфоци-

ты, макрофаги, эпителиальные клетки и цитокины, которые продуци-

руются этими клетками. В табл. 40 суммированы клетки и секретируе-

474

мые ими цитокины, участвующие в реализации поздней фазы аллер-

гического воспаления.

Таблица 40. Клетки и цитокины, принимающие участие в поздней фазе

аллергического воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей

Клетки

Макрофаги

Т-хелперы 1-го типа

Т-хелперы 2-го типа

Тканевые базофилы

(тучные клетки)

Эозинофилы

Эпителиальные клетки

дыхательных путей

Цитокины

ИЛ-1,

ИЛ-6, ИЛ-8,

ИЛ-10,

гранулоцитарно-моноцитар-

ный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)

ИЛ-2, гамма-ИНФ, ГМ-КСФ, ОНФ

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-10,

ИЛ-13,

ГМ-КСФ

ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ИЛ-10, ОНФ, ГМ-КСФ

ГМ-КСФ, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-8, трансформирую-

щий фактор роста бета (TGFbeta)

ИЛ-1бета, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ОНФальфа, эотаксин,

RANTES

32.4. ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Морфологически бронхиальная астма характеризуется поврежде-

нием мерцательного эпителия, увеличением количества эозинофилов,

тканевых базофилов и бокаловидных клеток, лимфоцитов и макро-

фагов, пролиферацией миофибробластов, отложением коллагена в

базальной мембране и ее утолщением, гипертрофией и гиперплазией

неисчерченной (гладкой) мышечной ткани бронхов, отеком слизистой

оболочки, склерозированием подслизистого слоя и перибронхиальной

ткани.

Таким образом, воспалительная реакция дыхательных путей, на-

чавшаяся как аллергическая реакция I типа, со временем приобретает

все признаки аллергической реакции IV типа.

Различают четыре механизма бронхиальной обструкции:

1) острый бронхоспазм;

2) подострый отек;

3) хроническое формирование слизистых пробок;

4) необратимая перестройка бронхиальной стенки.

32.5. КЛАССИФИКАЦИЯ И ДИАГНОСТИКА

В настоящее время чаще всего фигурируют две классификации.

Классификация по этиологии (согласно

МКБ

X пересмотра, ВОЗ,

1992):

Преимущественно аллергическая астма:

а) аллергический бронхит;

475

б) аллергический ринит с астмой;

в) атопическая астма;

г) экзогенная аллергическая астма;

д) сезонная лихорадка с астмой.

2. Неаллергическая астма:

а) идиосинкразическая;

б)эндогенная.

3. Смешанная астма.

4. Неуточненная астма.

Классификация по степени тяжести (в соответствии с "Отчетом о

международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной

астмы", 1992) основана на комбинированном учете клинических дан-

ных, показателей функции внешнего дыхания и препаратов для конт-

роля над заболеванием.

Согласно точке зрения большинства ученых, классификация брон-

хиальной астмы по степени тяжести является наиболее рациональной.

Выделяют легкую интермиттирующую, умеренную персистирую-

щую, среднетяжелую персистирующую и тяжелую персистирующую

формы бронхиальной астмы.

Для диагностики и оценки степени тяжести бронхиальной астмы

решающее значение имеет исследование дыхательной функции легких.

Объективное измерение функции внешнего дыхания в качестве мо-

ниторинга при бронхиальной астме аналогично соответствующим из-

мерениям при других хронических заболеваниях, например измерению

артериального давления при артериальной

гипертензии,

определению

уровня глюкозы в крови при сахарном диабете и др. В связи с этим у

каждого больного с подозрением на наличие бронхоспазма должна

быть выполнена спирометрия (спирография), с помощью которой мож-

но определить ряд легочных объемов и данные, характеризующие воз-

душные потоки при выдохе (соответственно — статические и динами-

ческие показатели).

Жизненная емкость легких (ЖЕЛ) — это максимальный объем воз-

духа, который попадает в легкие при вдохе или выходит из них при

выдохе. Жизненная емкость легких может изменяться при поражении

паренхимы легких с уменьшением их растяжимости, при заболевани-

ях, сопровождающихся ослаблением дыхательной мускулатуры, нару-

шением проходимости дыхательных путей, а также при произвольном

усилии. Чтобы установить, является ли уменьшение ЖЕЛ следствием

обструкции дыхательных путей, проводится измерение объемной ско-

рости потока воздуха при форсированном дыхании (максимальные

величины данных показателей в различные периоды относительно

ЖЕЛ могут указать уровень поражения).

476

Наиболее распространенными показателями форсированного по-

тока выдоха являются ОФВ, (английская аббревиатура —

FEV,)

—

объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (максимальный объем

воздуха, выдыхаемого за первую секунду после полного вдоха), а так-

же ПСВ (английская аббревитуара PEF) — пиковая скорость выдоха

(показатель максимального потока, который формируется за время

форсированного выдоха). ОФВ, — более информативный показатель

оценки степени обструкции дыхательных путей, хотя и ПСВ является

простым, воспроизводимым методом, который также позволяет оце-

нить выраженность обструкции и достаточно хорошо коррелирует с

ОФВ,. Соотношение ОФВ/ЖЕЛ = СФВ (FER) — скорость форсиро-

ванного выдоха — служит ранним и чувствительным индикатором об-

струкции дыхательных путей. Чаще всего для оценки степени обструк-

ции дыхательных путей используют (в силу своей доступности) опреде-

ление ПСВ (PEF). Определять ПСВ (PEF) можно с помощью простого

и недорогого прибора — пикфлоуметра.

Мониторинг ПСВ является важным клиническим исследованием,

применяющимся в кабинете врача, в отделении неотложной терапии,

в стационаре и на дому. Это исследование позволяет оценить тяжесть

заболевания, степень суточных колебаний легочной функции, кото-

рая позволит судить о степени гиперреактивности дыхательных пу-

тей; оно также помогает оценить эффективность терапии во время ос-

трого приступа, выявить еще клинически бессимптомное нарушение

легочной вентиляции дома или в кабинете врача и принять меры еще

до того, как положение станет более серьезным. Данное исследование

помогает также оценить реакцию на постоянное лечение и подтвер-

дить его результативность, а также выявить пусковые механизмы (на-

пример, физическая нагрузка) и/или индукторы (например, сенсиби-

лизирующие вещества, с которыми больной сталкивается на работе).

Ежедневные или суточные колебания ПСВ отражают тяжесть брон-

хиальной астмы.

Для большей объективности измерение ПСВ следует производить

два раза в день: утром, сразу после подъема, а затем — через

10—12

ч,

до и после применения бронхорасширяющих средств, в случае их ис-

пользования. При измерении ПСВ один раз в день, его нужно произ-

водить всегда в одно и тоже время, соответственно до или после при-

ема бронхолитического препарата.

Очень важно установить наилучшие значения параметра для дан-

ного больного и минимальные суточные колебания, что свидетельству-

ет о достаточной эффективности назначенного лечения. Во время мо-

ниторинга, продолжающегося

2—3

недели, больной должен регист-

477

рировать измерения ПСВ не менее двух раз

день: до и после приема

бронхолитика.

Наилучшим результатом для данного больного считается наиболь-

шее значение ПСВ, полученное в период, когда заболевание находи-

лось под

контролем.

Если у больного

величина

данного показателя

при утреннем измерении составляет менее 80% от прогнозируемого

значения на фоне адекватной терапии бронхолитическим препаратом

или (и) ежедневные колебания превышают

15%

даже после адекват-

ной терапии бронхолитиком, то следует назначить более интенсивное

лечение и продолжать ежедневные измерения.

Величина отклонения при ежедневном измерении ПСВ является

достоверным показателем стабильности и (или) тяжести астмы. От-

клонение ПСВ может быть вычислено на основании, по меньшей мере,

двух значений (утром и вечером) до и после приема бронхорасширяю-

щих препаратов (если больной их применяет) по следующей формуле:

Наибольшая ПСВ(А) - Наименьшая ПСВ(Б)

Дневное отклонение

100.

Наибольшая ПСВ(А)

Определение наибольшей ПСВ.

Больному следует объяснить, как

производится

определение ПСВ

с помощью пикфлоуметра (рис. 35). После отдыха повторить опреде-

ление, для суждения использовать более высокий

показатель

из

двух

определений.

Полученные

результаты сравнивают с:

физиологическим

уровнем показателей для соответствующего

возраста, массы тела и пола

(по

таблицам, обычно прилагаемым к при-

бору);

2) суточным размахом гиперреактивности (как правило, реактив-

ность бронхов выше и, соответственно, показания пикфлоуметра ниже

в ночные и утренние часы). Для определения

эффективности

бронхо-

расширяющего действия препаратов определение показателя прово-

дят до и после их

ингаляции.

При помощи пикфлоуметра больной может самостоятельно полу-

чить принципиально важную информацию о текущей (ежедневной)

динамике заболевания (С. И. Ялкут, 1998):

1. Оценка собственной функции дыхания в сопоставлении с физио-

логическими должными показателями (для того же пола, возраста и

роста). Для этого по результатам нескольких определений устанавли-

ваем максимальную ПСВ. Показатель определяется в благополучном

состоянии, т. е. при устойчивой ремиссии бронхиальной астмы, в том

числе

на.фоне

постоянной поддерживающей лекарственной терапии.

478

Присоедините мундштук к пикфлоуметру.

2. Убедившись, что бегунок находится на нуле-

вой отметке шкалы, встаньте и держите

пикф-

лоуметр горизонтально.

3. Глубоко вдохните, обхватите губами мундш-

тук и выдохните в него как можно быстрее.

4. Отметьте результат. Дважды повторите ста-

дии

2—4.

Выберите наилучший из трех резуль-

татов и отметьте его в дневнике самонаблюде-

ния. Сравните полученные результаты с долж-

ными.

5. Детям следует объснить, что выдыхать нуж-

но так, как-будто гасишь свечи на торте по слу-

чаю праздника.

Рис. 35. Определения

ПСВ

с помощью пикфлоуметра.

По табл. 41 или 42, часто прилагаемым к пикфлоуметру, находим со-

ответствующий показатель нормы и вычисляем отклонение от него

показателя больного. Приводим пример расчета.

Пример

Мужчина 55 лет, рост 162 см, болеет бронхиальной астмой в те-

чение

лет, в настоящее время болезнь в стадии ремиссии, состояние поддержи-

вается 4 вдохами бекотида в сутки. Показатель нормы ПСВ (А) по таблице для

мужчин этого возраста и роста составляет 505 л/мин. При нескольких определе-

ниях у нашего больного за сутки максимальный показатель пикфлоуметрии со-

ставляет 410 л/мин (Б). Вычисление проводится по формуле 1:

А(5О5)~Б(5О5)

А(505)

•100 = 18,8%.

(1)

Итак, возможности дыхания больного по результатам пикфлоумет-

рии ограничены по сравнению с нормой приблизительно на 19%, т. е.

479

^^^

Возраст,

Рост,

см.

^^^

100

105

по

115

120

125

130

135

140

145

150

155

160

165

170

175

180

185

190

104

130

156

183

209

236

262

289

315

342

368

394

421

—

. Таблице

104

130

156

183

209

236

262

289

315

342

368

394

421

—

104

130

156

183

209

236

262

289

315

342

368

394

421

—

41. Скорость выдоха: нижняя

414

423

432

440

448

456

463

469

476

482

488

456

466

475

484

492

500

508

515

522

529

536

481

491

501

510

519

527

535

543

551

558

564

494

504

514

524

533

542

550

558

566

573

580

499

509

519

529

538

547

555

563

571

578

585

граница нормы, л/мин для мужчин

497

508

518

527

536

545

554

561

569

576

583

491

501

511

520

530

538

546

554

562

569

576

480

491

500

510

519

527

535

543

550

557

564

467

477

487

496

505

513

521

528

536

543

549

452

462

471

480

489

497

504

512

519

525

532

436

445

454

463

471

479

486

493

500

506

513

418

427

436

444

452

460

467

474

480

486

492

400

408

417

425

432

440

447

453

459

465

471

381

389

397

405

412

419

426

432

438

444

450

362

370

378

385

392

399

405

411

417

422

428

Данные приведены по источникам: для детей

—

Goodfray et

al.

Brit. J. Dis. Chest 64, 15 (1970); для взрослых — I. Gregg,

A. J. Nunn, Brit.

Med.

J. 1989; 298: 1064—70 (цит.

по

С. И. Ялкут, 1998).