Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

Клониксин — 50 мг,

125

мг с 60-минутным интервалом;

Диклофенак — 25 мг, 50 мг с 120-минутным интервалом;

Пироксикам —

мг, 20 мг с 120-минутным интервалом;

Кетопрофен — 10 мг, 25

мг,

50 мг с 120-минутным интервалом.

Изучение механизмов, лежащих в основе гиперчувствительности к

салицилатам, выявило важную роль лейкотриенов, гистамина и трип-

таз, высвобождающихся из клеток у таких больных под влиянием ука-

занных препаратов. Введение им аспирина способствовало сдвигу ме-

таболизма арахидоновой кислоты в сторону 5-липоксигеназного пути

с последующим синтезом лейкотриеновых сульфидопетидов (LTC4,

LTD4, LTE4), которые, как известно, обладают сильным бронхосу-

живающим эффектом. Интересно, что в патогенез аспириновой астмы

вносят свой вклад и тромбоциты, которые высвобождают свободные

радикалы

и цитотоксические медиаторы в ответ на контакт с не-

стероидными противовоспалительными препаратами. Тромбоциты,

полученные от больных с чувствительностью к салицилатам, приоб-

ретали цитотоксичность в присутствии ацетилсалициловой кислоты.

У больных с аспириновой астмой обнаружен повышенный уровень

ИЛ-5, эозинофилия и более высокий уровень эозинофильного кати-

онного белка по сравнению с астматиками, толерантными к аспирину.

Лечение. Основным

лечении больных с гиперчувствительностью

к ацетилсалициловой кислоте и нестероидным противовоспалитель-

ным средствам является элиминация всех лекарственных препаратов

указанной группы.

Десенсибилизирующие мероприятия могут быть проведены в сле-

дующих случаях:

1) при неконтролируемом воспалительном процессе в дыхательных

путях, несмотря на адекватную терапию (локальные и системные кор-

тикостероиды);

2) при необходимости повторного хирургического лечения сину-

ситов;

3) при артритах.

Показано, что эффективная десенсибилизация к аспирину сопро-

вождается снижением продукции лейкотриеновых сульфидо-пептидов

(LTE4) под его влиянием.

Следует помнить, что у больных с аспириновой гиперчувствитель-

ностью очень высок риск развития бронхоспазма при использовании

топических офтальмологических препаратов (кеторолак, флурбипро-

фен, сипрофен и диклофенак).

Из числа нестероидных противовоспалительных средств, которые

лучше всего переносятся больными с гиперчувствительностью, реко-

461

мендуют нимезулид (ингибирует

циклоксигеназу

2) и имидазол (инги-

бирует синтез тромбоксана А2, не затрагивая циклоксигеназный путь).

31.4. АЛЛЕРГИЯ К ИНГИБИТОРАМ

АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

В последние годы в лечении больных с артериальной гипертензией

и заболеваниями сердца широкое распространение получили ингибито-

ры ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). С первых лет приме-

нения ингибиторов АПФ стали появляться сообщения о развитии под

их влиянием различных побочных реакций. В настоящее время извест-

но, что наиболее часто под влиянием ингибиторов АПФ возникают:

1) кашель (до

15%

больных);

2) сыпь (до 6% больных);

3) ангионевротический отек (до 7 случаев на 1000 реакций);

4) диспноэ и затрудненное дыхание — в 10 раз чаще, чем кашель.

Чаще всего указанные побочные реакции фиксировались у женщин,

некурящих субъектов, у больных с врожденным ангионевротическим

отеком. Бронхиальная астма не является фактором риска развития каш-

ля под влиянием ингибиторов АПФ.

Клинические проявления можно разделить на:

Респираторные:

— заложенность и выделения из носа, синуситы;

— пневмониты;

— кашель непродуктивный, сухой, щекочущий, который может уси-

ливаться по ночам и в положении лежа на животе; в среднем появляет-

ся через 1 неделю после начала приема лекарственного препарата и

исчезает через

3—6

дней после его отмены.

2. Кожные:

— сыпь макулопапулезная, наблюдается в основном на руках и вер-

хней части туловища, сопровождается зудом. Как правило, высыпа-

ния появляются в течение первых нескольких дней после начала лече-

ния, носят транзиторный характер, исчезая через несколько часов или

дней, и редко бывают причиной отмены лечения;

— ангионевротический отек: классические места локализации —

лицо, губы, язык. Одновременно могут развиться симптомы наруше-

ния дыхания. Часто развивается после приема первых доз препарата

или в течение первых дней лечения.

Диагностика. У больных с общими и кожными проявлениями чув-

ствительности к ингибиторам АПФ рекомендуют проводить либо внут-

рикожный тест, либо накожный (так называемый patch-тест).

462

Внутрикожный

тест. Вводят 0,5 мл чистого каптоприла в разведе-

ниях мг/мл 0,1; 1 и 10. Учет реакции через

мин. Частота положи-

тельных результатов у больных с кожными проявлениями гиперчув-

ствительности — 60%.

Patch-тест. Чистый каптоприл в вазелине в концентрациях 0,1%;

1% и 10% наносят на поверхность спины больного. Учет реакции че-

рез 48 и 72 ч. Положительные результаты — у 30% больных с кожны-

ми проявлениями.

Изучение механизмов развития кашля под влиянием ингибиторов

АПФ выявило следующее. Оказалось, что каптоприл увеличивает уро-

вень простагландинов, которые, в частности простагландин Е, прямо

стимулируют образование в нервных окончаниях начального хими-

ческого медиатора кашлевого рефлекса в легких. Кроме того, проис-

ходит накопление брадикинина, который увеличивает образование

простагландинов и лейкотриенов.

В механизмах кашля, индуцированного ингибиторами АПФ, при-

нимают участие также тахикинины, в частности, субстанция Р и ней-

рокинин А.

Известно, что субстанция Р метаболизируется в тканях под влия-

нием

ангиотензинпревращающего

фермента. Поэтому прием ингиби-

торов АПФ снижает метаболизм субстанции Р, являющейся важной

нейрогенной составляющей развивающегося воспаления и обеспечи-

вающей функциональную взаимосвязь между нервной и иммунной си-

стемой

через

тканевые базофилы (тучные клетки) различных тканей,

включая легкие и кожу.

В механизмах развития ангионевротического отека важную роль

играет нарушение метаболизма брадикинина под влиянием ингиби-

торов АПФ. Накопление брадикинина и других родственных кини-

нов способствует развитию ангионевротического отека.

Лечение больных с гиперчувствительностью к ингибиторам АПФ

сводится к элиминационной терапии и подбору других антигипертен-

зивных препаратов.

31.5. АЛЛЕРГИЯ К БЕТА-БЛОКАТОРАМ

Так называемые бета-блокаторы представляют собой большое се-

мейство лекарственных средств, широко используемых для лечения ар-

териальной гипертензии, стенокардии и локального лечения глаукомы.

Наиболее частые осложнения при приеме бета-блокаторов — раз-

витие бронхоспазма у лиц, страдающих астмой и у больных хрониче-

ским бронхитом. Например в США описано 13 смертных случаев и

463

200 тяжелых реакций у больных бронхиальной астмой, использовав-

ших для лечения глаукомы глазные капли тимолол малеата.

Описаны следующие клинические проявления, развившиеся под вли-

янием бета-блокаторов:

1. Респираторные: астма, бронхоспазм, диспноэ, апноэ у детей, ос-

тановка дыхания;

2. Системные: анафилактический шок, который характеризуется

брадикардией, несмотря на коллапс, и недостаточным эффектом при

введении терапевтических доз адреналина;

3. Глазные: экзема век, контактный конъюнктивит.

Диагностика гиперчувствительности к бета-блокаторам проводит-

ся, в основном, на основании клинических данных. У больных с брон-

хиальной астмой дополнительно используются спирометрические дан-

ные. У больных с экземой век рекомендуют провести кожный patch-

тест с неразведенными глазными каплями бета-блокатора.

Точные механизмы развития бронхоспазма под влиянием бета-бло-

каторов пока неизвестны.

Роль бета-блокаторов в развитии анафилактического шока пред-

ставляется следующим образом:

1) подавление продукции циклического АМФ и снижении порога

чувствительности базофилов обоих типов к высвобождению медиато-

ров анафилаксии;

2) подавление секреции эндогенного адреналина (блокирование

бета-2-рецепторов в синапсах) и препятствие положительному влия-

нию на сердечную мышцу эндогенного и экзогенного адреналина (бло-

када

бета-1-рецепторов).

Лечение. 1. Если бета-блокаторы необходимы, а у больного брон-

хиальная астма, следует назначить селективный

бета-1-блокатор.

Кро-

ме того, в условиях стационара первые приемы препарата следует про-

вести под контролем спирометрии в следующем порядке:

1-й день —

1/10

дозы препарата,

2-й день — 1/5 дозы,

3-й день — 1/2 дозы,

4-й день — полная доза препарата.

2. Если бета-блокатор в виде глазных капель необходимо назна-

чить больному с бронхиальной астмой, рекомендуют следующий ди-

агностический тест: закапывают одну каплю 0,5% раствора тимолола

в каждый глаз; через 20 мин закапывания повторяют.

До закапывания и через 15, 30, 60 и 120 мин после него проводят

аускультацию легких, подсчитывают пульс, измеряют артериальное

давление, проводят спирометрические измерения.

464

По мнению авторов, лучшим селективным

бета-1-блокатором

настоящее время является бетаксолол.

3. Если у больного развился под влиянием бета-блокаторов анафи-

лактический шок, рефрактерный к адреналину, рекомендуют исполь-

зовать изопреналин, допамин или глюкагон, а также инфузии боль-

ших

количеств

кровезаменителей — до

6—7

л.

В качестве профилактических мероприятий, прежде всего, следует

отказаться от проведения кожных тестов и попыток десенсибилизации

у больных с выявленной гиперчувствительностью к бета-блокаторам.

При необходимости хирургического вмешательства следует пре-

рвать прием бета-блокаторов за 48 ч до операции.

При развитии контактной экземы под влиянием глазных капель

бета-блокаторов — элиминация. Следует помнить о высоком риске ре-

цидива экземы при использовании другого локального бета-блокатора.

31.6. АЛЛЕРГИЯ К МЫШЕЧНЫМ РЕЛАКСАНТАМ

К группе препаратов, под общим названием "мышечные релаксан-

ты" относятся следующие, широко используемые при проведении об-

щей анестезии, лекарственные средства: суксаметониум, векурониум,

панкурониум, цизатракуриум, атракуриум, мивакуриум, рокурониум.

Частота аллергических реакций, развивающихся под влиянием мы-

шечных релаксантов, довольно велика:

60—70%

от числа всех реак-

ций, возникающих во время проведения общей анестезии. На каждые

10000

общих анестезий наблюдается один случай анафилактического

шока; 10% из всех случаев анафилактического шока оказываются ле-

тальными.

Чаще всего (80% случаев) аллергические реакции на мышечные ре-

лаксанты развиваются у женщин и у лиц, в анамнезе которых имеются

указания на подобные реакции. Атопия не относится к числу факто-

ров риска.

Клинические проявления гиперчувствительности к мышечным ре-

лаксантам делят на следующие группы:

Общие

— коллапс, тахикардия, аритмия, остановка сердца;

2. Респираторные — бронхоспазм;

Кожные—

покраснение, общая эритема, диффузная крапивни-

ца, ангионевротический отек;

4. Кишечные —

диаррея;

Гематологические—диссеминированное

внутрисосудистое свер-

тывание.

Для диагностики гиперчувствительности к миорелаксантам реко-

465

мендуют использовать кожное тестирование: внутрикожный тест и

prick-тест.

Рекомендованные концентрации неразведенных препаратов для

проведения внутрикожного теста:

Суксаметониум — < 100 мкг/мл;

Панкурониум — < 200 мкг/мл;

Рокурониум — < 100 мкг/мл;

Мивакуриум—

< 2 мкг/мл;

Векурониум — < 400 мкг/мл;

Атракуриум — < 10 мкг/мл;

Цизатракуриум — < 200 мкг/мл.

Кроме того, разработан RAST метод для определения специфиче-

ских

IgE-антител

к кураре и суксаметониуму.

Используется также метод in vitro специфического высвобождения

гистамина под влиянием миорелаксантов.

Среди механизмов, лежащих в основе реакций на миорелаксанты,

фигурируют как опосредованные специфическими

IgE-антителами

(т. е. истинно аллергические), так и несвязанные с

IgE

(т. е. псевдоал-

• лергические). Однако в любом случае развивается дегрануляция базо-

филов обоих типов с высвобождением известных медиаторов и разви-

тием клинических проявлений.

Следует учитывать, что специфические

IgE-антитела

к миорелак-

сантам могут давать перекрестные реакции с различными кураресо-

держащими анестетиками.

Способность воздействовать на мембрану мастоцитов и индуци-

ровать их дегрануляцию во многом связана со структурой молекулы

миорексаланта, в состав которой входит ион четвертичного аммония.

Так называемые "подвижные" молекулы препаратов с простой угле-

родной связью, например, суксаметониум, способны более интенсив-

но стимулировать сенсибилизированные мастоциты к высвобождению

медиаторов, чем препараты с "ригидной" молекулой (например, пан-

курониум). Следует помнить, что больные с аллергией к миорелак-

сантам могут давать перекрестные реакции с другими препаратами, в

состав которых входит ион четвертичного аммония (некоторые анти-

гипертензивные препараты, антисептики, антибиотики, косметические

препараты и мыла).

Лечение. Прежде всего, рекомендуют использовать миорелаксанты

типа панкурониума, а не препараты типа суксаметониума.

К сожалению, до сих пор не разработан высокоинформативный

тест, с помощью которого можно было бы проводить скрининг-тести-

рование общей популяции больных, которым предстоит введение мио-

релаксантов.

466

Вместе с тем, у больных с анафилактической реакцией на миоре-

лаксанты в анамнезе рекомендуют проводить предоперационное кож-

ное тестирование со всеми миорелаксантами.

Если результат кожного теста положительный, данный препарат

использовать запрещено. -^

При отрицательном результате кожного теста препарат может быть

использован (подчеркивается высокая информативность отрицатель-

ного результата).

Установлено, что превентивная терапия не гарантирует подавле-

ния анафилактической реакции у больных с гиперчувствительностью

к миорелаксантам.

Глава 32

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Уже более десяти лет во всем мире наблюдается тревожное явление

роста заболеваемости бронхиальной астмой и летальности от нее.

Так, например, согласно данным американских специалистов, в

настоящее время в Америке насчитывается более

млн больных брон-

хиальной астмой (включая 4 млн детей). В течение одного года это

обусловливает:

— свыше 14 млн визитов в поликлинику;

— более 445 000 госпитализированных;

— 1,2 млн визитов скорой помощи;

— 10 млн дней, пропущенных в школе;

— 28 млн пропущенных рабочих дней;

— свыше 5000 смертей.

В связи с этим в течение нескольких лет предпринимались попытки

согласования мнений ученых относительно методов диагностики и

лечения бронхиальной астмы.

В результате в 1991 г. группой экспертов нескольких Национальных

Институтов здравоохранения США был разработан "Справочник по

диагностике и лечению бронхиальной астмы", на основе которого был

подготовлен международный доклад, принятый в 1992 г., и "Отчет о

международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной

астмы".

Из упомянутого "отчета", следует, что бронхиальная астма — это

генетически детерминированное воспалительное заболевание дыха-

тельных путей, которое отличается:

467

1) наличием обратимой обтурации бронхов;

2) наличием аллергического процесса в области слизистой оболоч-

ки бронхов;

3) чувствительностью бронхиального дерева к различного рода

факторам среды — гиперреактивностью бронхов.

В этом определении обращают внимание два элемента, имеющие

важное практическое значение для лечения бронхиальной астмы:

1) заболевание трактуют не как эпизодическое (приступообразное),

а как хронический процесс, протекающий также в бессимптомные

периоды;

2) астму определяют как заболевание, имеющее аллергическую вос-

палительную основу, что следует из наличия даже в легких случаях в

слизистой оболочке бронхов клеточных инфильтратов, содержащих

эозинофилы, тканевые базофилы (тучные клетки) и лимфоциты.

Такое понимание сущности бронхиальной астмы ведет к радикаль-

ному изменению трактовки иммунопатогенеза заболевания и терапев-

тических воздействий. При этом основной целью лечения становится

не преодоление симптомов болезни (приступов удушья), как это было

до

сих

пор, а подавление лежащего в основе этих симптомов воспали-

тельного процесса.

Образно бронхиальную астму можно представить в виде айсберга,

верхушку которого составляют симптомы заболевания в виде затруд-

ненного дыхания, кашля и диспноэ. Основание же этого айсберга ухо-

дит глубоко в море и состоит из воспаления слизистой оболочки ды-

хательных путей, бронхиальной гиперреактивности и обструкции ды-

хательных путей (рис. 34).

Обструкция

дыхательных путей

Бронхиальная

гиперреактивность

Воспаление дыхательных путей

Рис. 34. Схематическое изображение

клинических проявлений и патогенеза бронхиальной астмы.

468

32.1. КЛИНИКА

Наиболее типичный признак бронхиальной астмы (БА) — приступ

экспираторного удушья, который возникает как при воздействии на

организм аллергена, так и при раздражении рецепторов трахеи и круп-

ных бронхов каким-либо неаллергическим фактором (холод, резкий

запах и пр.). Ведущая роль в формировании четко выраженного при-

ступа удушья при БА принадлежит распространенному бронхоспаз-

му. Поэтому приступ БА возникает внезапно и быстро проходит пос-

ле применения бронхорасширяющего лекарственного препарата. У

многих больных развитию приступа удушья предшествуют продро-

мальные явления — вазомоторные нарушения носового дыхания, су-

хой приступообразный кашель, ощущение першения по ходу трахеи и

в гортани. Иногда приступ удушья начинается ночью, больной про-

сыпается от чувства стеснения в груди, у него возникает удушье, он

вынужден сесть в постели, на расстоянии слышны свистящие хрипы.

Во время приступа вдох происходит быстро и порывисто. За ко-

ротким и сильным вдохом следует продолжительный, очень затруд-

ненный активный выдох. В дыхании участвуют вспомогательные мыш-

цы пояса верхних конечностей, мышцы передней брюшной стенки.

Грудная клетка как бы застывает в положении вдоха, при объектив-

ном исследовании отмечаются признаки острого вздутия легких с по-

вышенной их воздушностью (коробочный перкуторный звук, опуще-

ние нижних границ легких, ослабление дыхательных шумов). В легких

на фоне ослабленного везикулярного или жесткого дыхания выслу-

шиваются разнотембровые сухие свистящие хрипы. У большинства

больных в момент приступа удушья мокрота не откашливается, толь-

ко после его купирования начинает отходить вязкая скудная мокрота.

У некоторых больных, особенно у лиц пожилого возраста, четко

выраженные приступы удушья могут отсутствовать, а наблюдается

пролонгированная преходящая экспираторная одышка. Больные от-

мечают затруднение дыхания, длящееся в течение часов, дней и даже

недель. Нередко подобное течение заболевания отмечается при сенси-

билизации организма к пищевым продуктам (нутритивная БА), а так-

же при аллергии к домашней пыли.

32.2. ФАКТОРЫ РИСКА

В последние годы доказано, что необходимым условием развития

атопической бронхиальной астмы является наследственная предрас-

положенность. Давно известно, что риск возникновения БА у ребенка

469

от родителей, имеющих признаки атопии, в

2—3

раза выше, чем у ре-

бенка от родителей, ее не имеющих. Описаны различные варианты

наследования предрасположенности к БА. В настоящее время преиму-

щественным считают полигенное наследование. В табл. 37 суммиро-

ваны данные о наиболее значимых генах, функция продуктов кото-

рых так или иначе связана с предрасположенностью к бронхиальной

астме или к атопии (в настоящее время количество таких генов-канди-

датов на детерминированность предрасположенности к атопии до-

стигло 14).

Таблица 37. Локализация и функция наиболее значимых генов,

обусловливающих предрасположенность к атопии

Ген

Рецептор к ИЛ-2

CD28

ИЛ-3,

4, 5, 9,

ADRB2

GRL

HLA-Регион

ОНФ

5-Липоксигеназа

FceRIbeta

Синтаза NO

Гамма-ИНФ

Рецептор к ИЛ-4

Локализация

6р

10q

llq

12q23.2

16p

Функция

Цитокиновый

рецептор

Ко-стимулятор пролиферации Т-клеток

Переключение В-клеток на продукцию

IgE.

Про-

лиферация тканевых базофилов (тучных клеток).

Усиление миграции и выживаемости эозинофи-

лов

Бета2-адренорецептор

Глюкокортикоидный рецептор

Антигенная презентация

Медиатор воспаления

Центральный фермент в синтезе лейкотриенов

Рецептор к IgE высокой аффинности

Провоспалительный агент. Бронходилататор

Ингибитор продукции ИЛ-4

Усиление продукции IgE под влиянием ИЛ-4

На основании имеющихся данных, принято считать, что генети-

ческая основа предрасположенности к бронхиальной астме представ-

лена комбинацией генетически независимых составляющих болезни:

предрасположенности к развитию атопии, к продукции

IgE-антител

определенной специфичности и бронхиальной гиперреактивности. Еще

раз отметим, что гиперреактивность дыхательных

путей

— это ответ

дыхательных путей в форме спазма на различные химические, физи-

ческие или фармакологические раздражители. Основные гены предрас-

положенности содержатся в

хромосомах

5 и

11,

причем особую роль

играет кластер (совокупность) генов ИЛ-4. Каждый из генетических

факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания

БА, а их комбинация приводит к высокому риску реализации заболе-

вания при минимальном участии

факторов

окружающей среды.

470