Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Иммунология сегодня представляет собой бурно развивающуюся

дисциплину, в которой за последние

годы

накоплено огромное коли-

чество фактов, позволяющих по-новому взглянуть на многие пробле-

мы в биологии и медицине. Накопление новых знаний подчас идет

так быстро, что даже ученым-иммунологам трудно уследить за ними.

Клиническая иммунология представляет собой прикладную дисцип-

лину, которая, используя достижения фундаментальной иммунологии,

позволяет добиться лучшего понимания механизмов болезней челове-

ка, улучшить их диагностику и лечение. В настоящее время установле-

но, что в патогенезе огромного числа болезней принимают участие

иммунные механизмы, вот почему базисные иммунологические зна-

ния нужны не только клиническому иммунологу, но и фактически всем

врачам, занимающимся лечебной практикой. Сегодня ни у

кого

нет

сомнений, что иммунология вносит и будет вносить существенный

вклад в решение многих задач здравоохранения.

Становление клинической иммунологии как самостоятельной дис-

циплины, возрастающее понимание ее важной роли во многих облас-

тях медицины поставило вопрос о необходимости ее преподавания сту-

дентам и практикующим врачам. В Украине и в бывшем СССР было

издано несколько хороших учебников, освещающих общие вопросы

иммунологии, однако учебника (или хотя бы учебного пособия) по

клинической иммунологии для высших медицинских учебных заведе-

ний, который можно было бы использовать в учебном процессе, к со-

жалению, пока нет. Настоящая книга — попытка заполнить пустую-

щую нишу. При ее написании автор основывался на собственном опыте

чтения лекций врачам лечебного профиля в период с 1987 по 1994 гг.,

а с

1994

г. — на опыте преподавания дисциплины на первой в Украине

кафедре клинической иммунологии и аллергологии с курсом детской

клинической иммунологии. Материал, представленный в книге, осве-

щает основные вопросы программы по курсу клинической иммуноло-

гии и аллергологии

(1998)

и состоит из двух частей — в первой части

изложены общие вопросы иммунологии и аллергологии, во второй —

прикладные.

В общей части даны базовые знания, без которых сегодня невоз-

можно понять сложный механизм функционирования иммунной систе-

мы и ее роль в развитии иммунозависимых патологий. В доступной

форме приведены современные данные, касающиеся: 1) строения и

функции главного комплекса гистосовместимости (система HLA), его

роли в иммунном ответе; 2) механизмов распознавания чужеродных

антигенов с участием Т-лимфоцитов-хелперов и Т-лимфоцитов-кил-

леров/супрессоров; 3) цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул;

4) факторов врожденного неспецифического иммунитета; 5) созрева-

ния Т- и В-лимфоцитов и роли антигенраспознающих рецепторов в

реализации их функции; 6) строения и функции иммуноглобулинов;

7) структуры и особенностей иммунной системы слизистых оболочек;

8) особенностей механизмов

IgE-опосредованных

аллергических ре-

акций немедленного типа.

В специальной прикладной части рассматриваются: 1) первичные

и вторичные иммунодефициты; 2) инфекция и иммунитет; 3) взаимо-

связь между нервной, иммунной и эндокринной системами; 4) синд-

ром быстрой утомляемости и синдром хронической усталости; 5) ауто-

иммунные заболевания; 6) трансплантационный иммунитет; 7) имму-

нология опухолей; 8) иммунология репродукции; 9) общие вопросы

развития и диагностики аллергических заболеваний; 10) лекарствен-

ная аллергия;

11)

анафилактический шок; 12) бронхиальная астма;

13)

врожденный и аллергический ангионевротический отек; 14) кра-

пивница;

15)

антигистаминные препараты первого и второго поколе-

ния; 16) классификация иммунотропных препаратов и некоторые ре-

комендации по их применению; 17) поллинозы; 18) риниты; 19) меха-

низм

противовоспалительного действия глюкокортикоидов.

Поскольку при изложении материала уже с первых страниц исполь-

зуются иммунологические термины, которые могут затруднить вос-

приятие материала непосвященным читателем, книга снабжена крат-

ким толковым словарем иммунологических терминов.

Автор с благодарностью примет все замечания и рекомендации по

улучшению содержания книги.

Часть первая

ОБЩАЯ ИММУНОЛОГИЯ

Глава 1

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И ПРОБЛЕМЫ

КЛИНИЧЕСКОЙ

ИММУНОЛОГИИ

Благодаря исключительным успехам в области фундаментальной

иммунологии за прошедшие

30—40

лет во всем мире в последнее вре-

мя резко возросло понимание важной роли клинической иммуноло-

гии как самостоятельной научной и практической дисциплины.

На сегодняшний день в большинстве экономически развитых стран

определено место клинической иммунологии в системе охраны здоро-

вья. Интенсивное развитие в этих странах клинической иммунологии,

существование системы подготовки кадров — клинических иммуно-

логов, высокий уровень образования позволяют решать огромное ко-

личество вопросов, важных для клинической практики, легко

внедрять

достижения клинической иммунологии в клиниках любого профиля.

В странах с высокоразвитой промышленностью постоянно растет

количество иммунозависимых и аллергических заболеваний.

По прогнозам ВОЗ, в XXI веке аллергические и иммунодефицит-

ные заболевания и состояния по распространенности выйдут на пер-

вое место.

Принято считать, что наиболее подверженным развитию иммуно-

зависимых заболеваний является городское население.

К основным причинам роста иммунозависимых заболеваний и со-

стояний относятся: экологические загрязнения,

полипрагмазия,

приме-

нение вакцин и сывороток, стрессовые ситуации, курение, злоупотреб-

ление алкоголем, прием наркотиков, ВИЧ-инфекция. Таким образом,

вполне очевидно, что роль клинической иммунологии будет постоянно

возрастать.

1993

г. в Украине в номенклатуру врачебных специальностей впер-

вые были включены специальности "врач-клинический иммунолог",

"врач-педиатр иммунолог" и "врач-лаборант иммунолог".

Согласно общепринятому на сегодня определению, клиническая им-

мунология — это клиническая и лабораторная дисциплина, которая за-

нимается

обследованием, диагностикой и лечением больных с заболе-

ваниями или патологическими процессами, развивающимися в резуль-

тате нарушения

иммунных

механизмов, а также теми случаями, когда

иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или

профилактики (коммюнике экспертов ВОЗ, МСИО, МААКИ,

1993).

Выделяют четыре основные группы заболеваний, являющиеся пре-

рогативой клинической иммунологии:

1. Связанные со снижением функции иммунной системы — генети-

чески обусловленным или приобретенным (так называемые иммуно-

дефициты, в том числе СПИД);

2. Развивающиеся в результате того, что специфические антитела

и/или сенсибилизированные лимфоциты непосредственно сами или с

помощью разных ассоциированных эффекторных систем приводят к

повреждению тканей хозяина (аллергия и аутоиммунитет);

3. Случаи, когда повреждение тканей хозяина может быть результа-

том действия иммунной системы при защите хозяина против микроорга-

низмов (инфекция и иммунитет) или при отторжении органов и клеток;

4. Заболевания, лечение которых включает применение иммуноге-

нетики и иммунотропной терапии.

Клинический иммунолог — это врач, который имеет базовое обра-

зование, как правило, по внутренним болезням (для взрослого населе-

ния) или по педиатрии (для детей). Кроме базового последипломного

образования, такой врач проходит специальное обучение, длитель-

ность которого в большинстве случаев составляет не менее 2 лет.

У врача-лаборанта иммунолога (или иммунопатолога) базовое об-

разование может быть не только медицинским, но и биологическим.

Длительность специального образования в этом случае составляет не

менее 3 лет.

Таким образом, по специальности "клиническая иммунология" нуж-

ны не менее двух видов специалистов:

1) врачи, работающие с пациентами и непосредственно курирую-

щие их (для взрослого и детского населения);

2) врачи, работающие в лаборатории.

Эти специалисты работают в тесном контакте с врачами другой

врачебной специализации в зависимости от профиля заболевания (на-

пример с ревматологом при лечении ревматоидного артрита, с дерма-

товенерологом — при иммунозависимых кожных заболеваниях, хирур-

гом, урологом, офтальмологом и т. д.); назовем такого специалиста

"врач лечебного профиля, который проявляет интерес к иммуноло-

гии". В идеальном варианте все три врача обязаны работать рядом, а

врач-лаборант-иммунолог и клинический иммунолог, кроме того, обя-

заны быть взаимозаменяемыми и в диагностическом и, желательно, в

лечебном процессе.

Таким образом, клиническая иммунология — это дисциплина, ко-

торая базируется на достижениях фундаментальной иммунологии и мо-

жет применяться в разных областях медицины, и в которой лаборатор-

ный компонент является неотъемлемой частью.

Международный опыт развития клинической иммунологии был из-

ложен в совместном Коммюнике трех международных организаций:

иммунологического отдела Всемирной организации здравоохранения,

Международного союза иммунологических обществ и Международ-

ной ассоциации аллергологии и клинической иммунологии, которое

было опубликовано в 1993 г. под названием "Клиническая иммуноло-

гия: руководство по организации, тренингу и сертификации. Взаимо-

связь с аллергологией и другими медицинскими дисциплинами". В этом

документе обобщен опыт развития клинической иммунологии и ал-

лергологии более чем в 30 странах и даны рекомендации о возможных

путях развития этих дисциплин в тех странах, где они только начина-

ют развиваться. Подчеркивается важность подготовки клинических

иммунологов и аллергологов по вопросам фундаментальной и лабо-

раторной иммунологии для формирования у клиницистов соответству-

ющего мышления. Делается вывод, что общей тенденцией в развитии

клинической иммунологии и аллергологии является сближение этих

практических медицинских специальностей с появлением в будущем

единого специалиста — врача иммунолога-аллерголога.

Программа базовых знаний при подготовке

клинического иммунолога-аллерголога

Знания по иммунной системе:

— анатомия и клеточные элементы;

— механизмы иммунного ответа;

— механизмы гиперчувствительности;

—

цитокины

и иммуномодуляторы;

— иммунорегуляция;

— трансплантационная иммунология;

— онкоиммунология;

— иммунотоксикология;

— иммунотерапия;

— иммунология репродукции.

2. Знание лабораторных методов и умение провести иммунологическое обсле-

дование.

Ниже перечисляются основные виды патологий, в диагностике и

лечении которых требуется участие клинического иммунолога-аллер-

голога.

Основные виды патологических состояний, в диагностике и лечении

которых необходимо участие клинического иммунолога-аллерголога

1. Иммунодефициты:

— первичные;

— вторичные;

— ВИЧ-индуцированные.

2. Аллергические заболевания

(в

том числе бронхиальная астма).

3. Болезни коллагена и соединительной ткани:

— васкулиты;

— большие коллагенозы;

— синдром Шегрена;

— эозинофильный фасциит.

4. Иммунные эндокринопатии:

— тиреоидит;

— тиреотоксикоз;

— сахарный диабет I типа (инсулинзависимый);

— первичная адреналовая недостаточность;

— полиэндокринопатия.

5. Болезни крови:

— аутоиммунная гемолитическая анемия;

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

—

пернициозная

анемия (Аддисона-Бирмера анемия);

— болезни плазматической клетки;

— амилоидоз.

6. Болезни нервной системы:

— множественный склероз;

— синдром Гулиана-Барре;

— тяжелая миастения.

Опухоли иммунной системы:

— лимфомы;

— неоплазия, которая ассоциируется с иммунодефицитом.

8. Иммуноопосредованная патология кожи.

9. Иммуноопосредованная патология почек.

10.

Иммуноопосредованная патология органов пищеварения.

11.

Болезни иммунных комплексов.

12. Иммунотерапия при злокачественных опухолях.

13.

Пересадка органов и костного мозга.

Очень важную роль в правильной оценке иммунного статуса и на-

значении соответствующей иммунотропной терапии играет специаль-

ное иммунологическое обследование больного. Приводим перечень

принципиальных лабораторных методов, применяемых сегодня в кли-

нической иммунологии.

Принципиальные лабораторные методы,

применяемые в клинической иммунологии и аллергологии

1. Определение специфических антител к:

— микробным антигенам;

— аутоантигенам;

— аллоантигенам;

— аллергенам;

2. Иммунохимические:

— определение цитокинов и их растворимых рецепторов;

— определение иммуноглобулинов, их фрагментов, иммунных комплексов;

— определение продуктов иммунных эффекторных клеток и воспалительных

реакций;

— определение компонентов комплемента;

— определение белков острой фазы;

— определение других белков (например, микроглобулин, неоптерин).

3. Клеточные:

— определение популяций и субпопуляций лимфоцитов;

— определение пролиферации in vitro, продукции

Ig;

— определение функциональной активности популяций и субпопуляций лим-

фоцитов;

— определение функциональной активности макрофагов и нейтрофилов;

— определение функциональной активности мастоцитов, базофилов и эозино-

филов.

4. Иммуногистологические.

5. Иммуногенетические:

— HLA-типирование (серологическое и ДНК);

— определение аллотипов белка;

— пренатальная диагностика генетически детерминированных расстройств им-

мунной системы.

Основные задачи учреждений клинической иммунологии:

— выявление

иммунозависимых

и аллергических заболеваний и со-

стояний;

— оценка иммунного статуса;

—

лечение иммунозависимых и аллергических заболеваний;

— диспансерное наблюдение за больными с тяжелыми формами им-

мунозависимой патологии;

— иммунопрофилактика и иммунореабилитация;

— специализированная консультативная помощь лечебным учреж-

дениям;

—

методическая работа по учету иммунозависимых и аллергиче-

ских заболеваний и состояний;

—

пропаганда достижений клинической иммунологии и аллерго-

логии среди медицинских работников и популяризация необхо-

димых знаний среди населения;

Отсюда вытекают и основные задачи врача-клинического имму-

нолога-аллерголога:

—

диагностика иммунозависимых и аллергических состояний и за-

болеваний;

— оценка иммунного статуса;

—

лечение больных и профилактика иммунозависимых заболева-

ний;

— иммунореабилитация;

— организация учета больных, определение потребности в диагно-

стических и лечебных препаратах;

— разработка плана мероприятий по улучшению специализирован-

ной помощи больным, направление больных на стационарное

лечение, на ВКК и МСЭК;

— изучение распространенности иммунозависимых и аллергических

заболеваний;

— определение зависимости возникновения заболеваний от клима-

тических, экологических, социально-экономических особенно-

стей региона и условий жизни.

На протяжении многих миллионов лет существования жизни на Зем-

ле природа создала сложную, но надежную систему, получившую на-

звание иммунной, или иммунокомпетентной. Основной задачей этой

системы является создание условий для того, чтобы конкретный орга-

низм, конкретный индивидуум не погибал. Это значит, что под контро-

лем иммунной системы находится функционирование очень многих

органов и систем организма. Однако прежде всего было важно, чтобы

организм не погибал от инфекционных заболеваний, которые разви-

ваются под влиянием экзогенных инфекционных возбудителей, либо

тех, которые населяют организм и относятся к так называемым сап-

рофитам.

Общую систему иммунитета можно разделить на два больших отде-

ла (части, подсистемы), совместное функционирование которых созда-

ет очень мощную, имеющую несколько звеньев, защиту: врожденный

неспецифический (естественный) иммунитет (неспецифические факто-

ры естественной резистентности) и приобретенный специфический (адап-

тивный) иммунитет.

Глава 2

ВРОЖДЕННЫЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ

(ЕСТЕСТВЕННЫЙ) ИММУНИТЕТ

При возникновении необходимости защитить организм, например

при попадании в него инфекционного возбудителя, в первую очередь

"в бой" вступают факторы врожденного (естественного) иммунитета.

Что же входит в понятие врожденного неспецифического (естествен-

ного) иммунитета, какие факторы и системы?

Это, прежде всего, механические барьеры и физиологические факто-

ры, которые препятствуют проникновению инфекционных агентов в

организм. К ним относятся неповрежденная кожа, различные секре-

ты, покрывающие эпителиальные клетки и предотвращающие контакт

между разнообразными патогенами и организмом. К факторам есте-

ственной резистентности можно отнести слюну, слезы, мочу, мокроту

и другие жидкие среды организма, которые способствуют выведению

микробов. Здесь же и слущивающиеся с поверхности кожи клетки эпи-

телия, ворсинки эпителиальных клеток дыхательных путей.

К неспецифическим факторам резистентности можно отнести та-

кие физиологические функции, как чихание, рвота, понос, которые

также способствуют элиминации патогенных агентов из организма.

Сюда же следует отнести такие физиологические факторы, как темпе-

ратура тела, концентрация кислорода, гормональный баланс. Этот по-

следний фактор имеет большое значение для иммунного ответа. На-

пример увеличение продукции кортикостероидов подавляет воспали-

тельные процессы и снижает резистентность организма к инфекции.

Известно, например, что при аутоиммунных заболеваниях или кризах

отторжения пересаженных органов под влиянием лечения большими

дозами кортикостероидов у пациентов развивается повышенная чув-

ствительность к инфекционным агентам.

Далее можно выделить химические и биохимические реакции, подав-

ляющие инфекцию в организме. К факторам неспецифической защиты

с таким действием относятся продукты жизнедеятельности сальных же-

лез, содержащие антимикробные факторы в виде жирных кислот; фер-

мент лизоцим, который содержится в различных секретах организма

и обладает способностью разрушать грамположительные бактерии;

низкая кислотность некоторых физиологических секретов, препятству-

ющих колонизации организма различными микроорганизмами. На-

пример кислая рН мочи, влагалищного секрета, желудочного сока под-

держивает способность противостоять патогенным микроорганизмам.

Следующим компонентом (звеном) врожденного иммунитета явля-

ется клеточный, который включает мононуклеарные фагоциты (моно-

циты, тканевые макрофаги), гранулоциты — нейтрофилы, эозинофи-

лы, базофилы (периферической крови и тканевые, или тучные клетки),

а также киллерные клетки — естественные (ЕК-клетки), просто киллер-

ные (К-) и лимфокинактивированные киллерные клетки (ЛАК-клетки).

Клетки системы мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макро-

фагальной системы) выполняют в организме двоякую функцию. С од-

ной стороны, они участвуют в непосредственной защите организма от

чужеродных веществ, главным образом за счет фагоцитоза и антите-

лозависимого киллинга. Эти функции моноцитов и тканевых макро-

фагов реализуются в рамках врожденного неспецифического иммуните-

та. С другой стороны, клетки моноцитарно-макрофагальной системы

способны взаимодействовать с лимфоидными, "включая" и регулируя

механизмы специфического адаптивного иммунитета. Эти функции

моноцитарно-макрофагальные клетки выполняют за счет способно-

сти презентировать (представлять) чужеродный антигенный матери-

ал для распознавания Т-лимфоцитам и продуцировать цитокины.

Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происхо-

дят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, мо-

ноциты в течение

2—3

суток расселяются в ткани, где они превраща-

ются в тканевые макрофаги.

Тканевые макрофаги — производные моноцитов

Плевральные и

пердтонеальные

макрофаги.

2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты

(купферовские

клетки) печени.

3. Альвеолярные макрофаги.

4. Интердигитарные клетки лимфатических узлов.

5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).

6. Костномозговые макрофаги.

7. Остеокласты.

8. Синовиальные клетки (тип А).

9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.

10. Мезангиальные клетки почек.

11.

Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.

12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.

13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых оболочек.

Подсчитано, что суточная порция моноцитов, покидающих кровя-

ное русло, в тканях распределяется следующим образом: 56,4% — пе-

чень; 14,9 — легкие; 7,6 — брюшная полость; 21,1% — другие ткани.

Длительность жизни тканевых макрофагов от 40 до 60 суток.

Одной из основных особенностей тканевых макрофагов явля-

ется наличие гранул — лизосом диаметром

0,25—0,5

мкм, в которых

содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфа-

таза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катеп-

сины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также

катионные белки и лактоферрин. На своей поверхности тканевые мак-

рофаги экспрессируют различные рецепторы, которые принимают уча-

стие в процессах адгезии, эндоцитоза, восприятия регуляторных воз-

действий, а также в межклеточном взаимодействии. В настоящее время

доказано наличие на макрофагах рецепторов к Fc-фрагменту имму-