Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

нарушению в иммунной системе, что проявляется нарушением клеточ-

ных реакций организма и снижением продукции иммуноглобулинов

(антител) на тимусзависимые антигены. На долю Т-лимфоцитов в пе-

риферической крови приходится

55—75%

от общего числа лимфоци-

тов, в селезенке — 60, а в лимфатическом узле — 70%.

Кроме ТАГРР, на поверхности всех Т-лимфоцитов также имеются:

— рецептор к эритроциту барана (в настоящее время его отожде-

ствляют с

СР2-структурой);

— рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок раститель-

ного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А;

— рецепторы к интерлейкину 1, 2

(ИЛ-1,

ИЛ-2);

— трансплантационные антигены класса I.

Это далеко не полный перечень антигенов и рецепторов, имеющихся

на поверхности Т-лимфоцитов.

Многообразие функций, которые выполняют Т-лимфоциты в рам-

ках иммунного ответа организма, связано с существованием различ-

ных субпопуляций Т-лимфоцитов, "запрограммированных" на реали-

зацию конкретной задачи в целях поддержания иммуногомеостаза.

Т-клетки по их поверхностным гликопротеинам CD4 и CD8 под-

разделяют на две большие категории. Известно, что зрелые Т-клетки

имеют только один из этих белков

—либо

CD4, либо CD8, но не оба.

В отличие от этого, незрелые Т-лимфоциты, находящиеся в тимусе,

могут быть одновременно CD4- и

СО8-прложительными

(двупозитив-

ными CD4+ CD8+).

CD4+ Лимфоциты получили название Т-лимфоциты-хелперы/индук-

торы, их количество в периферической крови достигает

55—60%

от об-

щего числа Т-лимфоцитов. CD8+ Лимфоциты названы

Т-лимфоцитами-

киллерами/супрессорами,

их содержание в периферической крови со-

ставляет

20—30%.

Обе субпопуляции Т-лимфоцитов относятся к так

называемым иммунорегуляторным клеткам, и от их соотношения в ор-

ганизме во многом зависит сила иммунного ответа. По некоторым дан-

ным, соотношение иммунорегуляторных клеток генетически детермини-

ровано и у каждого человека сугубо индивидуально. Все же, принято

считать, что в среднем соотношение клеток в норме составляет

1,5—3,5.

Молекулы CD4+ и CD8+ являются трансмембранными

гликопро-

теинами, они относятся к так называемым адгезивным молекулам и

участвуют в распознавании аутологичных молекул главного комплекса

гистосовместимости, а также в механизмах передачи сигнала внутрь

лимфоцита в момент кооперации Т-лимфоцитов и антигенпредстав-

ляющих клеток при антигенном распознавании.

CD4+ Лимфоциты выполняют главным образом хелперную функ-

цию, однако следует отметить, что при некоторых обстоятельствах

CD4+ клетки могут выполнять и киллерную функцию. Выполняя свою

основную хелперную функцию, они помогают, во-первых, В-клеткам

превращаться в антителопродуцирующую плазматическую клетку;

во-вторых, CD8+ лимфоцитам — в зрелую цитотоксическую Т-клетку;

в-третьих, макрофагам осуществлять эффекты гиперчувствительности

замедленного типа. Указанные функции Т-лимфоцитов-хелперов реа-

лизуются за счет того, что они в свою очередь разделяются на две суб-

популяции — 1-го и 2-го типа, выполняющие разные хелперные функ-

ции за счет продукции разных цитокинов — интерлейкинов.

Т-Лимфоциты-хелперы

1-го

типа

(Txl)

продуцируют гамма-ин-

терферон (ИНФ), ИЛ-2 и альфа-опухольнекротизирующий фактор

(ОНФ).

Указанные цитокины активируют макрофаги, ЕК-клетки, со-

зревание цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров, обеспечивая пре-

имущественное развитие клеточного иммунного ответа, в том числе,

при внутриклеточной инфекции.

Напротив,

Т-лимфоциты-хеллеры

2-го типа (Тх2) продуцируют

ИЛ-4, ИЛ-5,

ИЛ-10

ИЛ-13,

которые отвечают за развитие гумораль-

ного ответа, в том числе, за продукцию

IgE.

Кроме того, ИЛ-10 обла-

дает ингибирующим эффектом по отношению к Txl.

Txl и Тх2 различаются не только по способности продуцировать

различные цитокины, но и по наличию на своей поверхности различ-

ных активационных маркеров. Так, после активации на мембране Тх2

экспрессируется CD30 (молекула, относящаяся к семейству рецепто-

ров для опухольнекротизирующего фактора), а на поверхности акти-

вированных

Txl

появляется LAG-3 (молекула, относящаяся к суперсе-

мейству иммуноглобулинов).

Одним из важнейших регуляторных цитокинов, поддерживающих

баланс между Т-хелперами 1-го и 2-го типа, является

ИЛ-12,

который

продуцируется макрофагами. ИЛ-12 увеличивает количество Т-хел-

перов 1-го типа, помогая таким образом хозяину защититься против

микроорганизмов, которые контролируются клеточным иммунным

ответом. Другой важный регуляторный компонент — это гамма-ин-

терферон, который подавляет функционирование Т-хелперов 2-го типа.

Со своей стороны, Т-хелперы 2-го типа могут продуцировать ИЛ-10,

который является супрессивным интерлейкином и подавляет функцию

Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа. В настоящее время принято счи-

тать, что цитокины, которые продуцируются Txl и Тх2, используют-

ся как аутокринные факторы, и как факторы, способные

вызывать

ре-

ципрокную супрессию (взаимное подавление функции).

На схеме 6 представлена дифференцировка Т-хелперов 1-го и 2-го

Схема 6

Дифференцировка

Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа

(Txl

и Тх2)

Антиген

Базофильные

гранулоциты

(макрофаг)

ИЛИ

Наивный

Т-лимфоцит-хелпер

ТхО

Гамма-интерферон

ИЛ-5

ИЛ-4

ИЛ-13

аОНФ/

I Гамма- \ ИЛ-2

интерферон

CD8+

Цитотоксический ) (

В-лимфоцит

Т-лимфоцит

Активирвван-

ный макрофаг

ЕК-клетки

Плазматиче-

ская клетка

типа из покоящейся недифференцированной хелперной клетки. Как вид-

но из схемы, на ранних этапах иммунного ответа под влиянием

ИЛ-12,

который продуцируется антигенпредставляющей клеткой (АПК), диф-

ференцировка ТхО идет преимущественно в сторону созревания Txl,

которые начинают продуцировать ИЛ-2, гамма-ИНФ и альфа-ОНФ.

В случае воздействия на ТхО ИЛ-4, который продуцируется тканевы-

ми базофилами (тучными клетками) и базофильными гранулоцитами

крови, ТхО начинают дифференцироваться в Тх2 и продуцировать свой

цитокиновый профиль: ИЛ-4, ИЛ-5,

ИЛ-10,

ИЛ-13. Гамма-ИНФ и

ИЛ-10

способны рецикпрокно подавлять функционирование Txl и Тх2.

ИЛ-12

обладает способностью не только влиять на созревание

Txl,

но и стимулировать их пролиферацию как паракринный фактор. Точ-

но так же действует и ИЛ-4 на Тх2: он сначала индуцирует дифферен-

цировку Тх2, а затем уже как аутокринный фактор способствует их

пролиферации.

Обнаружено, что Txl и Тх2 ответственны за развитие различных

иммунопатологических реакций у человека. Так, например, функция

Txl

преобладает при развитии множественного (рассеянного) склеро-

за, инсулинозависимого сахарного диабета, аутоиммунного тиреои-

дита, болезни Крона, острого отторжения аллотрансплантата, при-

вычного невынашивания плода и др. В свою очередь, функция Тх2

преобладает при нормально протекающей беременности, трансплан-

тационной толерантности, идиопатическом легочном фиброзе, про-

грессирующем системном склерозе, у ВИЧ-инфицированных больных

с быстрым прогрессированием заболевания, а также при аллергиче-

ской патологии.

Таким образом, Т-лимфоциты-хелперы 1-го и

2-го

типа представ-

ляют собой важнейшие субпопуляции Т-лимфоцитов, от функциональ-

ного баланса которых зависит направленность иммунного ответа в

норме и особенности клинических проявлений при развитии иммуно-

патологии. На этом основании Т-хелперы получили название "дири-

жеры иммунного ответа". В табл. 2 приведена сравнительная характе-

ристика Т-лимфоцитов-хелперов обоих типов.

Таблица 2. Сравнительная характеристика Т-лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа

Свойства

Продукция ИЛ-2, ИНФ, альфа-ОНФ

Продукция ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6,

ИЛ-10

ИЛ-13

Усиление клеточного иммунитета и гипер-

чувствительности замедленного типа

Усиление продукции антител

Стимуляция под влиянием

ИЛ-12

Стимуляция под влиянием ИЛ-4

Txl

Тх2

Другая субпопуляция Т-лимфоцитов, меньшая по количеству, не-

сет на своей поверхности отличительный признак в виде молекулы

CD8 и относится, как уже упоминалось, к

Т-лимфоцитам-киллерам/су-

прессорам. Такое двойное название означает, что эта субпопуляция

Т-лимфоцитов может дифференцироваться либо в Т-киллер (цитоток-

сический Т-лимфоцит), либо в Т-супрессор и выполнять различные

функции в зависимости от потребностей организма.

До недавнего времени безоговорочно признавалось существование

CD8+ супрессорных клеток, которые вместе с CD4+ клетками относи-

лись к иммунорегуляторным субпопуляциям. Однако, данные после-

дних лет, особенно открытие Т-хелперов 1-го и 2-го типа, внесли неко-

торые сомнения в существование постулированных ранее супрессор-

ных CD8+ клеток, хотя функциональных доказательств предостаточно.

В связи с этим предполагается, что способность

Т-лимфоцитов-хелпе-

ров 2-го типа продуцировать супрессорный

ИЛ-10

и является тем мо-

ментом, который позволяет Т-лимфоцитам-хелперам 1-го и 2-го типа

без участия других клеток реализовывать регуляторный потенциал

иммунного ответа.

Будущие исследования покажут, существует ли морфологически

очерченный тип Т-лимфоцитов-супрессоров, или иммунорегуляторная

роль будет полностью закреплена за соотношением субпопуляций Т-

лимфоцитов-хелперов 1-го и 2-го типа. Тем не менее, сегодня продол-

жают считать, что GD8+ клетки киллеры/супрессоры существуют, а

соотношение Тх:Тс является важным иммунорегуляторным индексом,

играющим существенную роль в поддержании нормального иммун-

ного ответа. Более того, недавно получены доказательства о существо-

вании морфологической структуры на поверхности

CD8+

клеток, с

помощью которой эту субпопуляцию можно разделить на две, функ-

ционально отличающиеся между собой группы клеток: киллеры и суп-

рессоры. По имеющимся данным, для Т-киллеров характерен поверх-

ностный фенотип

CD8+CD28+,

а для Т-супрессоров —

CD8+CD28-

(М. Е. North и соавторы, 1998).

Итак, прежде всего, охарактеризуем

CD8+

лимфоциты, выполня-

ющие цитотоксические функции. Эти лимфоциты реализуют специ-

фические клеточные реакции иммунитета: участвуют в механизмах

отторжения аллотрансплантатов, реакциях аутоиммунитета, разруша-

ют вирусинфицированные и опухолевые клетки.

Таким образом, Т-лимфоцит-киллер — основная эффекторная клет-

ка клеточно-опосредованного иммунитета, которая осуществляет ли-

зис мишеней, обеспечивает генетическое постоянство внутренней сре-

ды организма.

Напомним, что в периферической крови и во вторичных лимфоид-

ных органах Т-киллер находится в состоянии покоя, — так называе-

мая зрелая покоящаяся

CD8+

клетка. Для того, чтобы произошла ее

дифференцировка в

зрелый

Т-киллер, способный осуществлять кил-

линговый эффект,

требуется

несколько условий. Во-первых, нужно рас-

познать чужеродный антиген; во-вторых, требуется время для созда-

ния клона специфических Т-киллеров, способных оказать ощутимый

эффект. Для распознавания чужеродного антигена у

CD8+

клетки, так

же, как и у

CD4+,

есть Т-клеточный антигенраспознающий рецептор

в комплексе с

СОЗ-структурой.

Точно так же, как и в случае с

CD4+

клеткой (хелпером),

CD8+

клетка (киллер) распознает не весь чуже-

родный антиген, а его блоки, так называемые доминантные пептиды,

которые находятся на поверхности антигенпредставляющей клетки в

сочетании с молекулами ГКГ. Однако, существует принципиальное

различие в "работе"

CD4+

клеток (хелперов) и

CD8+

клеток (киллеров)

при распознавании антигенов.

Так,

CD4+

клетки (Т-лимфоциты-хелперы) могут распознать чуже-

родный пептид только в том случае, если он находится в сочетании

(презентируется) с молекулами

гистосовместимости

класса II на поверх-

ности антигенпрезентирующей клетки. В норме в организме таких кле-

ток немного — это моноциты-макрофаги, В-лимфоциты и дендритные

клетки, обладающие способностью поглощать попавший в организм

чужеродный материал, перерабатывать (процессировать) его с помо-

щью целого ряда ферментов, разрезая антиген на блоки — пептиды,

а затем транспортировать их из глубины клетки на ее поверхность в

сочетании с молекулами гистосовместимости класса II. Только после

этого CD4+ клетка (хелпер) сможет распознать эти чужеродные, так

называемые экзогенные, пептиды; это повлечет за собой активацию и

пролиферацию CD4+ клеток с последующей их дифференцировкой на

Т-хелперы

1-го

и 2-го типа, о чем уже упоминалось.

Совсем иначе осуществляется распознавание пептидов CD8+ клет-

кой (Т-лимфоцитом-киллером). Основное отличие состоит в том, что

пептид подается для распознавания (презентируется) в составе молеку-

лы гистосовместимости класса I, а не класса II, как для хелперов. Это

очень важный момент, поскольку молекулы гистосовместимости класса

I присутствуют на всех ядерных клетках организма. Исходя из этого,

все изменения гомеостаза организма, происходящие на внутриклеточ-

ном уровне, будут отражаться на мембране клетки в виде так называе-

мых эндогенных пептидов, находящихся в составе молекул гистосовме-

стимости класса I. То или иное изменение гомеостаза клетки превра-

щает ее в чужеродную (например мутация, поражение вирусом и др.),

CD8+ клетка (киллер) распознает это по пептидам, проактивируется

и разрушит такую измененную клетку.

Таким

образом, CD8+ Т-клетка

(киллер), распознающая эндогенные пептиды в составе молекул гисто-

совместимости класса I, которые имеются на мембране всех ядерных

клеток организма, выполняет своеобразную цензорную функцию, по-

зволяющую иммунной системе осуществлять контроль за постоянством

внутренней среды организма. Следует добавить, что с помощью моле-

кул гистосовместимости класса I презентируются также экзогенные пеп-

тиды, "сделанные" из внутриклеточных паразитов, например, вирусов.

Существует еще одно условие, необходимое для созревания цито-

токсических CD8+ клеток: после распознавания чужеродного пепти-

да эти клетки должны получить дополнительный сигнал от CD4+ кле-

ток (хелперов), который позволит им делиться (пролиферировать), в

результате чего из

одной

клетки образуется целый клон (группа) кле-

ток, обладающих одной специфичностью и достаточным потенциа-

лом для реализации клеточного иммунного ответа. Отсюда ясно, на-

сколько важна способность клеток пролиферировать. Сигнал к про-

лиферации CD4+ клетка (хелпер) подает с помощью ИЛ-2, который

она продуцирует; для восприятия этого сигнала на CD8+ клетке (кил-

лере) есть рецептор к ИЛ-2. Более точная хронология событий состо-

ит в следующем.

После поглощения антигена, активированный макрофаг среди про-

чего продуцирует

ИЛ-1,

одна из основных задач которого заключает-

ся в том, чтобы "заставить" Т-лимфоциты-хелперы продуцировать

ИЛ-2. Одновременно под влиянием

ИЛ-1

на поверхности лимфоци-

тов появляется рецептор к ИЛ-2. В том случае, если иммунный ответ

пойдет по клеточному пути, то Т-лимфоцит-киллер после распознава-

ния чужеродного пептида получит дополнительный сигнал в виде ИЛ-2

и начнет пролиферировать.

Рассмотрим цитотоксическую реакцию на примере разрушения ви-

русинфицированных клеток

(рис.

2). При появлении в организме ви-

Вирус

Инфици-

рованная

клетка

ГКГИ

Пептид

ТАГРР

Рис. 2. Этапы "созревания"

цитотоксических

Т-лимфоцитов (CD8+ клетки)

при вирусной инфекции (объяснение в тексте).

русифицированных

клеток, CD8+ Т-лимфоциты (киллеры) распозна-

ют вирусный антиген, который представляется им совместно с моле-

кулой ГКГ класса I на поверхности этой клетки. В свою очередь CD4+

Т-лимфоцит (хелпер) распознает вирусный антиген, который представ-

ляется ему с молекулой ГКГ класса II антигенпредставляющей клетки

(АПК), например макрофага. Одновременно макрофаг продуцирует

ИЛ-1,

что запускает интерлейкиновый каскад. Хелперный Т-лимфо-

цит секретирует ИЛ-2, который позволяет предшественнику CD8+ ци-

тотоксической Т-клетки пролиферировать, что приводит к образовы-

ванию клона вирусспецифических клеток-киллеров. В последующем

эти цитотоксические Т-клетки разрушают вирусинфицированные клет-

ки. Одновременно с клеточным ответом на вирус развивается и гумо-

ральный ответ, заканчивающийся продукцией

специфических

анти-

тел. Здесь также очень важна роль CD4+ клеток (хелперов). Более под-

робно об этом будет сказано ниже.

Механизм цитолитического действия Т-лимфоцитов-киллеров в

настоящее время представляется следующим образом: на первом эта-

е (программирования лизиса) между клеткой-эффектором (киллером)

и клеткой-мишенью устанавливается специфический контакт; на

вто-

ром этапе (летального удара) клетки-киллеры оказывают литиче-

ское действие на клетки-мишени; на третьем (заключительном) эта-

пе осуществляется непосредственное повреждение клеток-мишеней. В

цитотоксической реакции разрушаются только клетки-мишени: кил-

лерные клетки после летального удара отделяются от клеток-мише-

ней. Таким образом, Т-киллеры только запускают цитолитическую ре-

акцию, но не участвуют в непосредственном разрушении клеток-ми-

шеней. Сама киллерная клетка может участвовать в последовательном

разрушении нескольких клеток-мишеней, оставаясь при этом непов-

режденной и функционально активной.

Убитые вирусные вакцины не активируют CD8+ Т-клетки (килле-

ры) потому, что в этом случае вирус не реплицируется в пораженной

клетке, и, следовательно, вирусные эпитопы (пептиды) не презентиру-

ются в ассоциации с молекулами ГКГ класса I и не распознаются CD8+

клетками.

Следует учитывать, что активирование Т-клетки не является про-

стой функцией "включения-выключения". Связывание эпитопов (пеп-

тидов) Т-клеточным распознающим рецептором может приводить либо

к полной активации Т-клеток, либо к частичной, либо, наконец, не

вызывать активацию. Все это зависит от того, на каком этапе преры-

ваются сигналы трансдукции, идущие внутрь клетки, т. е. насколько

данный пептид-эпитоп может индуцировать этот сигнал трасдукции.

Для большей стабилизации взаимодействующих между собой Т-

лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток в иммунном ответе не-

обходимы также так называемые

ко-стимулирующие

сигналы. Они со-

стоят в следующем: на Т-лимфоцитах имеется белок LFA-1, который

связывается с соответствующим белком ICAM-1 на антигенпрезенти-

рующей клетке. Кроме того, на поверхности Т-лимфоцитов есть бе-

лок CD28, который соединяется с белком CD80 на антигенпрезенти-

рующих клетках. Для полной активации Т-лимфоцитов связь CD28 и

CD80 крайне необходима. Если этого контакта не будет, то наступит

анергия или апоптоз Т-лимфоцита.

5.2.1.

АПОПТОЗ

Термин "апоптоз" появился в литературе в 1972 г. для обозначения

особого типа

гибели

клеток, отличного от некроза. Установлено, что

в клетках организма существует генетическая программа, которая обес-

печивает определенный по времени жизненный цикл и при определен-

ных физиологических или патологических условиях включает програм-

му гибели клетки.

Таким образом, апоптоз, или программированная (физиологиче-

ская) смерть клетки, является тем механизмом, посредством которого

осуществляется генетическая программа клеточной гибели. Морфологи-

чески апоптоз характеризуется конденсацией хроматина,

фрагментаци-

ей ДНК и изменением мембраны клетки. В конце концов клетка фраг-

ментируется и подвергается фагоцитированию без развития воспаления.

Апоптоз

играет важную роль в следующих нормальных биологи-

ческих процессах: эмбриональном развитии; регуляции состава и чис-

ленности клеточных популяций в тканях взрослого организма (напри-

мер в обновлении клеток иммунной системы); различного рода гор-

мональных перестройках организма (например атрофия эндометрия у

женщин в процессе менструального цикла).

Важна роль апоптоза и при различных патологических процессах.

Наиболее полно она изучена при опухолевом росте. С одной стороны,

развитие опухоли (гиперплазия в широком смысле) в некоторых случаях

может быть следствием не усиления митоза, а ослаблением апоптоза. С

другой стороны, усиление апоптоза имеет значение при регрессии опу-

холей — сегодня это одно из актуальных направлений лечения опухолей.

Таким образом, апоптоз является общим механизмом регулируемой

(программированной) гибели клеток в нормальных и патологических

процессах.

Какие же структуры со стороны иммунной системы и со стороны

клетки-мишени участвуют во включении механизма апоптоза?

Одним из мембранных клеточных рецепторов, ответственных за

контролируемый тканевой гомеостаз и иммунный ответ, является бе-

лок с молекулярной массой 45

KD,

получивший название Fas-рецепто-

ра (CD95/APO-1). Он экспрессируется на клетках многих тканей, в том

числе селезенки, лимфатических узлов, печени, легкого, почки, яични-

ков и

др.

Роль этого рецептора в "судьбе", в частности, гемопоэтических кле-

ток чрезвычайно важна, поскольку связана со скоростью созревания

и восстановления пула клеток. У мышей с отсутствием на мембране

иммунных клеток Fas-рецептора развивались генерализованная лим-

фаденопатия, лимфоцитоз, сплено- и гепатомегалия.

Кроме Fas-рецептора, на поверхности многих клеток, в том числе

Т-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, тимоцитов и др., имеется

еще один мембранный белок с молекулярной массой 4,0 •

D — Fas-

лиганд (FASL). Он принадлежит к семейству опухольнекротизирующе-

го фактора и впервые был обнаружен на мембране активированных Т-

лимфоцитов. Впоследствии было установлено, что FasL может экспрес-

сироваться на самых различных типах клеток (помимо указанных) в

ответ на разнообразные стимулы, например на макрофагах, инфици-

рованных ВИЧ-инфекцией, гепатоцитах, обработанных химиопрепа-

ратами, а также на иных клетках при их опухолевой трансформации.

Fas-Лиганд имеет растворимую форму в виде белка с молекуляр-

ной массой 1,7 •

Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом приводит к включению

механизмов апоптоза. При этом мембранносвязанная форма FasL вклю-

чает сигнал апоптоза при прямом контакте клетки с клеткой, тогда как

растворимая форма FasL ответственна за киллинг клеток по типу ауто-

кринного самоубийства или паракринной смерти близлежащей клетки.

Возвращаясь к специфическим Т-лимфоцитам-киллерам, следует

подчеркнуть, что они реализуют свою киллинговую функцию, вклю-

чая апоптоз, двумя независимыми путями.

Первый путь индукции

апоптоза

—

внедрение в клетку-мишень

перфорин-гранзимсодержащих гранул (рис. 3).

После специфического распознавания CD8+ Т-клеткой за счет сво-

его антигенраспознающего рецептора чужеродного пептида, который

находится на мембране клетки-мишени в составе молекулы гистосов-

местимости класса I, в CD8+ клетке (киллере) образуется специаль-

ный белок перфорин, способный формировать поры в мембране клет-

ки-мишени. Кроме

того,

в CD8+ клетке образуется целое семейство

сериновых протеаз, собранных в гранулы и названных

гранзимами;

наиболее важную роль из них играет гранзим В. На этапе летального