Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология

Подождите немного. Документ загружается.

6.5. ИММУНОГЛОБУЛИН D

Иммуноглобулин D был обнаружен в 1965 г. в виде миеломного

белка. Он имеет молекулярную массу 1,8 • 10

D, концентрация в сыво-

ротке крови в среднем составляет от 3 до 170 мг/л, период полужиз-

ни — 3 дня (см. табл. 3).

IgD

не связывает комплемент, не проходит

через плаценту, не обладает тропностью к тканям. По современным

данным, IgD может выполнять роль антигенраспознающего рецепто-

ра В-лимфоцитов и играть важную роль в процессе их дифференци-

ровки под влиянием антигенной стимуляции. До настоящего времени

биологическая функция этого Ig не изучена.

Кроме описанных выше характеристик, отличающих молекулы

одного класса (изотипа) от другого, есть еще два свойства, которые

позволяют отличить молекулы Ig внутри класса: это аллотипические

и идиотипические различия.

Аллотипические различия Ig обусловлены особенностями строения

тех участков его молекул, которыми этот белок одного индивида от-

личается от Ig такого же класса, но синтезированного другим индиви-

дом такого же вида. Аллотипические маркеры обнаруживаются в тя-

желых и легких цепях в их константных областях.

Идиотипические различия Ig определяются антигенной специфично-

стью какого-либо одного Ig, синтезируемого одним клоном лимфоидных

клеток определенного индивида. Идиотипические различия обусловлены

индивидуальной последовательностью

расположения

аминокислот в ва-

риабельных участках легких и тяжелых цепей, и, как считается, отража-

ют антигенные свойства активного центра молекулы антитела.

Глава 7

ИММУННЫЕ КОМПЛЕКСЫ

Одной из важнейших биологических функций Ig является связыва-

ние антигена и образование иммунного комплекса (ИК), представля-

ющее собой физиологический процесс, перманентно протекающий в

организме человека и направленный на поддержание постоянства его

внутренней среды. Образование ИК — один из компонентов нормаль-

ного иммунного ответа. Оно должно заканчиваться нейтрализацией

или элиминацией антигена. Однако при определенных условиях ИК

могут фиксироваться в сосудах и вызывать воспалительную реакцию.

Локализация ИК зависит от места их формирования и циркуляции с

последующим отложением в тканях; в последнем случае, если процесс

приобретает генерализованный характер, это может привести к раз-

витию иммунокомплексной патологии.

Формирование, "судьба" и биологическая активность ИК зависят

от многих факторов, и, прежде всего, от природы антител и антигена,

входящих в состав ИК, а также от их соотношения. Особенности ИК

зависят от свойств антител (класс, аффинность, валентность, способ-

ность связывать комплемент, скорость синтеза) и антигена (размер,

валентность, заряд, растворимость, пространственное распределение

и плотность эпитопов — антигенных детерминант).

Важной характеристикой ИК является их величина. Установлено,

что ИК, образованные при избытке антител, хотя и способны связы-

вать комплемент, однако имеют большие размеры, нерастворимы,

быстро фагоцитируются, обладают ограниченной патогенностью. Наи-

большим патологическим потенциалом обладают растворимые ИК

средних размеров, сформированные при некотором избытке антиге-

на, способные активировать комплемент.

В развитии иммунокомплексной патологии большое значение име-

ют также степень выраженности антигенемии и длительность персис-

тенции антигена. Если продолжительность циркуляции последнего в

организме невелика, то даже при условии образования иммунных ком-

плексов поражение тканей и клинические проявления будут транзи-

торными. Напротив, если антиген длительное время циркулирует в

организме (хроническая инфекция, аутоантиген), то поддерживаются

условия для продолжительного формирования ИК и поражения тка-

ней-мишеней.

Способность активировать систему комплемента и взаимодейство-

вать с рецепторами к Fc-фрагменту, расположенными на мембране раз-

личных клеток, является важнейшей способностью ИК, определяющей

их роль в развитии воспаления и регуляции функциональной активно-

сти иммунной системы.

Роль комплемента в' развитии иммунокомплексного процесса дво-

яка. С одной стороны, активация иммунными комплексами системы

комплемента сопровождается описанными выше биологическими из-

менениями и является ведущим фактором развития иммунного воспа-

ления. С другой стороны, комплемент способен растворять ИК, при-

водить даже к исчезновению комплексов, отложившихся в тканях. Воз-

можно, это объясняется тем, что при включении

СЗЬ

в решетку ИК не

только изменяются первичные связи антигена и антитела, но может

происходить ее перестройка путем разрыва неспецифических межмо-

лекулярных связей за счет конкурентного связывания

СЗЬ,

обладаю-

щего большим сродством к тем Fc- или Fab-детерминантам

IgG,

ко-

торые формируют

эти

связи.

ИК, взаимодействуя с клеточными рецепторами, способны акти-

вировать разнообразные клетки: Т-, В-лимфоциты, моноциты,

макро-

фагоциты, гранулоциты (нейтрофильные, эозинофильные и базофиль-

ные), тромбоциты, эритроциты, имеющие на мембране рецепторы к

Fc-фрагменту IgG. Кроме того, В-лимфоциты, моноциты, макрофаго-

циты и нейтрофильные гранулоциты имеют также рецептор к

СЗЬ.

Тромбоциты человека в ответ на воздействие ИК выделяют вазо-

активные амины, фосфолипидный прокоагулянт, факторы 3 и 4 тром-

боцитов, что увеличивает сосудистую проницаемость и позволяет ИК

откладываться в базальных мембранах стенок сосудов.

При контакте ИК с нейтрофильными гранулоцитами из последних

выделяются гранулы, содержащие протеолитические ферменты и ос-

новные пептиды. Указанные вещества также увеличивают сосудистую

проницаемость, стимулируют тканевые базофилы и образуют тром-

бопластины, что в конечном итоге приводит к активации системы свер-

тывания крови.

Эозинофильные гранулоциты, активированные ИК, обладают ци-

тотоксическими свойствами.

Базофильные гранулоциты способны связывать

IgE,

которые фик-

сируются на их поверхности. При взаимодействии антител с антиге-

ном выделяется содержимое гранул базофильных гранулоцитов: гис-

тамин, гепарин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, ана-

филаксический фактор хемотаксиса эозинофильных гранулоцитов и

фактор, активирующий тромбоциты. Эти изменения способствуют

повышению сосудистой проницаемости, вследствие чего создаются

благоприятные условия для отложения ИК в тканях.

В результате взаимодействия ИК с моноцитами и макрофагоцита-

ми отмечаются активация этих клеток и элиминация ИК. При контак-

те ИК с рецептором к Fc-фрагменту или

СЗЬ,

экспрессированными на

мембране этих клеток, возникают различные реакции: в первом слу-

чае секретируются гидролитические ферменты и наступает фагоцитоз

ИК; во втором — ИК прикрепляются к макрофагоцитам, но поглоще-

ния их при этом не происходит.

Взаимодействуя с рецепторами лимфоцитов, ИК участвуют в регу-

ляции иммунного ответа. В малых концентрациях они способны вызы-

вать пролиферацию В-лимфоцитов, а в больших — угнетать. Подавле-

ние иммунного ответа возможно также за счет повышения активности

Т-супрессоров под влиянием больших концентраций ИК, в частности,

содержащих IgG. ИК способны подавлять активность К- и ЕК-клеток.

Большое значение в регуляции иммунного ответа придается иммунным

комплексам, содержащим идиотип-антиидиотипические антитела.

Ниже суммированы возможные механизмы, с помощью которых

ИК модулируют гуморальный и клеточный ответ, супрессируя (по-

давляя) или стимулируя (усиливая) его.

Влияние ИК на гуморальный иммунитет

Супрессия

1. Маскировка или защита антигена.

2. Взаимодействие ИК с антигеном и

Fc-рецептором

на

В-лимфоцитах

(анти-

генспецифическая супрессия).

3. Взаимодействие ИК с Fc-рецептором на В-лимфоцитах (антигеннеспецифи-

ческая супрессия).

4. Высвобождение супрессорных факторов из В-лимфоцитов.

5. Блокада клеток-эффекторов.

6. Активация Т-супрессоров.

7. Блокада антигенных рецепторов на

Т-лим"фоцитах.

8. Блокада взаимодействия Т- и В-клеток.

9. Влияние ИК на макрофагоциты.

Усиление

1. Увеличение синтеза ДНК в В-лимфоцитах.

2. Быстрая локализация антигена в лимфатических фолликулах.

3. Усиление связывания антигена клетками, несущими рецептор к антигену.

4. Усиление обработки антигена макрофагоцитами.

5. Обработка антител и высвобождение Fc-фрагментов с адьювантнодобной

активностью.

6. Стимуляция Т-хелперов.

7. Усиление контакта взаимодействующих клеток за счет Fc- и СЗ-рецепторов.

Влияние ИК на клеточный иммунитет

1. Ингибиция или усиление

антитеяозависимой

клеточно-опосредованной

цитотоксичности.

2. Блокада

клетояно-опосредованных

лимфоцитарных реакций.

3. Блокада замедленной гиперчувствительности.

4. Нарушение транспорта лимфоцитов.

ИК взаимодействуют не только с клетками крови, но и с клетками

различных тканей, несущими Fc- и СЗ-рецепторы (эпителиоциты, эн-

дотелиоциты, гепатоциты, фибробласты, мезангиальные клетки и др.).

Вполне возможно, что наличие подобных рецепторов в тканях явля-

ется определяющим моментом при локализации ИК.

Большая часть ИК, особенно крупных и комплементсвязывающих,

выводится из сосудистого русла фагоцитами и, прежде всего, звездча-

тыми ретикулэндотелиоцитами. Комплексы небольшого размера или

не способные связывать комплемент частично удаляются селезенкой

или фиксируются в клубочках почечного тельца, легочной ткани, стен-

ках кровеносных сосудов или сосудистых сплетениях. Интересно, что

захват ИК, включающих

IgM

СЗЬ,

происходит преимущественно в

печени, в то время как очищение эритроцитов, нагруженных

IgG,

— в

селезенке. Как правило, ИК, отложившиеся в тканях, бесследно исче-

зают в результате местной активации комплемента и последующего

фагоцитоза местными тканевыми фагоцитами. Если же циркулирую-

щие ИК по той или иной причине вовремя не элиминируются систе-

мой мононуклеарных фагоцитов (моноцитарно-макрофагальной си-

стемой) печени и селезенки, то большое их количество попадает в тка-

ни. При функциональной недостаточности или перегрузке местных

защитных факторов активируется система комплемента с развитием

диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, образова-

нием фибриновых тромбов, "привлечением" циркулирующих моноци-

тов, макрофагоцитов и возникновением воспалительной реакции.

Таким образом, снижение активности системы комплемента, бло-

када моноцитарно-макрофагальной системы, повышение проницае-

мости сосудов, снижение функциональной активности местных защит-

ных факторов — основные причины, которые приводят к отложению

большого количества ИК в тканях.

В последние годы установлено, что болезней, ассоциирующихся с

ИК, очень много: аутоиммунные, гломерулонефрит, опухоли, инфек-

ционные заболевания бактериальной, вирусной и паразитарной этио-

логии, некоторые кожные, легочные, глазные заболевания и др. Это

послужило причиной, побудившей к поиску методов

определения

ИК

в биологических жидкостях. К настоящему времени их предложено

более 30. Все

ОНРГ

делятся на две большие группы.

1. Антигеннеспецифические методы, предназначены для обнаруже-

ния ИК вне зависимости от природы присутствующего в них антиге-

на. Эти методы базируются на физических свойствах или биологиче-

ской активности ИК.

Антигенспецифические

методы, позволяют избирательно разру-

шать ИК, содержащие антиген, с последующей его идентификацией.

ВОЗ рекомендует следующие, наиболее чувствительные, специфич-

ные и воспроизводимые методы: 1) связывания

Clq

в твердой и жид-

кой фазе; 2) основанный на изменении содержания

Clq;

3) с использо-

ванием

моноклонального ревматоидного фактора, бычьего конглю-

тинина и клеток Раджи.

Однако даже при одновременном применении нескольких из ука-

занных методов нет уверенности в правильности результата.

Более

достоверным методом обнаружения ИК, фиксированных в тканях, яв-

ляется иммунофлюоресцентная микроскопия.

Следует различать аутоиммунные и

иммунокомплексные

заболева-

ния. Механизмы развития аутоиммунных заболеваний имеют суще-

ственные отличия, о чем будет сказано ниже. В то же время это не зна-

чит, что оба процесса не перекрещиваются. Так, развившееся аутоим-

мунное заболевание может стать причиной выраженной и длительной

антигенемии, что создаст условия для формирования ИК и присоеди-

нения иммунокомплексного компонента, отягощающего течение болез-

ни. И наоборот, патологический процесс, вызванный отложением ИК

в каком-либо органе, при несвоевременном купировании может при-

вести к формированию измененных аутоантигенов, нарушению гормо-

нально-иммунных взаимоотношений, срыву естественной толерантно-

сти и развитию аутоиммунной реакции. Примером такого процесса

может быть гломерулонефрит, возникший после стрептококковой ин-

фекции, — заболевание с выраженным иммунокомплексным механиз-

мом. При хроническом течении процесса у таких больных выявляются

противопочечные аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты.

Важная роль в персистенции иммунных комплексов и в развитии

на этой основе аутоиммунного процесса отводится врожденным или

приобретенным нарушениям в системе комплемента, в частности, не-

достаточности первых компонентов комплемента

(С1,

С4, С2).

Глава 8

ЦИТОКИНЫ

—

РЕГУЛЯТОРЫ

И ЭФФЕКТОРЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Под термином "цитокины" объединяются

так

называемые росто-

вые факторы, которые регулируют пролиферацию, дифференцировку

и функцию клеток крови, в том числе и клеток иммунной системы.

Цитокины секретируются, главным образом, клетками крови и

иммунной системы и оказывают аутокринное и паракринное воздей-

ствие.

Для осуществления своей функции цитокины связываются со спе-

цифическими рецепторами, имеющимися в норме или появляющимися

при активации клеток на их мембране. Клетка-мишень, в свою оче-

редь, "самостоятельно" регулируя экспрессию того или иного рецеп-

тора

на своей мембране, обладает способностью контролировать дей-

ствие

цитокинов.

Одна часть цитокинов обладает плюрипотентным действием, т. е.

действует на различные клетки-мишени, другая — оказывает специ-

Схема 7

Влияние цитокинов на дифференцировку клеток крови

ГМ-КСФ

ил-з

ИЛ-6

Примечание:

ГСтКл —

гемопоэтическая

стволо-

вая клетка;

ГМ-КСФ — гранулоцитарно-моно-

цитарный колониестимулирующии

фактор

ИЛ-2

ИЛ-4

ИЛ-5

ИЛ-6

ПП[

ИЛ-7

ИЛ-10

ИЛ-12

у-Интерферон

ИЛ-1

ИЛ-10

ИЛ-2

ИЛ-11

ИЛ-4

ИЛ-13

ИЛ-6

ПП!

ИЛ-7

Т-лимфоцит

В-лимфоцит

(плазматическая

клетка)

ИЛ-2

ИЛ-4

DDf

ИЛ-5

Базофильный

гранулоцит

Эозиноф

ильный

гранулоцит

Нейтрофильный

гранулоцит

Моноцит

Тромбоцит

Эритропоэтин

ИЛ-4

ИЛ-13

oar.

Эритроцит

фическое воздействие на определенные клеточные линии. Влияние ци-

токинов на пролиферацию и дифференцировку клеток-мишеней под-

чиняется определенной последовательности; немаловажным также яв-

ляется концентрация и комбинация действующих цитокинов.

Говоря об особенностях цитокинов, нужно учитывать следующее:

Один цитокин может продуцироваться более чем одним типом

клеток;

2. Одна клетка может продуцировать более чем один цитокин;

3. Один цитокин может действовать на более чем один тип клеток;

4. Более чем один цитокин может индуцировать одинаковую функ-

цию у конкретно взятого типа клеток.

На схеме 7 показано участие цитокинов в дифференцировке клеток

крови (обведены специфически действующие цитокины).

Цитокины можно разделить на несколько "семейств": интерлейки-

ны, интерфероны, опухольнекротизирующие факторы, трансформиру-

ющие факторы роста, хемокины, собственно ростовые факторы и др.

8.1.ИНТЕРЛЕЙКИНЫ

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор). Мо-

лекулярная

масса—

17,5 KD. Продуцируется главным образом акти-

вированными макрофагами, хотя может продуцироваться и другими

клетками: эпителиальными, эндотелиальными, глиальными, фиброб-

ластами, кератиноцитами. Существует две формы ИЛ-1: ИЛ-1 альфа и

ИЛ-1 бета, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что

гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1 альфа и

ИЛ-1

бета состав-

ляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором.

Роль ИЛ-1 в иммунном ответе чрезвычайно важна. Под

его

влия-

нием в момент презентации пептида макрофагами Т-лимфоцитам-хел-

перам 1-го типа последние начинают продуцировать

ИЛ-2.

Кроме того,

одновременно под влиянием ИЛ-1 на Т-лимфоцитах начинает эксп-

рессироваться рецептор к ИЛ-2. Таким образом, создаются условия

для пролиферации лимфоцитов и созревания клона специфически ак-

тивированных клеток.

ИЛ-1 оказывает синергичный эффект с

ИЛ-4

по усилению пролифе-

рации В-лимфоцитов и продукции антител. Вызывает продукцию гепа-

тоцитами белков острой фазы; воздействуя на ЦНС, способствует раз-

витию сонливости, анорексии. Повышает продукцию простагландина

Е2 и фосфолипазы А2, вследствие чего развивается лихорадка. Усили-

вает экспрессию адгезивных молекул, что приводит к повышению адге-

зии лейкоцитов к эндотелиальным клеткам. Повышает продукцию дру-

гих провоспалительных цитокинов — гамма-интерферона, опухоль-не-

кротизирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-8. Активирует гранулоциты, фиб-

робласты, остеокласты, кератиноциты, ЕК-клетки. Индуцирует состо-

яние, подобное септическому шоку, особенно в комбинации с ОНФ.

ИЛ-2 (фактор роста Т-клеток). Продуцируется активированными

Т-лимфоцитами-хелперами 1-го типа. Индуцирует пролиферацию Т-

клеток, созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, пролиферацию и

дифференцировку В-лимфоцитов, усиливает функцию ЕК-клеток и

моноцитов, стимулирует продукцию гамма-интерферона, ОНФ, ИЛ-6,

ИЛ-8. Способствует созреванию антигеннеспецифических лимфоки-

нактивированных киллеров

(ЛАК-клеток).

ИЛ-3 (колониестимулирующий фактор, полипоэтин). Продуцируется

активированными Т-хелперами, а также тканевыми базофилами, эпи-

телиальными клетками тимуса. Совместно с гранулоцитарным коло-

ниестимулирущим фактором

(Г-КСФ)

усиливает продукцию нейтро-

филов, а с эритропоэтином — эритроцитов.

ИЛ-4 (В-клеточный стимулирующий фактор). Продуцируется ак-

тивированными Т-хелперами 2-го типа. Основная функция состоит в

переключении синтеза

IgGl

на синтез IgG4 и

IgE.

Совместно с други-

ми цитокинами способствует пролиферации тканевых базофилов. Уси-

ливает пролиферацию В-клеток, повышает экспрессию рецептора к Fc-

фрагменту IgE на базофилах обоих типов, усиливает экспрессию мо-

лекул ГКГ класса II на В-клетках и макрофагах. Является антагонистом

гамма-интерферона. Подавляет продукцию

ИЛ-1,

ОНФ, ИЛ-6, ИЛ-8,

ингибирует

цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, макрофагов.

Относится к антивоспалительным цитокинам.

ИЛ-5 (эозинофильный фактор). Продуцируется Т-лимфоцитами-

хелперами 2-го типа. Индуцирует дифференцировку, активацию и хе-

мотаксис эозинофилов, повышает их жизнеспособность. Усиливает

пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, индуцированную

ИЛ-5. Повышает продукцию

E и экспрессию рецептора к нему на

эозинофилах. Усиливает продукцию

IgA.

Относится к антивоспали-

тельным цитокинам.

ИЛ-6. Продуцируется разными типами клеток

—макрофагами,

Т-

и В-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными, эпидермальны-

ми и микроглиальными клетками, хондроцитами, остеоцитами. Об-

ладает более разнообразными эффектами, чем другие цитокины. Во

многом сходен с действием ИЛ-1. Усиливает продукцию белков ост-

рой фазы, кортикотропина, индуцирует лихорадку. Усиливает терми-

нальную дифференцировку

В-клеток

и продукцию антител. В коопе-

рации с другими цитокинами усиливает пролиферацию и дифферен-

цировку стволовых клеток, активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов.

Относится к провоспалительным цитокинам.

ИЛ-7. Продуцируется фибробластами, эндотелиальными клетками,

Т-лимфоцитами, клетками костного мозга и стромальными клетками

тимуса. Увеличивает количество В-лимфоцитов; играет важную роль

в пролиферации и дифференцировке незрелых и зрелых Т-лимфоцитов.

ИЛ-9. Продуцируется Т-лимфоцитами. Активирует

Т-лимфоциты

тканевые базофилы. Усиливает эффект ИЛ-4 по продукции

IgE

IgG

ИЛ-10

(супрессорный фактор). Продуцируется, главным образом,

Т-лимфоцитами-хелперами 2-го типа. Подавляет функцию Т-хелперов

1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцито-

кинов (гамма-интерферон, ОНФ,

ИЛ-1,

ИЛ-8); Усиливает пролифера-

цию В-лимфоцитов и тканевых базофилов.

Таким образом, ИЛ-10 является одним из важнейших регулятор-

ных цитокинов, во многом определяющих направленность иммунно-

го ответа: под влиянием

ИЛ-10

подавляется клеточный ответ (регули-

руемый Т-хелперами 1-го типа) и стимулируется гуморальный ответ

(Т-хелперы 2-го типа). Относится к антивоспалительным цитокинам.

ИЛ-11

(тромбоцитарный фактор). Продуцируется фибробластами

и стромальными клетками костного мозга. Основная функция — сти-

муляция тромбоцитопоэза (особенно в сочетании с ИЛ-3).

ИЛ-12. Продуцируется В-лимфоцитами, моноцитами-макрофагами.

Это важнейший цитокин, способствующий дифференцировке "наив-

ных" Т-хелперов (ТхО) в Т-хелперы 1-го типа. Усиливает генерацию

ЕК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышает продукцию

гамма-интерферона Т-лимфоцитами и ЕК-клетками. Усиливает актив-

ность ЕК- и К-клеток. Относится к провоспалительным цитокинам.

ИЛ-13.

Продуцируется активированными Т-хелперами 2-го типа.

Повышает синтез ИЛ-4 и таким образом усиливает все эффекты, свя-

занные с ИЛ-4: увеличивает количество В-лимфоцитов, усиливает син-

тез IgE и

IgG

повышает экспрессию

CD23

и молекул ГКГ класса II

на мембране В-лимфоцитов. Снижает функцию моноцитов-макрофа-

гов, в том числе, подавляет продукцию ими провоспалительных цито-

кинов. Относится к антивоспалительным цитокинам.

ИЛ-14.

Продуцируется фолликулярными дендритными клетками и

Т-лимфоцитами. Повышает пролиферацию В-лимфоцитов, увеличи-

вает генерацию В-лимфоцитов памяти (клеток памяти). Подавляет

синтез иммуноглобулинов.

ИЛ-15.

Продуцируется моноцитами, эпителиальными и мышечны-

ми клетками. Усиливает генерацию и дифференцировку Т-лимфоцитов.

ИЛ-16.

Продуцируется Т-лимфоцитами, клетками микроглии моз-

100